CN103037841A - 用于治疗神经退行性和应激性障碍的静脉姜黄素及衍生物 - Google Patents

用于治疗神经退行性和应激性障碍的静脉姜黄素及衍生物 Download PDF

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Abstract

在本文中公开了用于肠胃外给药的姜黄素、姜黄素类似物和其衍生物的脂质体制剂和聚合物缀合物。所述的制剂在治疗进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病或者应激障碍中有效，所述的应激障碍包括创伤后应激障碍（PTSD）。姜黄素穿过血脑屏障，在海马体和纹状体中定位，阻止应激诱导的神经细胞损伤，并且刺激神经形成和修复受损的神经回路。

Description

用于治疗神经退行性和应激性障碍的静脉姜黄素及衍生物
发明技术领域
本发明一般涉及控制和治疗应激相关障碍的领域，并且更具体地涉及包含脂质体姜黄素的静脉制剂用于治疗神经退行性障碍和应激障碍的用途，所述的应激障碍包括创伤后应激障碍（PTSD）。
背景技术
不限制本发明的范围的情况下，将其背景结合包含姜黄素和其类似物以及衍生物的组合物用于治疗神经性障碍、神经退行性障碍和其他障碍的用途来进行描述。
第20080033055号美国专利申请（Miller和Mitchell，2008）涉及实现1,7-二芳基-1,6-庚二烯-3,5-二酮，以及具体地姜黄素及其类似物合成的改进方法。此发明还涉及该合成产物在治疗阿尔茨海默病和其他疾病中的用途。
第20090143433号美国专利申请（Hendrix，2009）公开了用于预防和治疗神经性疾病和认知缺陷（cognitive deficiencies）即阿尔茨海默病（AD）、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment）和其他类型的痴呆的制剂，所述的制剂包含治疗有效量的姜黄素、胡椒碱、表焙儿茶素（epigallocatechin）-3-没食子酸盐（EGCG）和N-乙酰基半胱氨酸。该组合针对一些或者所有可以导致神经性缺陷、退化和疾病的途径。
第20080213246号美国专利申请（Ziff和Ziff，2008）公开了膳食补充剂、组合物和给予该补充剂用于在该哺乳动物中在数小时内降低疼痛、炎症和僵硬的方法。所述的补充剂和组合物可以包含氨基酸、维生素、草药和酶的组合。该组合物/补充剂可以置于胶囊形式中，并且当给予哺乳动物时，可以在约2小时之内减少这些症状，减少与慢性关节不适、慢性下腰痛（chronic low back pain）、肌肉紧张、关节炎、运动损伤、正常的日常肿块和擦伤（normal everyday bumps and bruises）有关的疼痛和炎症。此新组合物已经显示为在减少每月的月经症状（monthly menstrualsymptoms）（PMS）中非常有效。此新组合物也可以对其他疾病（aliment）有好处，所述的疾病例如但不限于骨关节炎、心血管疾病、神经性疾病、阿尔茨海默病和癌症。
发明内容
本发明描述了通过静脉给予姜黄素、姜黄素类似物、衍生物或其组合，治疗后期进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病或者创伤后应激障碍（PTSD）和其他神经性和神经退行性病症的组合物和方法。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在受试者中缓解症状和/或治疗一种或多种神经退行性疾病、神经性障碍、焦虑性障碍或其组合的组合物，该组合物包含：（i）一种或多种球状脂质体，所述球状脂质体包含脂类或磷脂壁，其中所述的脂质体包有溶解或分散在水或非水溶剂中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或者其任意组合，以及溶解、分散或悬浮在此溶剂中的一种或多种任选的相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂；（ii）适合的水或非水的分散介质，其中所述的一种或多种球状脂质体分散在该分散介质中；和（iii）一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。在一个方面，本文以上所公开的所述的一种或多种神经性病症或者神经退行性病症选自：进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病、老年性痴呆、血管性痴呆、皮克氏病、克-雅氏病（Creutzfeldt-Jacobs disease）和衰老。在另一个方面，所述的一种或多种焦虑性障碍包括应激障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、恐惧症、心理创伤或其组合。
在另一个方面，所述脂类或者磷脂选自：磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在又另一个方面，所述的组合物经静脉、经皮下、经肌肉内或者经腹膜内给药。在另一个方面，所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。在一个具体的方面，所述的组合物经静脉给药。
本发明的另一个实施方案公开了用于在受试者中缓解症状和/或治疗一种或多种神经退行性疾病、神经性障碍、焦虑性障碍或其组合的组合物，该组合物包含：生物可降解的聚合物缀合物，该缀合物溶解或分散在适合的水或非水溶剂中，其中所述的缀合物包括缀合到一种或多种聚合物的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或其组合，所述的聚合物选自：聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚对二氧环己酮（polydioxanones）、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚（苹果酸）、聚（氨基酸）、共聚物、三元共聚物及其组合或混合物；和一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。在一个方面，所述的一种或多种神经性病症或者神经退行性病症选自：进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病、老年性痴呆、血管性痴呆、皮克氏病、克-雅氏病和衰老。在另一个方面，所述的一种或多种焦虑性障碍包括应激障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、恐惧症、心理创伤或其组合。在一个相关的方面，所述的组合物经静脉给药并且是聚乳酸-乙醇酸（PLGA）-姜黄素缀合物。
在再另一个实施方案中，本发明提供了用于在受试者中缓解症状和/或治疗一种或多种神经退行性疾病、神经性障碍、焦虑性障碍或其组合的方法，该方法包括步骤：识别需要缓解症状和/或治疗一种或多种神经退行性疾病、神经性障碍、焦虑性障碍或其组合的受试者；和经静脉给予一种或多种药物组合物，所述的药物组合物包含溶解或者分散在合适的水或非水的介质中的治疗有效量的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或其组合，其中所述的姜黄素包在一个或多个球状脂质体中，或者缀合到一种或多种生物可降解的聚合物。在此描述的方法还包括监测症状的缓解或者神经退行性疾病、神经性障碍或两者的治疗的效果的步骤，所述监测通过观察受试者的记忆、认知、学习、语言、一种或多种运动技能、或其组合的改进来进行；以及还包括通过观察受试者情绪或者行为的改变来监测症状的缓解或者焦虑性障碍的治疗的效果的步骤。在所述方法相关的方面，所述脂质体包含脂类或磷脂壁，其中所述脂类或者磷脂选自磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在另一个方面，所述的生物可降解聚合物选自：聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚对二氧环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚（苹果酸）、聚（氨基酸）、共聚物、三元共聚物及其组合或混合物。
在一个方面，所述的药物组合物是聚乳酸-乙醇酸（PLGA）-姜黄素缀合物。在另一个方面，所述的一种或多种脂质体的尺寸为约100nm。在又另一个方面，所述的治疗有效量包含50nM/kg的受试者体重。在另一个方面，所述的药物组合物任选地与相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂一起给药。在另一个方面，所述的药学活性试剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂，舍曲林和帕罗西汀。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在受试者中缓解症状和/或治疗进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病或者创伤后应激障碍（PTSD）的组合物，该组合物包含：一种或多种球状脂质体，所述球状脂质体包含脂类或磷脂壁，其中所述的脂质体包有溶解或分散在水或非水溶剂中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或者其组合，以及溶解、分散或悬浮在溶剂中的一种或多种任选的相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂；适合的水或非水的分散介质，其中所述的一种或多种球状脂质体分散在该分散介质中；和一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。在一个方面，所述脂类或者磷脂选自磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在另一个方面，所述的一种或多种脂质体的尺寸为约100nm。在另一个方面，所述的组合物经静脉给药。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在受试者中缓解症状和/或治疗进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病或者创伤后应激障碍（PTSD）的经静脉组合物，该组合物包含：与生物可降解的聚乳酸-乙醇酸（PLGA）共聚物缀合的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物、和其组合或者修饰物，其中所述的缀合物溶解或者分散在合适的水或非水溶剂中；和一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。
本发明的再另一个实施方案涉及用于在受试者中缓解症状和/或治疗进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病或者创伤后应激障碍（PTSD）的方法，该方法包括步骤：识别需要缓解和/或治疗进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病或者创伤后应激障碍（PTSD）的受试者；和经静脉给予一种或多种药物组合物，所述的药物组合物包在（enclose）一种或多种球状脂质体中或者缀合到生物可降解的聚乳酸-乙醇酸（PLGA）共聚物的治疗有效量的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或其组合，其中所述的脂质体、所述的缀合物或两者溶解或分散在适合的水或非水的介质中。本发明的该方法还包括监测症状的缓解或者治疗的效果的步骤，所述监测通过受试者的记忆、认知、学习、语言、一种或多种运动技能、情绪、行为或其组合的改进来进行。在一个方面，所述脂质体包含脂类或磷脂壁。在另一个方面，所述脂类或磷脂选自磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在另一个方面，所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。在又另一个方面，治疗有效量包含50nM/kg的受试者体重。在一个方面中，所述的药物组合物任选地与相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂一起给药。在另一个方面，所述的一种或多种药学活性试剂选自：5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林、帕罗西汀、左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、多巴胺激动剂溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿朴吗啡、麦角乙脲、MAO抑制剂、司来吉兰和雷沙吉兰。
在一个实施方案中，本发明公开了用于在受试者中缓解症状或治疗创伤后应激障碍（PTSD）的组合物，该组合物包含：活性剂，所述活性剂包括溶解或分散在水或非水溶剂中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或者其组合，其中所述的活性剂包在一种或多种包含脂类或者磷脂壁的脂质体中，或者与一种或多种生物可降解聚合物缀合；溶解、分散或悬浮在溶剂中的一种或多种任选的相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂；和一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。
在上文所公开的组合物的一个方面，一种或多种球状脂质体或者聚合物缀合物可以分散在分散介质中，其中所述的分散介质是水或者非水的分散介质。在相关的方面，所述的脂类或者磷脂选自：磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯，并且所述的一种或多种生物可降解的聚合物选自：聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚对二氧环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚（苹果酸）、聚（氨基酸）、共聚物、三元共聚物及其组合或混合物。
在另一个方面，所述的组合物经静脉、经皮下、经肌肉内或者经腹膜内给药。在一个具体的方面，所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。在又另一个方面，所述的组合物经静脉给药。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在受试者中缓解症状或治疗创伤后应激障碍（PTSD）的方法，该方法包括步骤：（i）识别需要缓解症状或治疗PTSD的受试者；和(ii)经静脉给予治疗有效量的药物组合物，所述的药物组合物包含溶解或者分散在合适的水或非水的介质中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或其组合，其中所述的姜黄素包在一个或多个球状脂质体中，或者缀合到一种或多种生物可降解的聚合物。
在一个方面，上文所公开的方法还包括通过观察受试者情绪或者行为的改变监测症状的缓解或者PTSD的治疗的效果的步骤。在另一个方面，所述的脂质体包括脂类或磷脂壁，其中所述的脂类或磷脂选自：磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在又另一个方面，所述的生物可降解聚合物选自：聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚对二氧环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚（苹果酸）、聚（氨基酸）、共聚物、三元共聚物及其组合或混合物。
在上文描述的方法的具体方面，所述的一种或多种脂质体的尺寸为约100nm，并且所述的治疗有效量包含50nM/kg的受试者体重。在相关的方面，所述的药物组合物任选地与相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂一起给药，其中所述的药学活性试剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林和帕罗西汀。
在再另一个方面，本发明涉及用于在受试者中缓解症状或者治疗帕金森病（PD）的组合物，该组合物包含：（i）一种或多种球状脂质体，所述球状脂质体包含脂类或磷脂壁，其中所述的脂质体包有溶解或分散在水或非水溶剂中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或者其组合，以及溶解、分散或悬浮在溶剂中的一种或多种任选的相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂；（ii）适合的水或非水的分散介质，其中所述的一种或多种球状脂质体分散在该分散介质中；和（iii）一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。在一个方面，所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。在另一个方面，所述的组合物经经脉给药。
在本发明的一个实施方案中，公开了在受试者中缓解症状或者治疗帕金森病（PD）的方法。在此公开的方法包括步骤：（i）识别需要缓解症状或治疗PD的受试者；和（ii）经静脉给予治疗有效量的药物组合物，所述的药物组合物包含溶解或者分散在合适的水或非水的介质中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或其组合，其中所述的姜黄素包在一个或多个球状脂质体中，或者缀合到一种或多种生物可降解的聚合物。在一个方面，该方法还包括通过观察语言、一种或多种运动技能和其他功能的改变来监测症状的缓解或者PD的治疗的效果的步骤。
在另一个方面，所述的脂质体包括脂类或磷脂壁，其中所述的脂类或磷脂选自磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。在一个具体的方面，所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。在另一个方面，所述的治疗有效量包含50nM/kg的受试者体重。在又另一个方面，所述的药物组合物任选地与相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂一起给药。在上文所公开的方法的另一个方面，所述的一种或多种药学活性试剂选自：左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、多巴胺激动剂溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿朴吗啡、麦角乙脲、MAO抑制剂、司来吉兰和雷沙吉兰。
附图说明
为了更完全地理解本发明的特征和优点，在此引用本发明的详述以及所附的图，并且其中：
图1是姜黄素（CCM）的标准曲线。
发明详述
尽管在下文中详细讨论了制备和应用本发明的不同的实施方案，应该认识到本发明提供了多个可实施的发明构思，所述的发明构思可以在大范围内的具体环境下实施。在此讨论的具体实施方案仅仅说明了制备和使用本发明的具体方式，而不限制本发明的范围。
为了便于理解本发明，在下文中定义了多个术语。在此定义的术语与本发明相关领域的普通技术人员一般地理解的意义一致。术语如“一个”、“一种”以及“该”无意于仅指单个的实体，而是包括可以用于解释说明的具体例子的大类。该术语在此用于描述本发明的具体实施方案，但是其使用不限制本发明，除非在权利要求中概述。
如本文中所使用的，术语“神经退行性障碍或疾病”是指症状由大脑中神经细胞的退化所导致的那些疾病。神经退行性疾病是导致大脑神经元丢失的任何疾病，并且具体地包括帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和中风或脑缺血引起的震颤及痉挛。
如本文中所使用的，术语“神经性障碍”是指大脑、脊柱和相关组织如脑脊膜中存在的任意障碍，所述的障碍对合适的治疗剂有响应。“神经退行性障碍”是指神经细胞群的进行性死亡和消失所导致的任意障碍，所述的障碍的发生方式的特征在于有特定的疾病状态，并且导致大脑损伤。
如本文所使用的，术语“tau病变（taupathy）”和“tau病变（taupathies）”是指具有细胞内tau积累的病理学特征的痴呆和运动障碍。tau病变的实例包括但不限于唐氏综合征、基底节变性、额颞痴呆(frontotemporaldementia)、皮克氏病和进行性核上性麻痹。
术语“应激障碍”是指由接触创伤或有应激事件所呈现出来的精神病学病症。应激障碍包括急性应激障碍、创伤后应激障碍和具有显著性刺激源（或者多种显著性刺激）的短期性精神失常。本文中所使用的术语“创伤后应激障碍”广义上来说是指神经病病症，其在DSM-IV-TR（AmericanPsychiatric Association:Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,Text Revision,Washington,D.C.,2000）中定义。DSM-IV-TR将“创伤后应激障碍（PTSD）”定义为特征在于持续地重新经历极度创伤事件。DSM-IV-TR提出了用于诊断和分类创伤后应激障碍的一般被接受的标准。
如本文中所使用的，术语“阿尔茨海默病（AD）”是指在生命的中后期开始显示出记忆损失、混乱和迷向并且一般地在5到10年内导致死亡的进行性精神退化。从病理学上来说，AD可以表征为细胞内神经纤维、神经纤维缠结和老年斑的增厚、黏着和扭曲，所述的细胞内神经纤维、神经纤维缠结和老年斑由颗粒或者具有淀粉样核心的纤维性嗜银团（filamentous argentophilic masses with an amyloid core）组成。用于诊断AD的方法在本领域是已知的。例如，可以使用the National Institute ofNeurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease以及the Alzheimer's Disease  and  Related Disorders  Association(NINCDS-ADRDA)的标准来诊断阿尔茨海默病（McKhann等人,1984,Neurology 34:939-944）。患者的认知功能可以通过Alzheimer's DiseaseAssessment Scale-cognitive来进行评估（ADAS-cog;Rosen等人,1984,Am.J.Psychiatry 141:1356-1364）
术语“帕金森病”（PD）是指特别地影响黑质-致密部（substantia nigra—pars compacta）的多巴胺能神经元（dopaminergic neuron）和其黑质纹状体突起的神经退行性疾病。如本文中所使用的，“帕金森病（Parkinson'sdisease）”、“帕金森氏（Parkinson's）”和“帕金森症（Parkinsonism）”理解为包括各种形式的病症，包括特质帕金森病（idiosyncratic Parkinson'sdisease）、脑炎后帕金森病、药物诱导的帕金森病如抗精神病药物诱导的帕金森病和缺血后帕金森症。
如本文中所使用的，术语“姜黄素（二阿魏酰甲烷；1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮）”是天然产生的化合物，其是在植物姜黄（Curcuma longa）的根茎中发现的主要的染色素（coloring principle）（第5,679,864号美国专利(Krackov等人)）。
术语“脂质体”是指其壁或者膜是由脂类，尤其是磷脂形成的囊，其任选地附加有固醇，尤其是胆固醇。
如本文中所使用的，术语“体内”是指在身体的内部。如在本申请中使用的术语“体外”期待被理解为表明在非生命系统中进行的操作。
术语“基因”用于指功能性蛋白、多肽或者编码肽的单元。如本领域技术人员会了解的，这一功能性术语包括基因组序列、cDNA序列或者其片段，或者其组合，以及基因产物，所述基因产物包括可以经人工改变的那些。当将其从至少一种一般与其关联的污染核酸或者蛋白质中分离出来时，使用纯化的基因、核酸、蛋白质等等来指代这些实体。
如本文中所使用的，“生物标志物”实质上是任意的生物化合物，例如蛋白质和其片段、肽、多肽、蛋白多糖、糖蛋白、脂蛋白、碳水化合物、脂类、核酸、有机的或者无机化合物、天然聚合物和小分子，所述的小分子存在于生物样品中并且可以从该生物样品中分离或者可以在该生物样品中测量。此外，生物标志物可以是整个的完整分子或者可以是其一部分，所述的部分可以是部分地有功能的，或者是部分地被例如抗体或者其他特异性结合蛋白识别的。如果生物标志物的可测量方面和患者的给定状态，例如败血症的特定阶段是相关联的，则认为生物标志物是提供信息的。这样的可测量方面可以包括例如该生物标志物在来自个体中的生物样品中的存在、不存在或者浓度和/或其作为生物标志物谱的部分的存在。
如本文中所使用的，术语“受体”包括，例如，位于细胞表面上并且通过活化配体来介导细胞的活化的分子，并且其一般地也用于表示任意特异性地结合到配对物（counterpart）的任意分子。特异性结合对的一个成员被主观地称作“受体”并且另一个称作“配体”。这一特异性结合不必和任意的特定生理功能相关联。因此，例如，“受体”可以包括抗体、抗体的免疫活性部分、设计与其他分子互补的分子等等。实际上，在本发明的环境下，“受体”和“配体”之间的差别是完全不相关的；本发明涉及特异地结合彼此的分子对，所述的结合具有与结合其他分子相比更强的亲和性。然而，为了便于解释，本发明的方法以靶受体的概念（再次地，简单地是分子，针对该分子寻找与其反应或者与其结合的配对物），并且“配体”简单地代表此配对物。
如本文中所使用的，术语“治疗（treatment）”是指对本文中提到的病症的治疗，具体地是在证实具有所述的疾病或者障碍的患者中。
如本文中所使用的，术语“治疗（treatment）”或者“治疗（treating）”是指任意给予本发明的化合物，并且包括（i）在经历或者呈现出患病的病理或症状的动物中抑制疾病（即，阻止病理和/或症状的进一步发展）或者（ii）在经历或者呈现出患病的病理或症状的动物中缓解疾病（即，使病理和/或症状逆转）。术语“控制”包括了预防性治疗、根除、缓解或者减少所控制的病症的严重性。
如本文中所描述的术语“有效量”或者“治疗有效量”意思是目标化合物的量会在组织、系统、动物或者人中引发研究者、兽医、医师或者其他临床医生所谋求的生物或医学响应。
如本文中所使用的，术语“给予（administration of）”或者“给药（administering）”化合物应当被理解为将本发明的化合物以治疗上有用的形式和治疗上有用的量，以可以引入到个体体内的形式提供给需要治疗的个体，所述可以引入到个体体内的的形式包括但不限于：口服剂量形式，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、悬浮液等等；可注射的剂量形式，例如IV、IM或者IP等等；经皮的剂量形式，包括乳霜剂（cream）、凝胶剂（jellies）、粉末剂或者贴剂（patches）；经口腔的剂量形式；吸入的粉末、喷雾、悬浮剂等等；和直肠栓剂。
如本文中所使用的，术语“经静脉给药”包括注射和其他方式的经静脉给药。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的”用于描述载体、稀释剂或者赋形剂必须与制剂的其他组分相容，并且对于其接收者不是有害的。
本发明描述了用于缓解症状和/或治疗进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病和应激障碍的组合物和方法，所述的应激障碍包括创伤后应激障碍（PTSD）。本发明还描述了姜黄素在人中的药理学，从而识别出姜黄素在PTSD临床环境下以海马体作为其脑内靶点，并且证实了以适合的剂量经肠胃外给予姜黄素时，在对标准护理具有难治性（refractory）的PTSD患者亚集中带来临床益处。
进行性的阿尔茨海默痴呆（AD）和帕金森病（PD）在年龄为65岁以上的人群中是主要的认知和运动疾病。针对认知和运动损伤的临床症状的药物治疗部分程度上是有效的，但是其不预防疾病进展或者对疾病进展基本上有影响。脑环境因子，包括身体创伤、心理应激、化学毒素、代谢诱导的细胞损伤和已知的与神经炎症、氧化应激和蛋白折叠变形相关联的基因变异在AD和PD的神经退行性发展中起到重要或者附加的作用(1)。这些事件还诱导微神经胶质活化的炎症过程，所述的炎症过程不仅危害其神经保护功能，并且还导致抑制性化学介导剂和神经毒性的细胞因子的释放(2)。神经元中淀粉样-β（Abeta-1-42）在组织学上的存在和tau的过磷酸化是充分描述的神经学变化。然而，无论这些是开始的引发事件还是其他刺激性神经病理学原因所导致的次级事件尚不清楚。其他的因素包括较不明确的在特定的大脑位点中的细胞敏感性上升，所述的大脑位点有：黑质致密部、纹状体、齿状回的神经干细胞和祖细胞和海马体的神经元。其损失或者功能紊乱会导致运动和认知损伤综合征。这些障碍的预防、疾病进展的阻止或者缓解需要针对多个分子靶。这些靶包括引发神经过程、微神经胶质炎症(2)、促进神经性进展以及通过神经发生和神经可塑性刺激来替换受损或者丢失的神经元(3)的因子。迄今为止，使用脑外肝细胞或者祖细胞进行修补和神经元替换保持在临床前试验水平，并且治疗上的益处限于症状改善。
海马体是深加工的感官信息的漏斗，其在内嗅皮质交叉。海马体是重要且关键的脑复合体，其促进执行功能（executive function）、记忆重现、记忆整理、情绪和行为调节。其还和脑其他控制运动活性的位点有多种功能互连。
海马体功能的扰乱是神经性障碍的直接诱因，所述的神经性障碍的特征在于认知损伤、记忆和异常的回忆现象。药物补救的临床方法要求诱导神经发生和神经可塑性，从而形成回想记忆、导引、学习和替换出故障的神经元回路(4)。海马体损伤改变了传入感官或者运动信息与此前的情绪经验或者社会值的整合。右海马体及其周围区域由需要非言语刺激的显性学习的任务来活化，并且当任务牵涉到记忆刺激之间的关系时，发生前部海马体的激活。当刺激牵涉到编码深度，以及激活的量取决于编码深度时，海马体自动地涉及其中。概率分类任务（Knowlton等人，1996）激活了背外侧前额叶（dorso-lateral Pre Frontal Cortex）和右侧尾状核（right caudatenucleus），并且其性能在帕金森病（PD）中受到损害，但是在具有颞叶内侧病变（medial temporal lobe lesions）的患者中没有损害。PD患者对于内隐序列学习是受损的，该内隐序列学习已知在正常的受试者中激活纹状体。在伦敦塔（Tower of London）(TOL)任务中，PD患者未能激活右侧尾状核，但是显示出任务相关。大脑的血液流量在右海马体中提高。这代表了海马体的募集从而克服了纹状体的缺陷。相反地，如果海马体的抑制对于最佳表现而言是必要的，海马体未能失活会导致PD患者中TOL任务得到受损的表现。
海马体的损伤也牵涉到创伤后调整障碍（PTSD）中，所述的创伤后调整障碍是一种在威胁生命的事件、自然灾害、事故和创伤、退伍军人从战斗中归来、恐怖事件和暴力个人攻击之后的，慢性的和使人虚弱的精神病学障碍。PTSD疗法的复杂之处在于有关联的障碍例如药物滥用、抑郁、记忆和认知问题。在社区样本中终生患病率在3-8%的范围，在灾难样本中为10-30%，在战争/战斗退伍军人样本中为15-27%，以及在性侵犯样本中为20-40%。考虑到PTSD的病因学需要将牵涉到对相应危险作出响应的大脑神经元回路进行作图，恐惧调节和消退学习（extinction learning）（条件性恐惧响应的挑战）是重要的但是比对本发明极为重要的更简单的实用型药物疗法远远地更为复杂。
据估计成年美国人中PTSD，持续多年的障碍的终生发病率是6.8%(20)。在美越战争的退伍军人中男性的PTSD发病率是30.9%而女性是26.9%。约有1700000名退伍军人经历了“临床上严重的应激反应症状”(21)。目前，在伊拉克和阿富汗的冲突对在那里服役的男性和女性在精神健康的问题上带来了重大的影响。在伊拉克和阿富汗战争中，230000名士兵中的20%，即49425名退伍军人已经最近诊断具有PTSD。在一百五十万名从伊拉克和阿富汗归来的部队中需要基于迹象治疗的两年的PTSD开支是4.3到6.2亿美元。每个病例两年开支为5900到10300美元。同时期的治疗需要进行10-12个星期的每周一个疗程，并且少于10%的人完成了治疗。甚至当将可以使用的治疗的时间延长到52个星期时，只有少于30%的完成了治疗。在退伍军人管理实务部设施接受护理的只有少数的退伍军人接受到推荐数量的精神健康治疗疗程。除了个人的困难之外，护理在系统水平上也有着实质上的困难。在低于25岁，在基本护理诊所诊断和在乡村地区生活的退伍军人中，男性与女性相比更不可能接受充足的护理。除此之外，当前的治疗规范有着其缺点，并且这也是阻碍。具有PTSD的退伍军人的需求未被满足，以及包括自杀、滥用药物、伴随了多种复杂医学问题的抑郁等共存疾病都强调了在VA系统中就提供服务有着越来越多的需求。
近十年来，由过度的身体和心理创伤或者过度的应激导致的临床障碍已经被广泛认识到。词语“应激”是指施加到个体的创伤环境、身体和生理力。此词语应激的使用在医学障碍的环境下是容易理解的。然而，诱导应激的多种身体和情绪创伤经历以及个体的性格一起使得应激和障碍之间的关系模糊不清。在诊断和治疗应激相关障碍的患者时为了提高均一性，当年龄范围、面临死亡的强度、死亡威胁和遇到的身体暴力是相对接近时，有必要选择出类似的决定性因素例如战斗经历。
在创伤应激中幸存的20%退伍军人中，生活可能显示出精神障碍的体征和症状，所述的精神障碍是由令人虚弱的应激诱导的。这一创伤后应激障碍（PTSD）的特征在于和记忆处理相关的身体和情绪的不安。发生PTSD的倾向难于判断，因为在不同的战士忍耐应激的能力不同。因此，根据个人的背景，暴露到类似的创伤性事件可以缓解，或者加重并且发展成PTSD。临床上，对创伤障碍记忆处理的理解和分辨集中在大脑控制记忆的区域，例如海马体的变化，所述的记忆处理即记录、储存和释放近期的和旧的记忆。解剖扰动或者海马体体积的减少技术上可以进行成像，并且与PTSD相关联。在体外和在应激相关障碍的动物模型中，大脑中的血量和海马体组织成分的变化已经揭示了一些将应激转换成PTSD的推断机制。这些支持了可行的假设，使得能够对新的医学管理选择进行筛选和评定。这些观察结果强烈表明，海马体是经验证与PTSD相关联的靶。施加的用于治疗PTSD的经许可的神经病药物、认知心理疗法和社会支持的努力已经显示出是中度的但是不完全的益处，这是由于和减弱的神经再生能力相结合的持续生理-病理学变化有助于PTSD状态的维持。具有PTSD的战斗退伍军人数量增加，而医疗护理结构不充足证实应当在额外的治疗研究中进行投资。
治疗包括了认知心理疗法，然而医师偏好通过药物来治疗有症状的PTSD患者，然而有需要有效的、具有良好安全性谱、可以得到、有实用性并且负担得起的药物，从而在不同环境下的患者能够从中获益。当前许可的治疗包括5羟色胺再摄取抑制剂舍曲林和帕罗西汀，用于在成年人中治疗PTSD，然而这些治疗的改善并不是普遍性的，并且其在临床实践中以及在基于社区的健康护理中的应用质量不一。
已经报道姜黄素通过在体外刺激海马体祖细胞和肝细胞解决这些问题，并且使受损的海马神经发生逆转。在体内研究中，姜黄素阻碍了5-HT（1A）mRNA、脑产生的神经营养因子（BDNF）蛋白质水平和通过血清素-1-A受体和BNDF刺激神经发生的应激诱导下的降低(5)。假设具有诱导的神经可塑性和迁移性，这些新的神经元可以替换大脑中其他位置受损的或者被破坏的神经元。为了预防、制止或者修复进行性神经元退化，药物必须能够穿过血脑屏障，并且大脑实质具有很少的或者没有伴随的不良事件，必须由合适的药物转运子控制在实质中，并且在受影响的部位聚集达到治疗浓度。
在本发明中使用的姜黄素带来一些独特的特征，这使其成为PTSD和PD治疗中有吸引力的候选者。（i）姜黄素在神经退行性疾病的动物模型中阻碍神经元的死亡，（ii）在发育中的和成年小鼠海马体的齿状回中，姜黄素对鼠多能性神经祖细胞（NPC）表现出两相效果（低浓度下=诱变；高浓度下=抑制）；（iii）姜黄素激活细胞外信号相关激酶（Arks）和p38激酶：提高神经元可塑性，提高神经发生并且与肿瘤细胞中的Nrf2-ARE诱导血红素的氧化，所述的血红素在神经元中是细胞保护蛋白，（iv）在肿瘤细胞中，姜黄素抑制与ERK和蛋白质激酶C偶联的生长因子信号转导途径，（v）姜黄素减少与衰老相关联的氧化损伤和认知缺损，（vi）姜黄素针对兴奋毒性和创伤性损伤保护海马体神经元，（vii）姜黄素在高的μΜοl浓度下控制自由基清除性质，在低浓度下可以活化/抑制信号转导途径，（viii）在0.1-0.5μΜ(500nM)x 24-48h之下提高NPC的增殖而不提高肿瘤细胞的增殖；在>10uM下减少NPC和癌细胞的增殖，并且（ix）全身性腹腔注射（i.p.）姜黄素500nM/kg x 4天，在血液中峰浓度为5-6μΜ以及在大脑中峰浓度为1-2μΜ。
本发明公开了PTSD临床控制中的重大改进。本发明人计划经静脉将脂质体姜黄素给予诊断具有战后PTSD的退伍士兵，并且评价其安全性和有效性。这一药物穿越血脑屏障，定向到海马体和纹状体中，阻碍应激诱导的神经元细胞损伤，并且刺激神经发生和受损神经元回路的修复。
对尚未解决的问题，PTSD治疗方式变化可以证实为更为有效的治疗，所述的变化中使用化学治疗剂，该化学治疗剂特异性地靶向到前文所述的关键神经元位点中应激诱导的损伤。
患有PTSD的战争退伍士兵数量增加这一问题，临床体征和症状出现的随机时间进程，在长时间内需要急性和长期干预的长期性，客观诊断方法不成熟的状态，护理和递送标准的不足，以及心理方式和当前治疗方法的过高成本证明了本发明的新治疗方案。证明在本文中描述的新治疗方案的需求是具有明显的情绪和并存问题的战后退伍士兵人群的增长，医疗管理的成本、社会的破坏、平民劳动力的不稳定和降低的生产力的结果。尽管考虑起来并不成熟，增加有效疗法可以允许预防性组件的极小可能性，所述预防性组件用于减少创伤应激相关的障碍并且在战场上改善武装人员的总体技能。
本发明解决了未实现的医学需求，减少了医学和社会影响的开支以及减少了应激相关的障碍的平民经历推断的前体。在受到影响的人群中，有着并发的状况例如酗酒、抽烟、药物成瘾和自杀，这些状况如果缓解的话，将带来显著的益处。由于需要对衰老中海马体缺陷相关障碍和其他神经退行性痴呆的治疗，因此诊断和治疗创伤应激之后海马体损伤表现出一些实际的好处。
问题的验证可以从现有的报告中来进行判定，现有报告为受到PTSD影响的患者的数目(20)，心理和医学干预估计的和提高的成本，以及社会由于具有慢性PTSD的个体未经充分治疗受到的损失。PTSD个体中客观和症状上的改善会为人群的财政和生产力带来积极的影响。
实施例I
姜黄素在神经退行性和神经性障碍中的用途
海马神经发生在环境条件和饮食能量限制下提高并且受到AD、衰老和糖尿病的影响，所述的环境条件提高学习和记忆，例如考试。姜黄素在500nM时提高海马神经发生。姜黄素通过在不同大脑区域中诱导低蔗糖消耗、降低血清皮质脂酮、提高腺苷环化酶（AC）的催化活性和cAMP的水平，在海马体、皮质和CUMS大鼠的海马体中上调AC亚型AC2、AC8和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)的mRNA表达来改善慢性应激（CUMS）。其基本原理为作为抗抑郁剂(17)。姜黄素使用避暗试验（step-through test）和延长的潜伏期改善阿尔茨海默病小鼠的记忆能力（经口服给予ALCL3和经IP给予D-半乳糖90天），以及在培养的PC 12细胞中抑制由A1C13所诱导的细胞凋亡。机制表明了BCL2提高，而BAX(18)不提高。姜黄素在衰老大鼠中具有抗氧化、抗脂类融合（antilipofusinogenesic）和抗衰老效果(19)。
本发明人基于体外数据将姜黄素开发用于神经学应用，在所述体外数据中，在得自大脑的成年神经干细胞中姜黄素激发神经发生、突触发生和迁移(3)。附加的动物和生物化学分析显示，姜黄素还用作抗氧化剂，其具有后生效应：其减少了组蛋白H3和H4乙酰化，即其作为组蛋白乙酰基转移酶抑制剂和乙酰基去乙酰酶抑制剂起作用(7,8)。这些活性在星形胶质细胞中倾向于抑制分化，而促进神经元的分化。
由于姜黄素在水介质中的不可溶性，以及当经口服途径给药时的生物利用度很低，本发明人开发了脂质体姜黄素、聚合物纳米姜黄素
Figure BDA00002418246400171
和聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）姜黄素，在血液中可溶的制剂来用于经静脉给药(9,10,11)。在这些制剂中的姜黄素在GMP条件下合成为99.2%的纯度。本发明人确定了这三个制剂在经静脉团注法之后在大鼠中越过血脑屏障的通道以及脑内组织药物代谢动力学，从而测定在脑实质中的姜黄素分布和其在与神经障碍关联的特定脑区域中的可能分布。
姜黄素由Sami Labs,Sabinsa Corporation,Bangalore,India合成到99.2%的纯度，并且在脂质体、PLGA姜黄素和
Figure BDA00002418246400172
制剂中使用。PLGA购自Surmodic Pharmaceuticals,Inc.Birmingham,Alabama，并且PLGA-姜黄素制剂在University of North Texas Health Sciences Center,Ft.Worth,Texas合成。在Johns Hopkins Hospital Cancer Center使用购自Surmodics Inc.的丙烯酸聚合物合成。脂质体姜黄素在Polymun Scientific GmbH,ViennaAustria合成。
从Charles River PQ Canada购买了重量为250g的SD大鼠，并且使其在7天内适应12小时的光-暗周期。向其提供商业的饲料、自来水并且严格地按照研究所动物护理指南进行维持。此研究方案是由University of WesternOntario，Canada Animal Health Care Committee所核准的。选择尾部静脉作为药物给予的途径，因为其要求最小的限制并且诱导很少的应激。将脂质体姜黄素以20mg/kg无稀释地进行团注射。将
Figure BDA00002418246400181
在0.9%的生理盐水中溶解，并且以5mg/kg进行团注给药，并且将溶解在双蒸水中的PLGA姜黄素以20mg/kg进行团注给药。注射之后按照时间间隔通过心脏穿刺收集血液样本，随后将小鼠通过克他命麻醉处死。对于各个剂量和在经静脉注射之后一个、两个和四个小时的时间间隔，使用3到4只大鼠。在克他命处死之后，将其大脑立刻去除，并且将皮质、左海马体和右海马体、脑干（髓质、脑桥和中脑）和纹状体在冰床上切开，称重并且准备进行HPLC分析。其他的脑区域、血浆、脾脏、肾脏和肝脏进行称重，迅速地在液氮中冷冻并且储存用于进一步分析。
将称重的标本在20%的PBS中均质化。将200微升的各个均质化的脑组织转移到琥珀色标记的微离心管中，向其中加入200μl的0.15μl/ml(IS)乙腈溶液的内标。对于姜黄素标准品，将180μL的均质化的、未经姜黄素处理的脑组织转移到四个琥珀色标记的微离心管中。随后向20μL的已知姜黄素标准品（0.5μg/mL、1.25μg/mL、2.5μg/mL和5.0μg/mL）中分别加入200μl的0.15μl/ml IS溶液。对于空白的阴性对照，添加200μL的均质化的对照脑组织和200μL的IS溶液。全部的具有IS的样本、对照和标准品都涡旋震荡10分钟，并且随后在6000RPM下离心5分钟。将各个样本的上清去除，并且将该上清通过0.22μM的尼龙注射过滤器进行过滤之后，将50μL的各个样本注射到HPLC系统中。为了进行血浆测定，将各个大鼠的200μL各种血浆转移到琥珀色标记的微离心管中，在其中加入200μL的IS。对于姜黄素标准品，将180μL的未经姜黄素处理的血浆加入到4个微离心管中并且分别加入20μL的姜黄素（0.5、1.25、2.5和5.0μg/mL，分别地），加入200μL的IS溶液。对于阴性空白对照，使用了200μL的对照血浆和IS溶液。所有带有内标（IS）的样本、对照和标准品都涡旋震荡10分钟并且在6000RPM下离心5分钟。将各个样本的上清通过0.22μM的尼龙注射过滤器进行过滤，并将50μL的终体积注射到HPLC系统中。
姜黄素标准品和作为内标的大黄素购自National Institute for the controlof Pharmaceutical and Biological Products(Bejing,China)。将该姜黄素标准品与由Sabinsa Inc.,Bangalore,India合成的GMP级别的姜黄素进行比较。对于姜黄素在血浆和组织中的测定，本发明人使用了Li所采用的方法(13)。
本发明的方法密切按照美国良好实验室规范(GLP)的指南。HPLC分析在由Waters 1525二元泵、2487双吸光度检测器和Waters Breeze Software3.3版所组成的Water HPLC System(Waters,MA,USA)上进行。姜黄素的测量使用具有Inspire C18柱（4.6x 100mm,5μm的颗粒尺寸）Kikma Technologies,Bejing,China.）的Water HPLC System进行。流动相由乙腈和5%乙酸构成，(75:25,v/v)，流速为1.0mL/分钟。流动相经过0.45μΜ的尼龙膜滤器进行过滤，并且在使用前超声波脱气。检测波长是420nm。注射体积是50μL，并且分析时间是室温下每个样本5分钟。
如标准曲线所示（图1），按照HPLC的测定，血浆脂质体姜黄素标准品的相对面积在1μg-12μg/5.0μL样品的范围内是线性的。在没有任意此前的或者伴随的化学或物理操作的情况下，对于脂质体制剂而言，在海马体中和在合并的脑中组织姜黄素:血液姜黄素的比比在4小时时间间隔下的个体更大。类似地如表1-3所示的，对于PLGA姜黄素，2小时下纹状体：血液的比表明了组织的测量值不反映血管的姜黄素，并且这些配制的化合物通过血脑屏障。这三种制剂的定位和清除率的变化表明，单个的制剂可以调节大脑PK性质。
姜黄素主要地可以在海马体、脑干和纹状体中检测到总注射剂量的小于0.5%的水平。在海马体和纹状体区域中的脂质体姜黄素浓度在2小时的时候达到峰值。除了纹状体和海马体之外的合并的脑区域具有很少的或者没有可检测的姜黄素，这表明了选择性的沉积。在这两个位置中，与注射时间相关的清除率也是不同的。2小时的时候，纹状体中姜黄素的含量比海马体中高2倍，并且在峰浓度之后，纹状体中的清除比海马体中更大（表1）。
表1：在经静脉给予脂质体姜黄素(20mg/kg)后，大鼠中平均脑组织和血浆姜黄素水平。
数值表示为平均值±SEM。（在各个时间间隔中n=4）
由于供应量有限，
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的分布研究中注射的总姜黄素剂量减少到5mg/kg。在脑干中有显著的积累，并且海马体定位速度稍微快于脂质体制备物中所观察到的，并且总体清除率比纹状体更慢（表2）。在这一研究中，1到2小时之间从血浆的清除少于脂质体姜黄素中所观察到的。在脑组织中姜黄素水平的下降和血浆中的下降不是成比例的。假定在1小时的时候观察到的姜黄素水平高于2小时的时候观察到的是有逻辑的。与脂质体姜黄素相比，在
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之后注意到在海马体中比纹状体中有更高的姜黄素水平。
对于20mg/kg的PLGA-姜黄素，姜黄素的IV剂量当校正PLGA对姜黄素的比率时，是2mg/kg的姜黄素（表3）。在纹状体中的摄取最高，随后是海马体和脑干。在IV注射之后2小时观察到了高的脑组织/血浆比。注射4小时之后，血浆的姜黄素水平下降了50%，而纹状体和脑干的姜黄素水平不可检测。海马体的姜黄素水平在注射后的4小时内保持相对恒定。
表2：在经静脉给予
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(5.0mg/kg)后大鼠中平均脑组织和血浆的姜黄素水平。
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对于1小时的组（n=2）以及2小时的组（n=1），数值表示为平均值±SEM。由于在进行本研究的时候
Figure BDA00002418246400211
的供应有限，作为主要活性组分注射的总姜黄素是1.6%或者0.08mg/kg。
在经静脉团注射姜黄素制剂后，证实了穿过大鼠的血脑屏障。基于此前在小鼠中经腹膜内给予
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的研究(6)，穿过血脑屏障和在其脑中的抗炎性和抗氧化性不是出人意料的。制备的姜黄素穿过血脑屏障可以通过跨膜的扩散、可渗透的运输、吸收性的内吞作用以及细胞外途径和MDR-1抑制活性发生或者由其促进。增溶组分对于药物扩散、运输和从大脑实质中清除的影响是未知的，因为脂质体、聚合物和PLGA化学结构的作用就是如此，然而这三个制剂其可以对定位变化和观察到的清除差异带来贡献。
表3：在经静脉给予PLGA-姜黄素(20mg/kg)之后，在大鼠中的平均脑组织和血浆姜黄素水平。
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数值表示为平均值±SEM。n=3/组。对于姜黄素-PLGA，游离姜黄素的纯度是99.2%以及游离姜黄素与PLGA共聚物的相对比是1：9，因此在姜黄素-PLGA制剂中游离姜黄素的经静脉剂量是2mg/kg。
尽管该剂量在这些研究中是不同的，重要的是姜黄素制剂通过血脑屏障，所述的血脑屏障对于神经障碍的治疗而言是治疗上的障碍。由于药物的可利用度，对于所测试的各个制剂使用了有限数量的大鼠和采样次数。
在这三种制剂中不同位置的可检测差异反映了血液的流量、汇集、存留和流出性质的净影响。在大鼠中不同位置的血管解剖学可以考虑成有贡献的因子，但是在注射了脂质体和
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的大鼠中纹状体和脑干的高水平分别地可能不能推导到人类，这是由于在患者中将局部血流与高分辨率的组织学关联起来的研究没有公开海马体、纹状体和脑干中的血管质与脑的其余部分相比有任何相对的增长(14)。不同的积累速度和清除参数可以反映位点特异性的可变组织学特征，例如间质细胞外空隙，从脉管系统的转运距离以及间质压力。具有向外放射传送区域的高的间质压力通过反向向内扩散会阻碍药物和流体的溢出，并且还可以降低越过细胞外流体间隔进行运输的速率。
这三种姜黄素制剂在特定脑区域中的聚焦分布和摄取，以及对此选择性的位点定位有贡献的机制仍然是含糊的，并且不能通过被动过程来解释，所述的被动过程取决于物理化学性质例如亲脂性或者分子量。然而，脑内药物转运子可能影响到姜黄素的药物代谢动力学和位点定位。这些转运子从大脑中消除了有机阴离子（OAT）或者阳离子（OCT），并且广泛地在海马体、小脑和大脑皮质中表达。它们的角色在于防止外源性物质、神经毒素和神经递质的积累。由于PLGA分子是带负电的，使用OAT的导管可以对定位有贡献，但是这不能解释在小脑和皮质中分布的缺少。
所有的这些特征都影响到从释放到药物到达感兴趣的细胞位点外围的时间，并且其独立于扩散速率，而所述的扩散速率取决于分子的大小。分子的尺寸越大，移动性和内在的扩散速率就越小。
尽管大脑内的姜黄素分布可以部分地通过记录几个区之间的薄壁组织转运参数，以及未经结合的脑/血浆浓度的分区建模来进行描述，仍然模糊不清的是对于在海马体、纹状体和脑干区域中的分布、定位和保留时间有贡献的机制和组件。按照不同化合物的特定大脑定位模式，姜黄素在其药理作用方面不是独特的。在大鼠口服亚砷酸盐的研究中的间接证据表示，当给予20mg/kg的剂量28天时亚砷酸盐诱导了神经行为学的神经转移毒性，所述的毒性表现在氧化应激的严重性、改变的产多巴胺功能，生源的胺、代谢产物和尸体纹状体、海马体及额叶中的一氧化氮。这些有害作用被大量口服剂量的姜黄素的同时治疗所抵消，所述的姜黄素剂量为100mg/kg每天x 28天(15)。
治疗浓度的姜黄素的特异性分布是神经病障碍的姜黄素治疗的潜在效果的证据。在临床反应上对姜黄素制剂的差异和给药（剂量）的速率可以基于不同的大脑定位速率发生。团剂量（在短的时间段内进行更高浓度的药物递送）可以在不良的正常周围组织毒性的代价下改善损伤的部位，尤其是当在损伤的部位没有补偿性清除时。例如，药物的进入以及从大脑和外周神经回路中的清除受到血脑屏障的影响，然而囊内注射小的脂类可溶药物可能是无效的，由于大部分从脑中流出到血液。对于一定剂量的药物经静脉的恒速输注，取决于靶细胞的灵敏性，可以伴随着提高的治疗效果，所述的剂量按照计算产生减少的正常组织毒性效果。这对于海马体干细胞和神经祖细胞而言是尤其适用的，其中低浓度的姜黄素（500nM）刺激，而高浓度的姜黄素（10μΜ）抑制神经发生和神经可塑性(3)。
治疗神经损伤的目标要求制止退行性过程和进行补救。关于这三种制剂，显示出活性根源缓慢释放的制剂可以表现出与脂类环境中更高分子稳定性相关的临床优点：穿过间隙组织的渗透性、细胞摄取，以及在所选择的位点中保留的提高。对此作出贡献的是其基本物理化学性质，即尺寸、电荷以及疏水性。患者中的疗效还可以取决于疾病的阶段、损伤的位置类型、活性物质的定位和保留。一般来说，对于治疗具有最高纠正的损伤的要求很可能取决于其空间属性。与神经障碍相关联的神经病理损伤具有非分散的空间属性（相对分离位点，例如帕金森病或者PTSD）或者依据疾病的成熟程度分散的-非-分散的属性（阿尔茨海默病），后者可以影响姜黄素的缓解效果。
正常的成年脑细胞是固着的，并且在暴露到姜黄素之后可以依据药物的浓度发生功能改善或者抑制。影响姜黄素疗效的附加因素包括了药物输注速率、输注持续时间、组织的渗透、位点特异性、从血液中清除到损伤中、损伤和正常组织两者的传递常数（如果提高的话，经纠正的病变的可能性也会增加，由于单独的脑扩散是不精确的，并且由输注导致的扩散是主要的），以及损伤生长速率或者疾病的进展。这些同样的参数适用于海马体齿状回中的神经前体细胞。这些容易受到诱导神经发生的试剂的影响（低浓度的姜黄素、表皮生长因子、物理活性）。在这一环境下，可以靶向的感兴趣的神经损伤可以具有高的细胞密度和高度浓缩的空间型，这使其更适用于治疗。药物清除因素是类似地重要的，因为如果其减少的话，以及当药物渗透提高时，以及当药物非分散分布的情况下，随后矫正的可能性会提高。
在使用大鼠的研究中，在经静脉注射脂质体姜黄素、聚合物纳米姜黄素和PLGA-姜黄素之后，其通过血脑屏障以及分布到假定的神经性疾病关联的位点表明了姜黄素在脑疾病的治疗应用中的障碍可以克服。使用具有化学地或者放射地导致疾病的海马体或者纹状体评估动物模型，应能够测定这三种制剂中哪些是治疗上最优的。
由于姜黄素可以作为分裂素对海马体干细胞起作用，并且诱导这些细胞整合到功能性的神经系统，其应诱导修复在AD和PD中损失或者受损的海马体神经干细胞(3)。作为对此可能性的支持，证实了经腹膜内的姜黄素针对直接注射到海马体中的同型半胱氨酸具有神经保护活性(16)。
前文中所表示的数据表明，在经静脉注射之后，由脂质体、丙烯酸聚合物
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和PLGA组成的姜黄素制剂越过血脑屏障，并且优选地在海马体、纹状体和脑干中定位。在认为具有抗氧化、抗炎症、神经发生和神经可塑性活性的浓度下，姜黄素在特定的大脑位点中定位的观察结果支持了几种包括阿尔茨海默病和帕金森病的神经性障碍的预防、治疗和补救的临床应用。由于在这些特定位点中，制剂和剂量依赖性积累速率和残留时间可以决定其临床疗效，需要数据来计划和执行基于证据的临床实验治疗范例，所述的数据是关于在神经性障碍的动物模型中各种制剂的安排和剂量响应性质。
实施例II
姜黄素在创伤后应激障碍（PTSD）中的应用
本发明人基于姜黄素在传统治疗中作为药物的用途，以及基于探索其化学性质和在体外及在啮齿动物中的药理学性质的出版物，选择姜黄素作为先导化合物。本发明人使用三种经静脉的制剂，脂质体、聚合物和靶向抗体-PLGA-姜黄素。这些制剂避免了姜黄素有限的溶解性和微不足道的经口服的生物利用度。
本发明人从证据上证实了，经静脉的脂质体和聚合物纳米姜黄素的分布在小鼠中越过血脑屏障，并且定位在大鼠脑中：主要地位于纹状体和海马体中。在经静脉注射20mg/kg脂质体姜黄素到大鼠2小时后，在纹状体中的平均姜黄素水平（ng/g）是165.3ng/ml，在海马体其是83.4以及在合并的脑中是42.8，并且在血浆中是165.7ng/ml，这可以通过从脑到血浆的再分布来解释。观察到的脂质体姜黄素在海马体和纹状体中的偏好是在本文中描述的治疗方法的核心，由于其和此前的研究是一致的，所述此前的研究报道了在体外以及在体内姜黄素在海马体中刺激神经发生(23)。本发明人证实了，在动物异源移植的模型中，脂质体姜黄素对胰脏、乳房和结肠的癌症是有活性的。与出版的强调口服给药安全性的数据相比，本发明人观察到在犬中当剂量高于治疗水平时溶血是主要的不良反应。
海马体是深加工的感官信息的漏斗，其在内嗅皮质交叉。海马体损伤改变了传入感官或者运动信息与此前的情绪经验或者社会值的整合。右海马体及其周围区域由需要非言语刺激的显性学习的任务来活化，并且当任务牵涉到记忆刺激之间的关系时，发生前部海马体的激活。当刺激牵涉到编码深度，以及激活的量取决于编码深度时，海马体自动地涉及其中。概率分类任务（Knowlton等人，1996）激活了背外侧前额叶和右侧尾状核，并且其性能在帕金森病（PD）中受到损害，但是在具有颞叶内侧病变的患者中没有损害。PD患者对于内隐序列学习是受损的，该内隐序列学习已知在正常的受试者中激活纹状体。在伦敦塔(TOL)任务中，PD患者未能激活右侧尾状核，但是显示出任务相关。大脑的血液流量在右海马体中提高。这代表了海马体的募集从而克服了纹状体的缺陷。相反地，如果海马体的抑制对于最佳表现而言是必要的，海马体未能失活会导致PD患者中TOL任务得到受损的表现。
神经祖细胞（NPC）是胚胎发育过程中脑中所有神经元和神经胶质细胞的来源。在成年人的脑中，海马体和大脑皮层的室下区域保留了能够迁移、分裂和分化成神经元的NPC。NPC是对身体锻炼、节食和创伤作出的促有丝分裂和存活响应（survival response）。慢性应激损害NPC的增殖，这是可以由姜黄素逆转的。成年人的神经发生在学习和记忆过程中扮演角色。
在本发明中使用的姜黄素带来一些独特的特征，这使其成为PTSD和PD治疗中有吸引力的候选者。（i）姜黄素在神经退行性疾病的动物模型中阻碍神经元的死亡，（ii）在发育中的和成年小鼠海马体的齿状回中，姜黄素对鼠多能性神经祖细胞（NPC）表现出两相效果（低浓度下=诱变；高浓度下=抑制）；（iii）姜黄素激活细胞外信号相关激酶（Arks）和p38激酶：提高神经元可塑性，提高神经发生并且与肿瘤细胞中的Nrf2-ARE诱导血红素氧化酶，所述的血红素氧化酶在神经元中是细胞保护蛋白，（iv）在肿瘤细胞中，姜黄素抑制与ERK和蛋白质激酶C偶联的生长因子信号转导途径，（v）姜黄素减少与衰老相关联的氧化损伤和认知缺损，（vi）姜黄素针对兴奋毒性和创伤性损伤保护海马体神经元，（vii）姜黄素在高的μΜοl浓度下控制自由基清除性质，在低浓度下可以活化/抑制信号转导途径，（viii）在0.1-0.5μΜ(500nM)x 24-48h之下提高NPC的增殖而不提高肿瘤细胞的增殖；在>10uM下减少NPC和癌细胞的增殖，并且（ix）全身性腹腔注射（i.p.）姜黄素500nM/kg x 4天，在血液中峰浓度为5-6μΜ以及在大脑中峰浓度为1-2μΜ。
海马神经发生在环境条件和饮食能量限制下提高并且受到AD、衰老和糖尿病的影响，所述的环境条件提高学习和记忆，例如考试。姜黄素在500nM时提高海马神经发生。
PTSD问题的推定解决方案：使用应激相关障碍的体外和动物模型，大脑血液和海马体组织组分的改变揭示了海马体损伤的一些生理病理学。人的成像研究也证实了在关键脑区域中功能性的改变。对PTSD中脑可塑性的改变的综述显示了在PTSD的核心症状中牵涉的位置：过度觉醒（hyper-arousal）、侵入成像（intrusive imageries）、梦魇（nightmare）和情绪麻木是内侧前额皮质（medial prefrontal cortex）、海马体和杏仁核（amygdala）。有迹象支持，应激在PTSD中对海马神经发生起到负面的影响。抗抑郁剂、环境改变和身体锻炼对逆转应激诱导的神经发生有一些有益效果。然而，缺少靶向到神经发生的特定药物候选者。
提出了后生机制参与PTSD的病理生理学。但是，将有限的后生观察结果与推定的药物候选者相联系是有挑战的。不像基因结构的决定因素，后生信号集中在特定的基因产物“开启或关闭”上。后生机制的一些组分，即DNA甲基化以及组蛋白乙酰化和去乙酰化之间的平衡可以改变PTSD的病程。
在应激事件之后的转录活化导致齿状回中伴随着组蛋白H3的磷酸化和乙酰化进行记忆编码。此前的研究中证实了姜黄素类化合物HDAC抑制活性作为组蛋白去乙酰酶起作用，并且可以影响在海马体中的记忆机制。
在本文中描述的纳米尺寸脂质体姜黄素的姜黄素制剂提供了罕见的机会来解释PTSD中的实验胚胎学和基因环境相互作用的复杂性，以及在其新的HDAC抑制的环境下进一步探索姜黄素疗法。脂质体姜黄素在海马体中定位，以及如本文中所描述地使用经静脉的制剂作为PTSD的可能缓解剂来实施临床试验需要了解创伤以及作为记忆加工的关键中心的海马体所扮演的角色。海马体在功能上依赖于多个感官输入。一旦信息到达海马体，海马体将对其加工和储存。此信息可以是惰性的，或者可以活跃地转移到多个运动和感官效应器，并且临床显示为情绪。合并、保留、回忆和引起情绪性反应的机制建立了控制任意特定应激事件的环境。因此，海马体的健康是对应激耐受的量度。过度身体创伤或者心理上威胁生命的事件，或者两者的组合形式的应激源可以导致海马体细胞的病理学损伤，并且使得对复发应激的耐受降低。诱导的损伤的最后结果可以对PTSD和伴随的抑郁有贡献(23)。
重要的疑问是，为什么这一特定位点应容易受到间接创伤的影响。与条件相对简单的或者进化保守的反射相比，有多种复杂的“运动部件（movingparts）”，来表征其使得容易受到损伤影响的可塑性和适应性。这一敏感性表现为被神经干细胞/前体细胞所补偿，所述的神经干细胞/前体细胞代表了对正常的疲劳和破坏、衰老和过度创伤诱导的应激导致的神经细胞损失负责的故障-安全机制。目前对与这些细胞的药理学相互作用的研究还很有限(23)。
遭遇严重不良环境的可能性在战斗的情况下不是不常见的，所述的不良环境中创伤性生理病理影响到海马体。当这种情况发生时，个体可能显示出具有PTSD特征的即时或者推迟的体征和症状。该诊断于1980年首次编写成法典，并且发表了DSM-III。因此，识别具有PTSD的个体需要创伤史，并且其也为了成功地在临床上进行额外的研究来测定该障碍的哪个部分可以治疗以及测定哪个部分会由于病理学上的神经细胞损失而对同时治疗有抵抗。由于长期且耗时的人力需求和多层面的方法，完全地将PTSD退伍军人重新引入到正常发挥功能的社会构成了个人和社会的重大财政负担。传统的和试验中的治疗在同时期中包括了军事演习中变化的精神病学谱，化疗方法，所述化疗方法包括了使用多种开发用于治疗其他精神障碍的药物如抗抑郁剂、镇定剂、情绪调节剂等进行治疗。
将集中应激相关联的损伤位置例如海马体作为主要治疗靶的可能性是由几个独特的特征所构成的。除了其是记忆加工的中心之外，其对于直接的身体和间接的精神创伤、伴随衰老以及血管炎的去神经支配是灵敏的。海马体功能障碍与其他的神经病相关联，所述的神经病例如阿尔茨海默病、颞叶痴呆和帕金森病。从积极的方面说，神经干细胞的存在使得能够进行自发或者诱导的有丝分裂刺激和神经复合体的修复或者重新连接。后者的可能性在基于活跃神经再发生的修复研究中是令人感兴趣的，这是由于由损伤诱导的自发可逆活动在动物模型之外的检查中被排除。非侵入性的技术如测量功能或者尺寸的PET扫描的可用性变得更有价值，这是由于对受损的海马体的检测上的改进成为可能。
本发明起效的假设是PTSD与急性和重度应激之后的海马体的神经病理学相关，该假设不限制本发明。当前没有针对在海马体水平上修复这一障碍的问题的化学疗法。这要求药物分布在牵涉到的位点以及神经细胞修复，所述的神经细胞修复中预期的是，损失和受损的神经细胞自体替换的诱导会导致海马体功能失调方面的逆转。后者的可能性可以使用代表性的动物模型来进行研究。脂质体姜黄素满足了药物越过血脑屏障、在合适的浓度下对正常的脑组织没有毒性、在经肠胃外输注之后定位到海马体中以及作为神经干细胞分裂素起作用的要求。在此背景下，并考虑到海马体是关键的治疗靶，新型化学治疗剂，经静脉的脂质体姜黄素的临床试验可以证实对于PTSD是有益的。这是由于，暴露到创伤性身体或者情绪事件会作为记忆保留在海马体中以及脑中相关联的储存位点。这一过程可以看作存活机制的部分，从而使得适应复发的敌对事件，或者这一过程取决于刺激的强度,神经营养因子的扰动,应激荷尔蒙肾上腺素和去甲肾上腺素，皮质醇水平的降低，病理生理诱导的海马体损伤。当在形态上和功能上有障碍时，可能内在地活化或者由于额外的输入激发连续的应激响应和不受控制地从储存的记忆中回忆“逃跑或战斗”响应。这可以是临床可以识别的，表现为记忆畸变和PTSD的社会病理学病症的根本原因。内在事件导致在没有外界刺激下回忆现象的这一机制可以是由于缺少对超活性海马体神经细胞的抑制性信号。这些观察指向海马体是PTSD的中心组件。
为了验证海马体在PTSD中作为靶，有必要证实当受损时，其与PTSD的临床体征和症状关联，而当从治疗上以可以接受的安全性责任改善时，产生临床上的好处。靶验证的证据来自海马体非侵入性的诊断成像，其中在几种神经病的状态下证实为尺寸减少，并且在此时海马体病理学与症状是相关的（创伤性事件的再发生（re-experiencing）是标志性的症状）。在这里，效应子的活性，即经扰乱的海马体组织翻译成临床上的异常精神表达的综合征。基于形态学的改变，衰老后神经细胞和神经干细胞的损失和/或海马体的感觉/物理损伤，这一位置被认为是评价药物干预的首选靶点。有限的关于海马体神经细胞和神经干细胞的药理学和试验数据支持了基于靶调控的疾病模型4。这并不排除对其他靶点的修饰，所述的其他靶点例如扁桃腺或者产生再生性神经营养因子、退行性应激荷尔蒙或者，或者调节这些物质的受体的位点，所述这些物质的受体也可以对PTSD有贡献。
PTSD表现出是多基因的障碍，即有几种基因叠加地起作用。在相同的环境下保持的基因上不同的小鼠株系对恐惧条件的表现是不同的，这表明了在这一能够模拟条件的模型中具有基因突变(24)。以下的观察结果表明了在人类中基因型和疾病过程之间的关系，父母患有PTSD的柬埔寨难民儿童比父母没有患PTSD的儿童接收此诊断的可能性高五倍(25)。在孪生的研究中，发现在战争经历和非退伍士兵的社区样本中，有本质上的基因影响(26)。在PTSD的研究中，最为稳健的基因关联描述了多巴胺转运子基因SLC6A33'多态性和PTSD之间的正相关(27)。后者的观察结果可以和脂质体姜黄素在纹状体，多巴胺能的神经细胞靶中的定位有一些相关(28)。本发明人试图在脂质体姜黄素针对患者的症状的关键研究中，通过测量有益效力和安全性来证明海马体是有效的靶。还有一些事实支持了海马体损伤是经验证的PTSD靶和经验证的脂质体姜黄素治疗应用的靶：（i）经静脉给药后脂质体姜黄素在海马体中的浓度强调了靶的可药性（drugability）(30)；（ii）由于，姜黄素越过血脑屏障，并且针对6-OHDA毒性保护大鼠纹状体和黑质（Substantia Nigrum），从而建立了化学上的可药性，以及（iii）为了限制患者中的药物毒性，确定了红细胞脂质体姜黄素毒性、谷胱甘肽、硫氧还蛋白还原酶和膜联蛋白V的生物标志物并且可以进行容易的监测。
临床试验：选择姜黄素用于PTSD临床试验是基于其作用机制、其沿着血脑屏障的分布以及其在纹状体及海马体中的分布。本发明人描述了新的方法，该方法在受控制的试验设计中使用经静脉的脂质体姜黄素，所述的试验设计是基于I、II、III期临床项目进行的。其效果的假设是姜黄素作为进展性疾病的抑制剂以及作为神经干细胞的分裂素起作用。在此研究中对其他生物化学变化进行了监测。并且在海马体中所反映的水平包括应激诱导的脑脊液中5-HT 1AmRNA以及BDNF蛋白质水平的下降。第II期试验特异性；给药方案和治疗持续时间将基于第I期临床试验。可比较的第III期试验的研究的规模取决于疾病改善效果的管理指南。在这些试验中，本发明人尝试测量姜黄素相关活性的生物标志物，并且对海马体神经细胞退化和重新产生进行成像，并以此作为输出的测量结果。患者群体由确诊的有症状患者组成，其中对于受到PTSD严重影响的患者n=300/臂（arm）。入选标准按照PTSD的行为学标准体征来进行建立。
姜黄素通过在不同大脑区域中诱导低蔗糖消耗、降低血清皮质脂酮、提高改善慢性的不可预测的慢性应激（CUMS）、提高腺苷环化酶（AC）的催化活性和cAMP的水平，在海马体、皮质和CUMS大鼠的海马体中上调AC亚型AC2、AC8和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)的mRNA表达来改善慢性应激（CUMS）。其基本原理为作为抗抑郁剂(17)。
姜黄素使用避暗试验（step-through test）和延长的潜伏期改善阿尔茨海默病小鼠的记忆能力（经口服给予ALCL3和经IP给予D-半乳糖90天），以及在培养的PC 12细胞中抑制由A1C13所诱导的细胞凋亡。机制表明了BCL2提高，而BAX(18)不提高。姜黄素在衰老大鼠中具有抗氧化、抗脂类融合和抗衰老效果(19)。
本发明公开了进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病、帕金森病、Tau病变和PTSD的临床上管理中的重要改进。药物穿过血脑屏障，在海马体和纹状体中定位，阻止应激诱导的神经细胞损伤，并且激发神经形成以及补救受损的神经回路。使用如前文所述的特异性地靶向到应激诱导的关键神经细胞部位的损伤的化学治疗剂时，在AD、PD、PTSD和其他神经细胞和神经退行性疾病的治疗范例中的变化可以证实对于未解决的问题而言是更为有效的治疗。
预期的是，本说明书中所讨论的任何实施方案可以通过关于本发明的任何方法、试剂盒、试剂或组合物来实施，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。
要理解的是，本文所述的具体实施方案是通过举例说明而不是限制本发明的方法来显示的。本发明的主要特征可以在不脱离本发明范围的情况下用于各种实施方案中。本领域技术人员将认识到，或者仅仅利用常规的实验能够确定本文所述具体步骤的许多等同物。这样的等同物被认为是在本发明的范围内，且被权利要求所涵盖。
本说明书中提到的所有出版物和专利申请表明了本发明所涉及领域的技术人员的水平。所有的出版物和专利申请均引入本文作为参考，其引入的程度如同各个独立的出版物或专利申请具体并独立地被指明引入作为参考。
词语“一个（a）”或“一种（an）”当与权利要求和/或说明书中的术语“包含（comprising）”结合使用时，可以指“一种”，但其也与“一种或多种”、“至少一种”和“一种或多于一种”的意思相一致。在权利要求中所使用的术语“或者”是指“和/或”，除非明确指明仅仅是指替代物，或替代物为相互排斥的，尽管公开内容支持仅仅指替代物及“和/或”的定义。在整个本申请中，术语“大约”用来说明这样的值，其包括用来测定所述值的装置和方法的误差的固有变化，或者研究受试者之间存在的变化。
如在本说明书和权利要求中所使用的，词语“包含（comprising）”（以及任何形式的“包含”，如“包含（comprise）和包含（comprises）”），“具有（having）”（以及任何形式的“具有”，如“具有（have）”和“具有（has）”），“包括（including）”（以及任何形式的“包括”，如“包括（includes）”和“包括（include）”）或“含有（containing）”（以及任何形式的“含有”，如“含有（contains）”和“含有（contain）”）是包括的或开放式的，且不排除额外的，未述及的元素或方法步骤。
本文所使用的术语“或它们的组合”是指在该术语之前所列举项目的全部排列和组合。例如，“A、B、C或它们的组合”意在包括A、B、C、AB、AC、BC或ABC中的至少一种，并且如果在特定的上下文中顺序是重要的，那么还包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续这个例子，明显包括的是包含一种或多种项目或术语的重复的组合，如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。本领域技术人员将理解的是，通常对任何组合中的项目或术语的数目没有限制，除非从上下文中另外是明显的。
根据本发明的公开内容，在不过度的实验下可以制备和实施本文所公开和要求保护的全部组合物和/或方法。尽管已经以优选的实施方案的形式描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员来说明显的是，在不脱离本发明的构思、精神和范围的情况下，可以改变本文所述的组合物和/或方法以及方法的步骤或方法的步骤的顺序。对本领域技术人员而言明显的所有这样相似的取代和修饰被认为是在所附的权利要求所限定的本发明的精神、范围和构思内。
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Claims (62)

1.一种用于在受试者中缓解症状和/或治疗一种或多种神经退行性疾病、神经性障碍、焦虑性障碍或其组合的组合物，该组合物包含：
一种或多种球状脂质体，所述球状脂质体包含脂类或磷脂壁，其中所述的脂质体包有溶解或分散在水或非水溶剂中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或者其任意组合，以及溶解、分散或悬浮在所述溶剂中的一种或多种任选的相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂；
适合的水或非水的分散介质，其中所述的一种或多种球状脂质体分散在该分散介质中；和
一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述的一种或多种神经性障碍或者神经退行性疾病选自：进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病、老年性痴呆、血管性痴呆、皮克氏病、克-雅氏病和衰老。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述的一种或多种焦虑性障碍包括应激障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、恐惧症、心理创伤或其组合。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述脂类或磷脂选自磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物适于经静脉、经皮下、经肌肉内或者经腹膜内给药。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物经静脉给药。
8.一种用于在受试者中缓解症状和/或治疗一种或多种神经退行性疾病、神经性障碍、焦虑性障碍或其组合的组合物，该组合物包含：
生物可降解的聚合物缀合物，该缀合物溶解或分散在适合的水或非水溶剂中，其中所述的缀合物包括缀合到一种或多种聚合物的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或其组合，所述的聚合物选自：聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚对二氧环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚（苹果酸）、聚（氨基酸）、共聚物、三元共聚物及其组合或混合物；和
一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述的一种或多种神经性障碍或者神经退行性疾病选自：进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病、老年性痴呆、血管性痴呆、皮克氏病、克-雅氏病和衰老。
10.如权利要求8所述的组合物，其中所述的一种或多种焦虑性障碍包括应激障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、恐惧症、心理创伤或其组合。
11.如权利要求8所述的组合物，其中所述的组合物经静脉给药。
12.如权利要求8所述的组合物，其中所述的组合物是聚乳酸-乙醇酸（PLGA）-姜黄素缀合物。
13.一种用于在受试者中缓解症状和/或治疗一种或多种神经退行性疾病、神经性障碍、焦虑性障碍或其组合的方法，该方法包括步骤：
识别需要缓解症状和/或治疗一种或多种神经退行性疾病、神经性障碍、焦虑性障碍或其组合的受试者；和
经静脉给予治疗（atherpeutically）有效量的药物组合物，所述的药物组合物包含溶解或者分散在合适的水或非水介质中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或其组合，其中所述的姜黄素包在一个或多个球状脂质体中，或者缀合到一种或多种生物可降解的聚合物。
14.如权利要求13所述的方法，还包括监测症状的缓解或者神经退行性疾病、神经性障碍或两者的治疗的效果的步骤，所述监测通过观察受试者的记忆、认知、学习、语言、一种或多种运动技能或其组合的改进来进行。
15.如权利要求13所述的方法，还包括通过观察受试者的情绪或者行为的改变，来监测症状的缓解或者焦虑性障碍的治疗的效果。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述脂质体包含脂类或磷脂壁。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述脂类或者磷脂选自磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
18.如权利要求13所述的方法，其中所述的生物可降解聚合物选自：聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚对二氧环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚（苹果酸）、聚（氨基酸）、共聚物、三元共聚物及其组合或混合物。
19.如权利要求13所述的方法，其中所述的药物组合物是聚乳酸-乙醇酸（PLGA）-姜黄素缀合物。
20.如权利要求13所述的方法，其中所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。
21.如权利要求13所述的方法，其中所述的治疗有效量包含50nM/kg的受试者体重。
22.如权利要求13所述的方法，其中所述的药物组合物任选地与相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂一起给药。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述的药学活性试剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂，舍曲林和帕罗西汀。
24.一种用于在受试者中缓解症状和/或治疗进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病或者创伤后应激障碍（PTSD）的组合物，该组合物包含：
一种或多种球状脂质体，所述球状脂质体包含脂类或磷脂壁，其中所述的脂质体包有溶解或分散在水或非水溶剂中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或者其组合，以及溶解、分散或悬浮在溶剂中的一种或多种任选的相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂；
适合的水或非水的分散介质，其中所述的一种或多种球状脂质体分散在该分散介质中；和
一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述脂类或磷脂选自磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
26.如权利要求24所述的组合物，其中所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。
27.如权利要求24所述的组合物，其中所述的组合物经静脉给药。
28.一种用于在受试者中缓解症状和/或治疗进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病或者创伤后应激障碍（PTSD）的组合物，该组合物包含：
与生物可降解的聚乳酸-乙醇酸（PLGA）共聚物缀合的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物、以及其组合或者修饰物，其中所述的缀合物溶解或者分散在合适的水或非水溶剂中；和
一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。
29.如权利要求28所述的组合物，其中所述的组合物经静脉给药。
30.一种在受试者中缓解症状和/或治疗进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病或者创伤后应激障碍（PTSD）的方法，该方法包括步骤：
识别需要缓解症状和/或治疗进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、tau蛋白病或者创伤后应激障碍（PTSD）的受试者；和
经静脉给予治疗有效量的药物组合物，所述的药物组合物包含包在一种或多种球状脂质体中或者缀合到生物可降解的聚乳酸-乙醇酸（PLGA）共聚物的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或其组合，其中所述的脂质体、所述的缀合物或两者溶解或分散在适合的水或非水的介质中。
31.如权利要求30所述的方法，还包括监测症状的缓解或者治疗的效果的步骤，所述监测通过受试者的记忆、认知、学习、语言、一种或多种运动技能、情绪、行为或其组合的改进来进行。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述球状脂质体包含脂类或磷脂壁。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述脂类或磷脂选自磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
34.如权利要求30所述的方法，其中所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。
35.如权利要求30所述的方法，其中所述的治疗有效量包含50nM/kg的受试者体重。
36.如权利要求30所述的方法，其中所述的药物组合物任选地与相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂一起给药。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述的一种或多种药学活性试剂选自：5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林、帕罗西汀、左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、多巴胺受体激动剂溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿朴吗啡、麦角乙脲、MAO抑制剂、司来吉兰和雷沙吉兰。
38.一种用于在受试者中缓解症状或治疗创伤后应激障碍（PTSD）的组合物，该组合物包含：
活性剂，所述活性剂包括溶解或分散在水或非水溶剂中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或者其组合，其中所述的活性剂包在一种或多种包含脂类或者磷脂壁的球状脂质体中，或者与一种或多种生物可降解聚合物缀合；
溶解、分散或悬浮在溶剂中的一种或多种任选的相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂；和
一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。
39.如权利要求38所述的组合物，其中所述的一种或多种球状脂质体或所述的聚合物缀合物可以分散在分散介质中，其中所述的分散介质是水或者非水的分散介质。
40.如权利要求38所述的组合物，其中所述的脂类或者磷脂选自：磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
41.如权利要求38所述的组合物，其中所述的一种或多种生物可降解的聚合物选自：聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚对二氧环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚（苹果酸）、聚（氨基酸）、共聚物、三元共聚物及其组合或混合物。
42.如权利要求38所述的组合物，其中所述的组合物经静脉、经皮下、经肌肉内或者经腹膜内给药。
43.如权利要求38所述的组合物，其中所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。
44.如权利要求38所述的组合物，其中所述的组合物经静脉给药。
45.一种在受试者中缓解症状或治疗创伤后应激障碍（PTSD）的方法，该方法包括步骤：
识别需要缓解症状或PTSD的受试者；和
经静脉给予治疗有效量的药物组合物，所述的药物组合物包含溶解或者分散在合适的水或非水的介质中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或其组合，其中所述的姜黄素包在一个或多个球状脂质体中，或者缀合到一种或多种生物可降解的聚合物。
46.如权利要求45所述的方法，还包括通过观察受试者情绪或者行为的改变，来监测症状的缓解或者PTSD的治疗的效果。
47.如权利要求45所述的方法，其中所述的脂质体包括脂类或磷脂壁，其中所述的脂类或磷脂选自：磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
48.如权利要求45所述的方法，其中所述的生物可降解聚合物选自：聚酯、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己内酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酰胺酯、聚对二氧环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚（苹果酸）、聚（氨基酸）、共聚物、三元共聚物及其组合或混合物。
49.如权利要求45所述的方法，其中所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。
50.如权利要求45所述的方法，其中所述的治疗有效量包含50nM/kg的受试者体重。
51.如权利要求45所述的方法，其中所述的药物组合物任选地与相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂一起给药。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述的药学活性试剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂舍曲林和帕罗西汀。
53.一种用于在受试者中缓解症状或者治疗帕金森病（PD）的组合物，该组合物包含：
一种或多种球状脂质体，所述球状脂质体包含脂类或磷脂壁，其中所述的脂质体包有溶解或分散在水或非水溶剂中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或者其组合，以及溶解、分散或悬浮在溶剂中的一种或多种任选的相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂；
适合的水或非水的分散介质，其中所述的一种或多种球状脂质体分散在该分散介质中；和
一种或多种任选的赋形剂、稀释剂、缓释或控释剂、润滑剂、防腐剂或者其任意组合。
54.如权利要求53所述的组合物，其中所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。
55.如权利要求53所述的组合物，其中所述的组合物经静脉给药。
56.一种在受试者中缓解症状或者治疗帕金森病（PD）的方法，该方法包括步骤：
识别需要缓解症状或治疗PD的受试者；和
经静脉给予治疗有效量的药物组合物，所述的药物组合物包含溶解或者分散在合适的水或非水的介质中的姜黄素、姜黄素类似物、姜黄素衍生物或其组合，其中所述的姜黄素包在一个或多个球状脂质体中，或者缀合到一种或多种生物可降解的聚合物。
57.如权利要求56所述的方法，还包括通过观察受试者的语言、一种或多种运动技能或其他功能的改变来监测症状的缓解或者PD的治疗的效果的步骤。
58.如权利要求56所述的方法，其中所述的脂质体包括脂类或磷脂壁，其中所述的脂类或磷脂选自磷脂酰胆碱（卵磷脂）、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰基棕榈酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性的丙烯酸类聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯和二酰甘油琥珀酸酯。
59.如权利要求56所述的方法，其中所述的一种或多种脂质体的尺寸约为100nm。
60.如权利要求56所述的方法，其中所述的治疗有效量包含50nM/kg的受试者体重。
61.如权利要求56所述的方法，其中所述的药物组合物任选地与相关辅因子、蛋白质、抗体、镇痛药和其他药学活性试剂一起给药。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述的一种或多种药学活性试剂选自：左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、多巴胺受体激动剂溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿朴吗啡、麦角乙脲、MAO抑制剂、司来吉兰和雷沙吉兰。
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