CN113262203B - 一种抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法及其应用 - Google Patents

一种抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法及其应用，可有效解决传统治疗阿尔茨海默症药物血脑屏障穿透率低、治疗效果差的问题，将疏水性抗炎药溶于无水乙醇，加入水中，剧烈搅拌，得到自组装疏水性抗炎纳米粒药物；将二油酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、T7肽‑聚乙二醇‑磷脂酰乙醇胺溶于三氯甲烷中，成溶液，将溶液加入到三氯甲烷中，减压蒸馏，形成薄膜，继续旋蒸，加入自组装疏水性抗炎纳米粒药物，将薄膜分散下来，探超，得抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体。本发明制备方法稳定可靠，成本低，在制备治疗阿尔茨海默症药物方面发挥巨大作用，增强治疗阿尔茨海默症效果，是阿尔茨海默症治疗药物上的创新。

Description

一种抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法及 其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是能够将抗炎药传递到大脑病灶部位的纳米递药系统的一种抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法及其应用。
背景技术
阿尔茨海默氏症(AD)是一种慢性的、多因素的神经退行性疾病，主要以进行性认知障碍和记忆能力减退为主要特征，给个人、家庭、社会带来了巨大的负担。小胶质细胞作为中枢神经系统中的固有免疫细胞，对维持大脑的健康状态至关重要，且在AD的发生发展中起着关键性作用。小胶质细胞分为两种表型，其M1(促炎)型促进神经元分泌神经毒性β-淀粉样蛋白(Aβ)；而M2(抗炎)型则向受损神经元分配神经营养因子和抗炎因子，抑制神经元产生和分泌Aβ，维持大脑正常的生理状态。在AD的发病机制中，病灶处细胞间质的毒性β-淀粉样蛋白(Aβ)易聚集成纤维形式，进而招募M1(促炎)型小胶质细胞。该免疫表型诱发炎症反应从而促进神经元分泌Aβ，如此造成恶性循环并损伤神经元，恶化病情，因此纠正病灶部位小胶质细胞的表型以及改善病灶部位的神经炎症对于改善阿尔茨海默氏病的认知障碍至关重要。
在体外和体内研究中，抗炎药能够通过抑制NF-κB通路改变小胶质细胞的表型，将促炎型M1表型极化为抗炎型的M2表型。由于M2型小胶质细胞分泌高水平抗炎细胞因子如IL-10、转化生长因子β(TGF-β)、IL-4、IL-13以及神经营养因子。故抗炎药在一定程度上能减轻神经系统炎症反应，促进神经修复，起到神经保护作用。这一系列的抗炎药包括：姜黄素、茶多酚、普奈生、吲哚美辛，但是这一系列药物具有疏水性，消除快、低药物吸收的缺点，这些缺点限制了生物医学应用。针对于该挑战可以将疏水性抗炎药制备成水溶性的抗炎药纳米粒，从而克服这一缺点。此外，脂质体可以将药物包封于类脂质双分子层内而形成微型泡囊体，类脂质双分子层类似于生物膜的结构，因此脂质体生物相容性好，是药物递送过程中的一个良好的载体。将疏水性抗炎药纳米粒包裹进脂质体中，有效解决了药物的消除快，水溶性差的问题。
阿尔茨海默氏症的药物治疗还具有另外一个障碍——血脑屏障，血脑屏障可阻止98％的药物渗透入脑组织，穿透率低，疗效差。因此，穿越血脑屏障是阿尔茨海默症药物治疗需要解决的关键技术问题。噬菌体衣壳蛋白T7肽为血脑屏障穿透肽解决了以上问题，可高效与血脑屏障上的转铁蛋白受体TfR特异性结合。因此，将T7肽修饰到脂质体上可帮助穿透血脑屏障，高效的到达大脑的病灶部位，但至今未见有公开报导。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法及其应用，可有效解决传统治疗阿尔茨海默症药物血脑屏障穿透率低、治疗效果差的问题。
本发明解决的技术方案是，一种抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法，由疏水性的抗炎药制备成亲水性的纳米粒，再制备成具有脑靶向功能的脂质体，将抗炎药纳米粒负载在脂质体中，使用薄膜分散法制备脂质体，其粒径在100-150nm；所述的疏水性抗炎药物为姜黄素、吲哚美辛、茶多酚及普奈生中的一种，具体包括以下步骤：
(1)将0.3-4.4mg疏水性抗炎药溶于1-4mL无水乙醇，之后加入到5-20mL水中，剧烈搅拌3-5min，得到自组装疏水性抗炎纳米粒药物；
(2)将5-10mg二油酰基磷脂酰胆碱、5-10mg二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.4-1.0mg胆固醇、0.8-2.0mg T7肽-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺溶于1-2mL三氯甲烷中，成溶液，将溶液加入到4-10mL三氯甲烷中，在旋转蒸发仪上40℃减压蒸馏，使其在茄形瓶内壁上形成薄膜，继续旋蒸3-5min，加入3-5mL的自组装疏水性抗炎纳米粒药物，将薄膜分散下来，然后在200-300W的条件下进行探超，探超时间为3-5min，即得抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体。
所述方法制备的抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用；
所述方法制备的抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体在制备治疗阿尔茨海默症注射剂、口服剂或鼻腔给药剂中的应用。
本发明制备方法稳定可靠，成本低，制得的自组装纳米药物脂质体在制备治疗阿尔茨海默症方面可发挥巨大作用，增强治疗阿尔茨海默症效果，是阿尔茨海默症治疗药物上的创新，经济和社会效益巨大。
具体实施方式
以下结合实施例和具体情况对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中，由以下实施例给出。
实施例1：
本发明一种抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将0.3mg疏水性抗炎药茶多酚溶于1mL无水乙醇，之后加入到5mL水中，剧烈搅拌3min，得到自组装疏水性抗炎纳米粒药物；
(2)将5mg二油酰基磷脂酰胆碱、5mg二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.4mg胆固醇、0.8mg T7肽-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺溶于1mL三氯甲烷中，成溶液，将溶液加入到4mL三氯甲烷中，在旋转蒸发仪上40℃减压蒸馏，使其在茄形瓶内壁上形成薄膜，继续旋蒸3min，加入3mL的自组装疏水性抗炎纳米粒药物，将薄膜分散下来，然后在200W的条件下进行探超，探超时间为5min，即得抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体。
实施例2：
本发明一种抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2.4mg疏水性抗炎药姜黄素溶于2mL无水乙醇，之后加入到15mL水中，剧烈搅拌4min，得到自组装疏水性抗炎纳米粒药物；
(2)将8mg二油酰基磷脂酰胆碱、8mg二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.6mg胆固醇、1.6mg T7肽-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺溶于1.5mL三氯甲烷中，成溶液，将溶液加入到8mL三氯甲烷中，在旋转蒸发仪上40℃减压蒸馏，使其在茄形瓶内壁上形成薄膜，继续旋蒸4min，加入4mL的自组装疏水性抗炎纳米粒药物，将薄膜分散下来，然后在250W的条件下进行探超，探超时间为4min，即得抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体。
实施例3：
本发明一种抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4.4mg疏水性抗炎药吲哚美辛溶于4mL无水乙醇，之后加入到20mL水中，剧烈搅拌5min，得到自组装疏水性抗炎纳米粒药物；
(2)将10mg二油酰基磷脂酰胆碱、10mg二硬脂酰磷脂酰胆碱、1.0mg胆固醇、2.0mgT7肽-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺溶于2mL三氯甲烷中，成溶液，将溶液加入到10mL三氯甲烷中，在旋转蒸发仪上40℃减压蒸馏，使其在茄形瓶内壁上形成薄膜，继续旋蒸5min，加入5mL的自组装疏水性抗炎纳米粒药物，将薄膜分散下来，然后在300W的条件下进行探超，探超时间为3min，即得抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体。
实施例4：
本发明一种抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2.3mg疏水性抗炎药普奈生溶于2.5mL无水乙醇，之后加入到13mL水中，剧烈搅拌4min，得到自组装疏水性抗炎纳米粒药物；
(2)将7.5mg二油酰基磷脂酰胆碱、7.5mg二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.7mg胆固醇、1.4mg T7肽-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺溶于1.5mL三氯甲烷中，成溶液，将溶液加入到7mL三氯甲烷中，在旋转蒸发仪上40℃减压蒸馏，使其在茄形瓶内壁上形成薄膜，继续旋蒸4min，加入4mL的自组装疏水性抗炎纳米粒药物，将薄膜分散下来，然后在250W的条件下进行探超，探超时间为4min，即得抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体。
实施例1-4方法制备的抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体可有效用于防治阿尔茨海默症，实现在制备防治阿尔茨海默症药物中的应用及在制备防治阿尔茨海默症注射剂、口服剂或鼻腔给药剂中的应用。
本发明所制得的抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法简单方便、稳定可靠，其中自组装抗炎纳米药物能够极化大脑免疫细胞小胶质的表型，将其从促炎型的M1型转变为抗炎性的M2型，减轻病灶部位的神经炎症，极大的增强治疗阿尔茨海默症效果。此外，修饰T7肽的脂质体能够提高药物制剂的生物相容性以及穿透血脑屏障的能力。与传统的治疗阿尔茨海默症的药物相比，自组装纳米药物脂质体具有高效、毒副作用小、穿透血脑屏障能力强的优势。有关实验资料如下(以实施例2为例，每次3个重复，取平均值)：
一、自组装纳米药物脂质体的表征实验：
1、自组装纳米药物脂质体中包封率的测定：
采用紫外分光光度法，于422nm波长处测定姜黄素的含量，以公式(1)计算样品的包封率，包封率44-62％，平均达52％，计算公式为：
Figure BDA0003097778290000041
2、自组装纳米药物脂质体的粒径和电位的测定：
将负载姜黄素的脂质体分散于水中，用Nano-ZS90型激光纳米粒度分析仪测得其粒径和电位分别为164.0±5.3nm和-13.6±2.1mV。
二、自组装纳米药物脂质体的穿透血脑屏障能力实验：
Transwell是一种在体外模拟细胞屏障的技术，它能够评价药物穿透屏障的能力，选用大脑微血管内皮细胞bEnd.3细胞系作为体外脑靶向模型细胞，将200μL细胞密度为10×104/孔的bEnd.3细胞接种于24孔板中Transwell聚碳脂膜上层小室，小室下层加入700μL细胞培养基。前两天不换培养基促进细胞贴壁生长，之后每隔1天更换新的细胞培养基至细胞形成稳定的单层连接，向上室细胞中加入200μL的姜黄素纳米粒(Cur NPs)及脂质体(CurNPs@lipo)。然后将培养板继续在培养箱作用4h，在激光共聚焦下拍照通过荧光定量观察制剂穿过模拟血脑屏障的特性。结果显示Cur NPs组在下室中观察到较弱的荧光，说明CurNPs穿透血脑屏障的能力比较差，而修饰有T7肽的Cur NPs@lipo组在下室中具有较强的荧光，说明其具有穿透高效的血脑屏障的能力。
三、自组装纳米药物脂质体的极化小胶质细胞实验：
使用免疫荧光法对BV-2小胶质细胞的炎症水平进行测定。将BV-2细胞接种到6孔板上，每孔1.5×105个细胞，培养24h等细胞贴壁。将Aβ(30μM)与不同制剂{空白对照组(pH7.4PBS组)、姜黄素组(Cur组)、姜黄素纳米粒组(Cur NPs)、姜黄素脂质体组(Cur NPs@lipo)}在细胞培养基中37℃孵育24h。弃去含药培养基，用PBS洗涤3遍，固定细胞并孵育一抗一氧化氮合酶(iNOS)，肿瘤坏死因子(TNF-α)和荧光二抗及DAPI染液，最后用抗荧光猝灭剂封片，用激光共聚焦显微镜观察拍照。在激光共聚焦显微镜拍摄的照片显示，Cur组、CurNPs组、Cur NPs@lipo组的一氧化氮合酶(iNOS)，肿瘤坏死因子(TNF-α)水平明显低于PBS组，其中Cur NPs@lipo组的水平最低，说明Aβ能够将小胶质细胞增加小胶质细胞促炎因子的释放，将小胶质细胞极化为促炎M1型小胶质细胞，而自组装纳米药物脂质体能够降低小胶质细胞促炎因子的释放，增加抗炎因子的释放增加，故可以将M1型小胶质细胞极化为M2型，发挥神经保护作用。
四、自组装纳米药物脂质体的药效学实验：
选择20只12月龄的APP/PS1阿尔茨海默症小鼠为作为治疗组，分为4组，每组5只；以5只12月龄的C57/Bl6J野生型小鼠为对照组。25只小鼠通过静脉注射给药，(1)野生型C57/Bl6J小鼠给予的生理盐水(Control组)；(2)APP/PS1小鼠给予的生理盐水(Saline组)；(3)APP/PS1小鼠给予的Cur(Cur组)；(4)APP/PS1小鼠给予Cur NPs(Cur NPs组)；(5)APP/PS1小鼠给予Cur NPs@lipo(Cur NPs@lipo组)；每组小鼠5只。其中Cur NPs@lipo的给药剂量为8.0mg/kg，Cur的给药浓度为5.0mg/kg，每只小鼠一周给药两次，连续给药6周，之后进行行为学监测。
Morris水迷宫(Morris water maze,MWM)实验是一种强迫实验动物(大鼠、小鼠)游泳，学习寻找隐藏在水中平台的一种实验，主要用于测试实验动物对空间位置感和方向感(空间定位)的学习记忆能力。因此采用Morris水迷宫实验检测小鼠的行为能力，从而表明自组装纳米药物脂质体的改善AD的认知能力效果。结果表明使用姜黄素治疗APP/PS1小鼠具有改善认知的效果，但是Cur NPs@lipo组的效果最好，说明Cur NPs@lipo组有效的将药物递送到阿尔茨海默症的病灶部位发挥疗效。
按上述方法，对本发明实施例1、3、4进行了实验，均取得了相同或相近似的结果，这里不再一一列举。
实验表明，本发明方法稳定可靠，产品质量好，包封率高达62％，平均达52％，与现有技术相比，具有以下突出的有益技术效果：
(1)本发明提供的自组装纳米药物脂质体，包封率高达62％，粒径小，仅有100-150nm，脂质体表面含有具有穿越血脑屏障的T7肽，能够帮助脂质体有效的穿越血脑屏障，具有生物相容性好、脑靶向性强的特点，有利于药物有效的到达病灶部位发挥作用，提高利用率和疗效。
(2)本发明提供的自组装纳米药物脂质体，选择疏水性抗炎药有利于改变大脑免疫细胞小胶质的表型，使得小胶质细胞从促炎型M1转变为抗炎型M2，同时也能够进一步改善阿尔茨海默症的神经炎症，对阿尔茨海默症进行认知行为的治疗。
(3)本发明提供的自组装纳米药物脂质体，将穿越血脑屏障的脂质体与疏水性抗炎药纳米粒结合在一起，针对于改变小胶质细胞的表型以及减轻大脑病灶部位的神经炎症，增强了药物的治疗效果，是阿尔茨海默症治疗方面的创新，具有巨大的经济和社会效益。

Claims (3)

1.一种抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法，其特征在于，由疏水性的抗炎药制备成亲水性的纳米粒，再制备成具有脑靶向功能的脂质体，将抗炎药纳米粒负载在脂质体中，使用薄膜分散法制备脂质体，其粒径在100-150nm；所述的疏水性抗炎药物为姜黄素，具体包括以下步骤：
（1）将0.3-4.4mg疏水性抗炎药溶于1-4mL无水乙醇，之后加入到5-20mL水中，剧烈搅拌3-5min，得到自组装疏水性抗炎纳米粒药物；
（2）将5-10mg二油酰基磷脂酰胆碱、5-10mg二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.4-1.0mg胆固醇、0.8-2.0mg T7肽-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺溶于1-2mL三氯甲烷中，成溶液，将溶液加入到4-10mL三氯甲烷中，在旋转蒸发仪上40℃减压蒸馏，使其在茄形瓶内壁上形成薄膜，继续旋蒸3-5min，加入3-5mL的自组装疏水性抗炎纳米粒药物，将薄膜分散下来，然后在200-300W的条件下进行探超，探超时间为3-5min，即得抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体。
2.根据权利要求1所述的抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将2.4mg疏水性抗炎药姜黄素溶于2mL无水乙醇，之后加入到15mL水中，剧烈搅拌4min，得到自组装疏水性抗炎纳米粒药物；
（2）将8mg二油酰基磷脂酰胆碱、8mg二硬脂酰磷脂酰胆碱、0.6mg胆固醇、1.6mg T7肽-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺溶于1.5mL三氯甲烷中，成溶液，将溶液加入到8mL三氯甲烷中，在旋转蒸发仪上40℃减压蒸馏，使其在茄形瓶内壁上形成薄膜，继续旋蒸4min，加入4mL的自组装疏水性抗炎纳米粒药物，将薄膜分散下来，然后在250W的条件下进行探超，探超时间为4min，即得抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体。
3.权利要求1-2任一项所述方法制备的抗阿尔茨海默症的自组装纳米药物脂质体在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用。
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