CN113260317B - 软膜下递送系统和使用方法 - Google Patents

Abstract

递送装置、系统和与其相关的方法可用于患者用于脊椎递送细胞、药物或载体。患者群体可以包括患有脊柱外伤、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、脊髓缺血和其他需要脊髓细胞、载体或药物递送的脊髓神经退行性疾病的患者。

Description

软膜下递送系统和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C. § 119(e)要求2019年1月10日提交的美国临时申请62/790,616号的优先权的利益，其全文通过引用并入本文。

发明背景。

技术领域

本发明总体上涉及一种手术装置，更具体地，涉及一种允许将可溶性物质、基因载体或细胞悬液递送到对象的脊髓软膜下（subpial）空间中的系统。

背景信息

脊髓是位于椎管内的精细结构，并被由椎骨组成的脊柱的骨结构包围和保护。在椎管内，脊髓被称为脑膜的三层纤维膜包围。最外面的脑膜称为硬脑膜，中间的膜称为蛛网膜，最里面的膜位于脊髓表面，称为软脑膜。蛛网膜和脊髓之间的空间称为鞘内（或蛛网膜下）空间。脑脊液（CSF） 围绕脊髓并从大脑流出，沿椎管向下流动，然后在鞘内空间返回大脑。通常，脊髓在成年人的大约第一或第二腰椎处结束。所有负责手臂、腿部和躯干运动和感觉的周围神经都起源于脊髓。

鞘内注射药物已被用于脊髓麻醉、化学疗法、疼痛管理应用，以及用于采集脑脊髓液样品。为了避免血脑屏障并在深部脊髓实质中实现更高的药物浓度，通常会向脊髓周围的鞘内空间给药。人类神经干细胞的直接椎管内-实质内移植目前正在测试作为治疗肌萎缩侧索硬化和脊柱外伤引起的瘫痪的治疗方法。

目前存在的临床批准的注射装置或脊椎针，其用于硬膜外或鞘内给药、向/从脊髓鞘内空间进行CSF取样或用于直接脊髓实质注射（如用于细胞递送），不允许可溶性物质或细胞悬液的安全和多节段软膜下递送。因此，需要一种允许安全地多节段软膜下递送这种可溶性物质或细胞悬液的装置。

发明概述

本发明基于软膜下递送系统的开发，该系统允许递送可溶性物质（例如药物）、基因或RNA载体（例如AAV9、HIVl、microRNA（miRNA）、小发夹RNA （shRNA）或反义寡核苷酸（ASO））、或细胞悬液进入手术部位，例如对象的脊髓软膜下空间。因此，本发明提供了一种软膜下递送系统。该系统包括 ：（a） 平台，其包括：（i）框架，其具有顶面、底面和轴线，该框架包括界定出手术部位的孔；（ii）轨道，其固定地附接至框架的顶面并垂直于轴线定位；（iii）牵开器（retractor），其可移动地附接至框架的顶面并被配置来在垂直于轴线的方向上移动； 以及（iv）锚定器，其可移动地附接至框架并被配置来接合手术部位内的骨以将平台固定在手术部位上方；（b）操纵器，其可移动地附接至平台的轨道，该操纵器具有：（i）柱，其具有中心轴线并在垂直于框架的顶面的方向上延伸；（ii）横向构件，其可移动地附接至柱的远端部分并平行于框架的顶面定位；以及（iii）联接器，其可移动地附接至横向构件，该联接器包括被配置用于可移除地附接至针组件的螺纹部分；（c） 针组件，其可移除地附接至联接器，该针组件包括：（i）细长主体，其具有轴线和穿过其设置的内腔；（ii）紧固件，其设置在细长主体的远端部分上，该紧固件被配置来接合联接器的螺纹部分； 以及（iii）针。所述针包括：（a） 细长轴，其设置在细长主体的第一内腔内，该细长轴界定出第二内腔并具有近端部分，该近端部分包括基本上平行于细长主体的轴线的上段、远离细长主体的轴线成角度的中段、以及朝向细长主体的轴线成角度的下段，使得下段基本上垂直于细长主体的轴线；（b）点，其设置在细长轴的近端，使得该点被定位成与细长主体的轴线对齐；以及（c）开口，其设置在细长主体的基本上平行的区段内，其中该开口与细长主体的第二内腔流体连通； 以及（d）储存器，其固定地附接至针组件的细长主体的远端并设置成与细长主体的内腔流体连通，该储存器被配置用于在通过针的开口递送基质（substrate）之前容纳基质。

在各种实施方案中，所述框架包括一对牵开器，每个牵开器在所述手术部位的相对侧附接至所述框架的顶面。在各种实施方案中，所述框架包括一对锚定器，每个锚定器在所述手术部位的相对侧附接至所述框架。在各种实施方案中，所述框架还包括一对杆，所述杆固定地附接至所述顶面并且垂直于所述框架的轴线定位，其中每个杆位于由所述内腔界定出的手术部位的外侧，并且其中每个锚定器通过安装件可移动地安装至每个杆。在各种实施方案中，所述框架包括一对锚定器，每个锚定器在手术部位的同一侧附接至所述框架。在各种实施方案中，所述框架还包括一对套筒，所述套筒固定地附接至所述框架并且被配置成用于可移动地附接至所述锚定器。在各种实施方案中，所述锚定器包括设置在其近端的一对锯齿状夹爪（jaw），所述一对锯齿状夹爪彼此铰接地连接并被配置来夹在所述手术部位内的骨上。在各种实施方案中，所述锚定器包括设置在近端的钩，所述钩被配置来接合所述手术部位内的骨。

所述操纵器可以还包括设置在其柱的近端处的基部，所述基部被配置成用于摩擦附接至所述框架的所述轨道。在各种实施方案中，所述操纵器还包括沿着所述柱设置的枢转接头，所述枢转接头被配置来允许所述柱的远端部分在远离其中心轴线的方向上枢转。在各种实施方案中，所述操纵器还包括设置在所述柱的远端处的第一旋钮（knob），所述第一旋钮被配置来将所述柱的枢转接头锁定在预选位置。在各种实施方案中，所述横向构件还包括第二旋钮，所述第二旋钮被配置来将所述联接器锁定在预选位置。

所述联接器可以还包括臂，所述臂具有滑动地设置在所述横向构件内的第一端和设置在第二端处的所述螺纹部分，以及设置在所述螺纹部分中并穿过联接器的第二端的槽，所述槽被配置来接纳所述针组件的所述细长主体。在各种实施方案中，所述臂还包括可旋转接头，所述可旋转接头被配置来调节所述槽和螺纹部分相对于所述柱的中心轴线的角度。在各种实施方案中，所述臂还包括被配置来将所述可旋转接头锁定在预选位置的旋钮。

所述针的开口因此可以位于面向所述手术部位的位置。在各种实施方案中，所述针组件还包括流体配件（fitting），所述流体配件设置在所述细长主体的远端并被配置来提供所述针组件和所述储存器之间的可移除附接。在各种实施方案中，所述流体配件包括具有腔的主体，所述腔的尺寸和形状设计成接纳所述针的细长轴的远端，其中所述细长轴的远端和所述储存器的近端被空间隔开。

在各种实施方案中，所述储存器由管形成。在各种实施方案中，所述储存器还包括注射器，所述注射器设置在所述管的远端并被配置来将所述基质供应至所述储存器。在各种实施方案中，所述软膜下递送系统还包括附接至所述管的泵，所述泵被配置来通过所述针的开口从所述储存器泵送所述基质。在各种实施方案中，所述基质选自可溶性物质、细胞、载体、药物、病毒、质粒和生长因子。

在另一方面，本发明提供了一种用于将基质递送至对象的软膜下空间的方法。所述方法包括：暴露所述对象的脊髓；将所述软膜下递送系统定位和固定在暴露的脊髓上，从而形成手术部位；将要递送到软膜下空间的基质加载入所述储存器；将所述针的所述点在基本平行于脊髓的方向上向着脊髓插入（插入软膜下空间），从而形成软膜下空间的软膜开口部位；以及向脊髓递送一定剂量的所述基质。在各种实施方案中，所述方法包括在插入步骤之前使用操纵器调节针组件，使得下段基本上平行于对象的脊髓。

在各种实施方案中，加载步骤包括：断开设置在针组件的细长主体的远端的流体配件；使基质流入储存器；以及将储存器重新连接至针组件。在各种实施方案中，所述方法还包括在插入步骤之前，通过使基质从所述储存器流过所述针的开口，灌注（priming）所述软膜下递送系统。在各种实施方案中，递送步骤包括启动附接至所述储存器的泵，所述泵被配置来控制所述储存器的基质通过所述针的开口的流动。在各种实施方案中，递送步骤包括致动附接至所述储存器的远端的注射器，所述注射器被配置来控制所述储存器的基质通过所述针的开口的流动。在各种实施方案中，所述方法包括在定位和固定步骤之前对所述对象进行椎板切除术。

附图说明

图1是示出软膜下递送系统的示例性实施方案的透视图的示意图。

图2是示出软膜下递送系统的示例性实施方案的透视图以及锚定器和针的视图的示意图。

图3是示出软膜下递送系统的示例性实施方案的透视图的示意图。

图4是示出软膜下递送系统的平台的示例性实施方案的透视图的示意图。

图5是示出软膜下递送系统的平台的示例性实施方案的透视图的示意图，示出了锚定器、牵开器和手术部位。

图6是示出软膜下递送系统的平台的示例性实施方案的顶视图的示意图。

图7是示出软膜下递送系统的示例性操纵器和储存器的透视图的示意图。

图8是示出软膜下递送系统的示例性操纵器的侧视图的示意图。

图9是示出附接到软膜下递送系统的平台的轨道的示例性操纵器的局部透视图的示意图。

图10是示出附接到软膜下递送系统的操纵器的示例性针组件的透视图的示意图。

图11是示出软膜下递送系统的操纵器的示例性联接器的透视图的示意图。

图12是示出软膜下递送系统的操纵器的示例性联接器的另一透视图的示意图。

图13是示出固定地附接到软膜下递送系统的联接器的示例性针组件的局部透视图的示意图。

图14A和14B是示出示例性针组件（图14A）的透视图和针组件的示例性实施方案的流体配件的剖视图的示意图。

图15是示出软膜下递送系统的示例性针组件的透视图的示意图。

图16是示出软膜下递送系统的示例性针的局部剖视图的示意图。

图17是示出连接到软膜下递送系统的储存器的示例性微注射器的前视平面图的示意图。

图18是示出由软膜下递送系统的牵开器打开的示例性手术部位的示意图。

图19是示出软膜下递送系统的平台的示例性实施方案与对象手术部位内的骨的附接的示意图。

图20是示出根据本发明的一个或多个实施方案的针组件在手术部位中的定位的示意图。

图21是一系列示意图，示出了使用软膜下递送系统将针插入到软膜下空间中并将基质递送至其中。

本发明的实施方案和它们的优点通过参考下面的详细描述而被最好地理解。应当理解，相似的附图标记用于标识一个或多个附图中所示的相似元件。

发明详细说明

本发明基于软膜下递送系统的开发，该系统允许递送可溶性物质（例如药物）、基因或RNA载体（例如AAV9、HIVl、microRNA（miRNA)、小发夹RNA（shRNA））、或细胞悬液进入对象的脊髓软膜下空间。更具体地，软膜下递送系统结合了具有多个弯曲的针，其设计用于准确和精确地到达小型动物物种、大型动物物种和人类（例如，患者）的目标脊髓软膜下位置。

在描述本系统、方法和设备之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定配置、方法和实验条件，因为这样的配置、方法和条件可以变化。还应理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不旨在进行限制，因为本发明的范围将仅受所附权利要求书的限制。

如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该/所述”包括复数形式，除非上下文另有明确规定。因此，例如，对“该方法”的引用包括一种或多种本文所述类型的方法和/或步骤，其对本领域技术人员在阅读本公开等后将变得显而易见。

与“包含”、“含有”或“特征在于”可互换使用的术语“包括”是包容性或开放式语言，并且不排除附加的、未列举的要素或方法步骤。短语“由……组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为特定的材料或步骤，以及那些不会实质性影响所要求保护的发明的基本和新颖特征的材料或步骤。本发明考虑与这些短语中的每一个的范围相对应的本发明组合物和方法的实施方案。因此，包括所列举的要素或步骤的组合物或方法考虑了其中组合物或方法基本上由那些要素或步骤组成或由那些要素或步骤组成的特定实施方案。

如本文所用，术语“背腹的”（dorsoventral或dorso-ventral）是形容词，指的是沿着或表示连接对象的背侧和腹侧表面的轴延伸。该术语包括从动物的背部延伸到腹部。

如本文所用，术语“椎板切除术（laminectomy）”是指移除称为椎板的椎骨部分的外科手术，椎板是椎管的顶部。同样，术语“椎板成形术（laminoplasty）”是指通常用于通过减轻脊髓上的压力来治疗椎管狭窄的外科手术。此类技术通常用于通过重建椎板弓或部分或完全移除椎板来扩张对象的椎管以减轻脊髓或神经上的压力。不受理论的束缚，两种程序之间的一个区别是从对象身上移除的骨骼和/或肌肉组织的量。

如本文所用，术语“立体定位”和“立体定向”可互换使用，是指神经外科和神经学研究中的方法，用于使用外部三维框架定位大脑或脊髓内的点，参照通常基于笛卡尔坐标系。立体定向手术的方法是本领域已知的。

如本文所用，术语“对象/受试者”是指对其执行所述对象方法的任何个体或患者。通常对象是人，尽管如本领域技术人员所理解的，对象可以是动物。因此，其他动物，包括哺乳动物，例如啮齿动物（包括小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠）、猫、狗、兔，农场动物（包括牛、马、山羊、绵羊、猪等）、以及灵长类动物（包括猴子、黑猩猩、猩猩和大猩猩），包括在对象的定义中。

术语“基质”是指任何可注射物质，包括但不限于细胞、药物、病毒、质粒、生长因子等。基质可以采用任何合适的物质形式，包括液体、悬浮液、凝胶、包封固体、纳米颗粒悬浮液、缓释或延释聚合物组合物等。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等效的任何方法和材料，但现在描述优选的方法和材料。

现在参照图 1-3 和 7，本发明提供了一种软膜下递送系统 100，其包括平台200、安装到平台 200 的操纵器 300、连接到操纵器 300 的针组件 450 和储存器 600（如图 7 所示）。

如图4-7所示，平台200包括框架202，该框架具有顶面232、底面234和沿着穿过其中的轴线244设置的孔208。在使用中，孔208界定出需要软膜下注射的对象的手术部位90（例如，椎板切除术的切口）。轨道210固定地附接到框架202的顶面232，其定位成垂直于框架202的轴线244。一个或多个牵开器214可移动地附接到框架202的顶面232，每个牵开器214被配置来在垂直于轴线244的方向上移动。在各种实施方案中，每个牵开器214可以滑动地设置在固定地附接到框架202的顶面232的安装支架240内。因此，所述一个或多个牵开器214可以沿手术部位的侧边缘插入并用于将多层组织拉离轴线244以进一步暴露手术部位90。

在各种实施方案中，牵开器214可以在手术部位90的相对侧（即，孔208的相对侧）上可移动地和/或滑动地附接到框架202的顶面232。在使用中，牵开器214可以被插入手术部位90的切口中并且由使用者（例如，外科医生）向外横向移动（即，远离轴线244并且朝向内周边206移动）以将组织和椎旁肌肉拉离手术部位90，从而提高可见性和通路以将平台200固定至手术部位90（见图7）。在示例性实施方案中，通过在牵开器214的螺纹轴248上旋转蝶形螺母（wing nut）250，牵开器214可以相对于轴线244前后移动。在各种实施方案中，牵开器214可以具有锯齿状或叉状端部，分别如图5和16所示，以夹住手术部位90的周围组织。

可移动地附接到框架 202的是一个或多个锚定器 218，每个锚定器 218 被配置来接合手术部位 90 内的骨 39（例如椎骨，参见图 18）从而将平台 200 固定到对象（例如，平台200将会与对象的任何微小移动一致地移动，使得平台200相对于手术部位90保持在固定位置）。在各种实施方案中，锚定器218可以在各种位置可移动和/或滑动地附接到框架202。例如，锚定器218可以设置在手术部位90的相对侧（即，孔208的相对侧）。在另一示例中，锚定器218可以定位在手术部位90的同一侧（例如，在孔208的同一侧）或相邻侧。锚定器218可以单独地或组合地使用一个或多个套筒236或杆222附接到框架202。在各种实施方案中，一个或多个套筒236固定地附接到框架202的顶面232，每个套筒被配置为可移动地附接到锚定器218。例如，框架202可以包括一对套筒236，锚定器218通过该对套筒插入以允许锚定器218的旋转运动以及锚定器218相对于手术部位90的横向运动（例如，在垂直于轴线244的方向上）。锚定器208还可以包括例如蝶形螺母254，以促进横向移动和固定接合到手术部位90内的骨39，从而将平台200固定在手术部位90上。套筒236可以位于牵开器214的相对侧（如图4所示）或可以位于手术部位的相对侧（未示出）。

锚定器 218 的接合部分可以形成各种形状，例如钩 228 或夹230。因此，在各种实施方案中，锚定器 218 包括设置在其近端 256 处的钩228，钩228 被配置来接合手术部位90内的骨39。更具体地，钩228包括尖端220，其可以接合手术部位90内的预钻孔95或骨39的突出部以将平台200固定在手术部位90上的适当位置。尖端220可以成角度（例如，90度角）使得尖端220面向垂直于轴线244且平行于框架202的顶面232的方向。然而，在另一个示例性实施方案中，锚定器218包括夹230，其包括设置在锚定器218的近端的一对锯齿状夹爪246。锯齿状夹爪246彼此铰接地附接并且被配置来夹在手术部位90内的骨39上。锯齿状夹爪246可以被锁定就位，例如使用可旋转的旋钮或提供阻力的螺旋弹簧。在各种实施方案中，锚定器218可以是整体式的（即，每个锚定器218可以由弯曲成所需形状的不锈钢棒或钛棒形成（如图4所示）。在各种实施方案中，锚定器218可以还包括螺纹棒，其末端带有管状套筒，该套筒允许第二个棒可调节地拧入其中并固定在所需位置（见图 5）。

如图2、3和6所示，锚定器218可以通过一个或多个杆222固定地附接到框架202，杆固定地附接到框架202的顶面232并且垂直于框架202的轴线244定位。当如此提供时，每个杆222可以位于由孔208界定出的手术部位90的外侧。例如，一对杆222可以在平行于轨道210的位置的位置处固定地附接到框架202的顶面232。因此，每个锚定器218可以通过安装件242可移动地安装到相应的杆222。例如，锚定器218的安装件242可以可滑动地设置在杆222上并且使用螺纹螺母固定到杆222。

现在转向图 3-5，示出了根据本发明示例性实施方案的平台 200 的各种视图。如本文所述，平台200可以被称为“自锚定”，因为它被配置来固定在对象的手术部位上。例如，平台200可以结合一个或多个锚定器218以接合手术部位内的骨（例如，椎骨的棘突），从而将平台200固定（即，锚定）并紧固在手术部位上方。因此，平台200在完全或部分椎板切除术后将软膜下递送系统100在手术部位上方牢固且锚定地附接到对象的脊柱。在各种实施方案中，平台200可以是可重复使用的医疗器械，其被设计来在每次使用之前进行清洁和消毒。平台200因此可以由例如不锈钢或钛形成。在各种实施方案中，框架202包括外周边204和内周边206，该内周边界定出孔208。因此，框架202可以形成为用于执行外科手术的各种形状中的任一种。例如，框架202的外周边204和/或内周边206可以是矩形、圆角矩形、正方形、圆形、体育场形、多边形或任何其他形状。

如上所述，轨道210可以固定地附接到框架202的顶面232并且垂直于框架202的轴线244定位。例如，轨道210可以使用螺钉224附接到框架202，该螺钉可以穿过孔设置在轨道210 的相对端。因此，框架 202 可以包括多对预钻孔 252 （如图 5 所示），以使轨道 210能够安装在框架 202 的顶面 232 上的各个位置。因此，框架202的外周边204和内周边206之间的轨道210的安装位置可以根据使用者和/或要进行的外科手术的需要进行调整。虽然轨道210被显示为三角形棱柱的形状，但是应当理解，轨道210可以形成为各种形状中的任一种，只要轨道210提供互补表面以如在此进一步讨论地接合和邻接操纵器300的轨道接合表面。在各种实施方案中，轨道210可以由任何合适的材料形成，例如不锈钢。

如图6和图7所示，操纵器300可以可移动地附接到平台200的轨道210。在各种实施方案中，操纵器300包括具有中心轴320的柱314，该中心轴在垂直于框架202的顶面232的方向上延伸。可移动地附接到柱314的远端部分332的是横向构件316，其平行于框架202的顶面232定位并且在手术部位90上延伸。可移动地附接到横向构件316的是联接器318，联接器318具有螺纹部分330，该螺纹部分被配置来可移除地附接到针组件450。

如图 8-10 所示，操纵器 300 可以包括设置在柱 314 的近端 334 处的基部304，基部 304 被配置为摩擦附接到框架 202 的轨道 210。因此，基部 304 可以包括一个或多个钳子夹爪（326a和326b），每个钳子夹爪具有相应的轨道接合表面（308a和308b），其成形为与轨道表面（212a和212b）互补。在示例性实施方案中，基部304还包括基部螺钉328，基部螺钉被配置用于将夹爪326b朝向相对的夹爪326a推进直到基部304的轨道接合表面（308a和308b）分别邻接互补的轨道表面（212a和212b），从而将操纵器300摩擦附接到平台200。

如图 8-11 所示，操纵器 300 还可以包括沿着柱 314 设置的枢轴接头 312。枢轴接头 312 可以被配置来提供柱 314 的近端 336 的枢轴调节，使得柱314的中心轴 320不再平行于框架202的轴线244（即，柱314的近端336可以在远离其中心轴线320的方向上枢转）。在各种实施方案中，柱314可以进一步包括旋转调节，使得横向构件316的位置可以根据使用者的需要相对于手术部位90的切口变化。在各种实施方案中，操纵器300包括设置在柱314的远端332处的旋钮322a，其被配置来将柱314的枢转接头312锁定到预选位置。同样地，横向构件316可以进一步包括旋钮322b，其被配置来将联接器318锁定在预选位置。尽管在本文中描述为可旋转旋钮，但如本领域技术人员所理解的，可以使用其他控制机构来代替旋钮，例如棘轮机构、滑块、螺钉等。

如图8和10-12所示，联接器318包括臂340，该臂具有可移动地附接到横向构件316的第一端342和具有螺纹部分330的第二端344。联接器318的螺纹部分330包括设置在其中的槽346，该槽在平行于柱314的中心轴线320的方向上穿过第二端344。如下所述，槽346被配置来接纳针组件450的细长主体500。在各种实施方案中，联接器318的第二端344是新月形的（crescent-shaped）并且可以进一步包括可旋转接头348以允许针组件相对于手术部位90的位置调节。因此，联接器318可以进一步包括旋钮322c，其被配置来将联接器318锁定在预选位置。例如，在第一次致动旋钮 322c 时，联接器 318 可以围绕联接器 318 的轴线338 自由旋转。在第二次致动时，联接器可以固定在所需位置，使得针400可以相对于手术部位90固定在所需位置。在各种实施方案中，臂 340 可以是直的，如图 1 和图 6 所示。然而，如图 8-11 所示，根据本发明的各种实施方案，联接器318 的臂 340 可以包括在第一端 342 和第二端344之间的直角弯曲。臂 340 的弯曲允许使用者（即外科医生）清晰地看到手术部位 90，并允许第二端 344 旋转。

如图13-16所示，针组件450包括细长主体500，该细长主体具有轴线512和穿过其布置的第一内腔514。因此，细长主体500可以插入到联接器318的槽346中并且使用设置在细长主体500的远端部分506处的紧固件504紧固到操纵器300。因此，紧固件504可以在螺纹部分330上旋转和推进直到细长主体500固定地附接并固定到联接器318（见图13）。

如图14所示，针400的细长轴404设置在细长主体500的第一内腔514内，细长轴404界定出第二内腔402。细长轴404包括远端414和近端部分416。在针400的细长轴404的近端部分416处设置有：基本上平行于细长主体500的轴线512的上段452，远离细长主体500的轴线512成角度的中段454，以及朝向细长主体500的轴线512成角度的下段456，使得下段基本上垂直于细长主体500的轴线512。如图15-16所示，设置在细长轴404的近端414处的是点410，使得点410定位成与细长主体500的轴线512对齐。设置在细长轴404的下段456内的是开口408，该开口与第二内腔 402 流体连通。在各种实施方案中，针组件 450 包括设置在细长主体 500 的远端部分 506 上的紧固件 504。紧固件 504 可以被配置来接合联接器318 的螺纹部分 330 以将针组件 450的细长主体500固定到操纵器 300。

在各种实施方案中，针400可以弯折或弯曲，使得下段456基本上平行于对象的脊椎，以便于将针插入软膜下空间，同时避免敏感结构，例如血管和背根纤维（例如神经）。在各种实施方案中，针400的开口408靠近脊髓的背表面，例如，开口408可以是侧端口。因此，针400被设计用于准确和精确地到达目标脊髓软膜下位置而不损害周围组织和神经。此外，将针400的点/尖端410定位在目标软膜下空间的准确度和精确度对于将治疗载体递送到选定脊髓节段的单侧背角神经元中是至关重要的。在示例性实施方案中，针400可以由23-35号（gauge）不锈钢管形成。因此，尖端的大约1-4mm以大约40°-50°弯曲以形成其下段456并使用精细斜切器系统削尖。

储存器 600 固定地附接到针组件 450 的细长主体 500 的远端 510 并设置为与针400 的细长轴 404 的第二内腔 402 流体连通。因此，储存器 600 可以被配置来在通过针 400 的开口 408 递送基质之前容纳基质。在一个或多个实施方案中，针组件 450 包括流体配件 516，该流体配件设置在细长主体 500 的远端部分 506 处并被配置来提供针组件 450 和储存器600之间的可移除连接，如图16和17所示。在各种实施方案中，针组件450可以进一步包括设置在其远端506处的流体配件516。流体配件516可以包括具有腔520的主体524，该腔的尺寸和形状设计成接纳针400的细长轴404的远端414（见图13）。在各种实施方案中，细长轴404的远端414和储存器600的近端616可以被流体配件516内的空间612隔开。

在各种实施方案中，储存器600可以由管形成，例如外科管604。储存器600可以进一步包括设置在管604的远端614处的注射器608，注射器608被配置来将基质12供应到储存器600。在各种实施方案中，储存器600可以进一步包括附接到管604的泵，例如微注射器602，该泵被配置来通过针400的开口408从储存器600泵送基质（见图17）。微注射器602可以是数字微注射器（例如，Medfusion 3500注射器泵）并且可以用于通过针400将连续或离散量的基质装载和施用到例如脊髓软膜下空间中。在各种实施方案中，储存器600可以是设置在管604的远端614处的袋（未示出），该袋包含要施用至对象的软膜下空间的基质。基质12可以选自可溶性物质、细胞、载体、药物、病毒、质粒和生长因子。

因此，操纵器300被设计来允许使用者将针400精确地放置到例如对象的脊髓软膜下空间中。因此，操纵器300可以是在每次使用之前清洁和消毒的可重复使用的医疗装置。虽然主体可以由任何刚性材料制成，但在某些实施方案中，操纵器可以由任何非腐蚀性金属制成，例如不锈钢。

如图18-21所示，软膜下递送系统100的示例性使用如下。对象处于俯卧位置并接受适合外科手术的麻醉。执行标准的后方入路（posterior approach），靶向脊髓的 T1 至T10，然后进行“开门”椎板成形术，使硬脑膜完好无损。无菌盐水可以用于清洁/冲洗手术伤口（即手术部位 90），并且无菌区域可以用于保护对象。平台200为手术做好准备并放置在切口上。锚定器218用于接合手术部位90内的一个或多个骨（例如棘突）以将平台200固定就位。操纵器300在对象的手术部位上方附接到平台200的框架202并根据需要进行调整。

针组件 450 的流体配件 516 打开并且储存器 600 填充基质 12。此后，重新连接流体配件 516，从而在储存器 600 和针组件 450 之间建立流体连通。针组件450的细长轴500插入联接器318的槽346并且在螺纹部分330上推进紧固件504。柱314可以围绕轴线320旋转或相对于其成角度，横向构件316可以沿着轴线320朝向或远离手术部位90调节，并且联接器可以旋转。例如，横向构件316可以沿着柱314降低，使得针400降低到更靠近暴露的脊髓表面。储存器600的管604穿过数字微注射器602（如果存在），其被操作以去除管线中的任何空气（即，针组件450被灌注）。然后将针400降低到脊髓实质中，在视觉引导下避免损伤血管，以打开软脑膜（并将针400推进到软脑膜下空间）。在各种实施方案中，可以在插入针400的点410之前使用操纵器300调整针组件450，使得下段长度456基本上平行于对象30的脊髓39。然后启动数字微注射器602（如果存在）以将一定剂量的基质 12 递送到脊髓的软膜下空间。在示例性实施方案中，可溶物质、载体或细胞可以以每分钟0.1-5微升（μl）的速率注射到脊髓软膜下空间中。在缩回针400之后，必要时可以重新定位针400以重复注射步骤。在所有注射完成后，针400缩回并且操纵器300可以从平台200移除。

进行硬脑膜闭合，然后进行层状闭合。然后使用可吸收材料封闭每个解剖层（例如肌肉、皮下组织和皮肤）。因此，通过主题系统的载体或细胞递送可用于治疗脊柱外伤、与肌萎缩侧索硬化（ALS）相关的症状、慢性疼痛、肌肉痉挛和多发性硬化。

本公开不旨在将本发明限制于所公开的精确形式或特定使用领域。考虑的是，本发明的各种替代实施方案和/或修改，无论在本文中明确描述还是暗示，鉴于本公开都是可能的。例如，考虑的是，在适当的情况下，本文中阐述的各种实施方案可以组合在一起和/或分离成额外的实施方案。在适用的情况下，这里描述的各个步骤的顺序可以改变、组合成复合步骤和/或分成子步骤以提供这里描述的特征。

上述实施方案说明但不限制本发明。应当理解，根据本发明的原理，许多修改和变化是可能的。因此，本发明的范围仅由所附权利要求限定。

Claims (22)

1.一种软膜下递送系统，其包括：

(a)平台，其包括：

(i)框架，其具有顶面、底面和轴线，所述框架包括界定出手术部位的孔；

(ii)轨道，其固定地附接至框架的顶面并垂直于轴线定位；

(iii)牵开器，其可移动地附接至框架的顶面并被配置来在垂直于轴线的方向上移动；以及

(iv)锚定器，其可移动地附接至框架并被配置来接合手术部位内的骨以将平台固定在手术部位上方；

(b)操纵器，其可移动地附接至平台的轨道，所述操纵器包括：

(i)柱，其具有中心轴线并在垂直于框架的顶面的方向上延伸；

(ii)横向构件，其可移动地附接至柱的远端部分并平行于框架的顶面定位；以及

(iii)联接器，其可移动地附接至横向构件，所述联接器包括被配置用于可移除地附接至针组件的螺纹部分；

(c)针组件，其可移除地附接至联接器，所述针组件包括：

(i)细长主体，其具有轴线和穿过其设置的第一内腔；

(ii)紧固件，其设置在细长主体的远端部分上，所述紧固件被配置来接合联接器的螺纹部分；以及

(iii)针，其包括：

-(a)细长轴，其设置在细长主体的第一内腔内，所述细长轴界定出第二内腔并具有近端部分，所述近端部分包括基本上平行于细长主体的轴线的上段、远离细长主体的轴线成角度的中段、以及朝向细长主体的轴线成角度的下段，使得下段基本上垂直于细长主体的轴线；

-(b)点，其设置在细长轴的近端，使得所述点被定位成与细长主体的轴线对齐；以及

-(c)开口，其设置在下段内，其中所述开口与第二内腔流体连通；以及

(d)储存器，其固定地附接至针组件的细长主体的远端并设置成与第二内腔流体连通，所述储存器被配置用于在通过针的开口递送基质之前容纳基质。

2.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述框架包括一对牵开器，每个牵开器在所述手术部位的相对侧附接至所述框架的顶面。

3.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述框架包括一对锚定器，每个锚定器在所述手术部位的相对侧附接至所述框架。

4.根据权利要求3所述的软膜下递送系统，其中所述框架还包括一对杆，所述杆固定地附接至所述顶面并且垂直于所述框架的轴线定位，其中每个杆位于由所述孔界定出的手术部位的外侧，并且其中每个锚定器通过安装件可移动地安装至每个杆。

5.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述框架包括一对锚定器，每个锚定器在所述手术部位的同一侧附接至所述框架。

6.根据权利要求5所述的软膜下递送系统，其中所述框架进一步包括一对套筒，所述套筒固定地附接至所述框架并且被配置成用于可移动地附接至所述锚定器。

7.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述锚定器包括设置在所述锚定器的近端的一对锯齿状夹爪，所述一对锯齿状夹爪彼此铰接地连接并被配置来夹在所述手术部位内的骨上。

8.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述锚定器包括设置在近端的钩，所述钩被配置来接合所述手术部位内的骨。

9.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述操纵器进一步包括设置在所述柱的近端的基部，所述基部被配置成用于摩擦附接至所述框架的所述轨道。

10.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述操纵器进一步包括沿着所述柱设置的枢转接头，所述枢转接头被配置来允许所述柱的远端部分在远离其中心轴线的方向上枢转。

11.根据权利要求10所述的软膜下递送系统，其中所述操纵器进一步包括设置在所述柱的远端的第一旋钮，所述第一旋钮被配置来将所述柱的枢转接头锁定在预选位置。

12.根据权利要求11所述的软膜下递送系统，其中所述横向构件进一步包括第二旋钮，所述第二旋钮被配置来将所述联接器锁定在预选位置。

13.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述联接器进一步包括臂，所述臂具有滑动地设置在所述横向构件内的第一端和设置在第二端的所述螺纹部分、以及设置在所述螺纹部分中并穿过所述联接器的第二端的槽，所述槽被配置来接纳所述针组件的所述细长主体。

14.根据权利要求13所述的软膜下递送系统，其中所述臂进一步包括可旋转接头，所述可旋转接头被配置来调节所述槽和螺纹部分相对于所述柱的中心轴线的角度。

15.根据权利要求14所述的软膜下递送系统，其中所述臂进一步包括被配置来将所述可旋转接头锁定在预选位置的旋钮。

16.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述针的开口位于面向所述手术部位的位置。

17.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述针组件进一步包括流体配件，所述流体配件设置在所述细长主体的远端并被配置来提供所述针组件和所述储存器之间的可移除附接。

18.根据权利要求17所述的软膜下递送系统，其中所述流体配件包括具有腔的主体，所述腔的尺寸和形状设计成接纳所述针的细长轴的远端，其中所述细长轴的远端和所述储存器的近端被空间隔开。

19.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述储存器由管形成。

20.根据权利要求19所述的软膜下递送系统，其中所述储存器进一步包括注射器，所述注射器设置在所述管的远端并被配置来将所述基质供应至所述储存器。

21.根据权利要求19所述的软膜下递送系统，进一步包括附接至所述管的泵，所述泵被配置来通过所述针的开口从所述储存器泵送所述基质。

22.根据权利要求1所述的软膜下递送系统，其中所述基质选自可溶性物质、细胞、载体、药物、病毒、质粒和生长因子。