CN113244440B - 一种多柔比星缓释栓塞材料 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多柔比星缓释栓塞材料，涉及医药技术领域。本发明的一种多柔比星缓释栓塞材料，所述缓释栓塞材料包括载药微球和改性壳聚糖，所述载药微球是以缓释微球为核心，核心外包裹有改性纤维素纳米晶须壳层的核壳结构，所述缓释微球上负载有多柔比星，所述改性壳聚糖为乳酸接枝改性壳聚糖，所述改性纤维素纳米晶须是将纤维素经过水解后得到纤维素纳米晶须，再经过氧化后得到的多醛基纤维素纳米晶须。本发明公开了一种多柔比星缓释栓塞材料，能够减少药物的突释现象，使得缓释微球中的药物能够平稳持续的输出，缓释作用较好，达到长效的效果，且生物相容性好。

Description

一种多柔比星缓释栓塞材料

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种多柔比星缓释栓塞材料。

背景技术

肝癌即肝脏恶性肿瘤，是我国高发的，危害极大的恶性肿瘤，且肝癌病人在确诊时大多数处于中晚期，门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)是此期患者的典型临床表现，门静脉癌栓也就是肝脏的门静脉中出现了癌组织，PVTT的发生率高达44.0～62.2％，若不给予治疗，此类病人的中位生存期仅为2.7～4.0个月。

PVTT按照程式分型，I、Ⅱ型，为手术适应症，Ⅲ型为手术相对适应症，IV型为手术禁忌症，大多数患者首诊时即为PVTTⅢ型或IV型，很多已失去手术机会。对于不能手术的肝内病灶，或者不愿意手术的人群来说，经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterialchemoembolization，TACE)成为首选的治疗方式。TACE是通过栓塞剂阻塞肿瘤供血靶动脉使其坏死,同时传输化疗药物进行治疗的介入治疗方法，而载药栓塞微球是TACE研究中的一大热点。

目前市场上的栓塞微球，其使用方法，大多是采用载体微球先对药物进行吸附，然后再注射到体内，由于在吸附的过程中，会有药物粘附在载体微球的表面，加上载体微球对药物的包封率不高，从而导致栓塞微球在注射入体内时会出现突释现象，导致用药前期，局部药物浓度过高，而后期药物浓度不足，最终导致药物释放周期变短，增加给药次数，给病人带来痛苦和不便。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于公开一种多柔比星缓释栓塞材料，能够减少药物的突释现象，使得缓释微球中的药物能够平稳持续的输出，缓释作用较好，达到长效的效果，且生物相容性好。

具体的，本发明的一种多柔比星缓释栓塞材料，所述缓释栓塞材料包括载药微球和改性壳聚糖，所述载药微球是以缓释微球为核心，核心外包裹有改性纤维素纳米晶须壳层的核壳结构，所述缓释微球上负载有多柔比星。

进一步，所述改性壳聚糖为乳酸接枝改性壳聚糖。

进一步，所述改性纤维素纳米晶须是将纤维素经过水解后得到纤维素纳米晶须，再经过氧化后得到的多醛基纤维素纳米晶须。

进一步，所述改性纤维素纳米晶须壳层的厚度为100-150nm。

本发明中的多柔比星缓释栓塞材料，对壳聚糖进行改性，使得壳聚糖能够溶解于中性的溶液中，再对纤维素进行水解得到的纳米晶须经过氧化后，得到含有两个醛基的纤维素纳米晶须，由于醛基和氨基能够可逆形成希夫碱的特性，改性纤维素纳米晶须能够和改性壳聚糖能够相互交联生成凝胶，同时由于乳酸的接枝还能够在壳聚糖上引入羟基，加快改性壳聚糖和改性纤维素纳米晶须的反应，而本发明的多柔比星栓塞材料，在使用的时候先将改性壳聚糖搅拌溶解在生理盐水中，然后将混合溶液注入到载药微球中，由于载药微球的核壳结构，首先，注入的混合溶液不会直接冲击到内部的缓释微球，因此在初始水分子不会直接快速的溶解药物，从而避免了药物的突释，其次，在将混合溶液加入载药微球后，由于缓释微球表面包裹了改性纤维素纳米晶须层，改性纤维素纳米晶须会先和壳聚糖发生交联，在缓释微球的表面形成凝胶层，凝胶层的形成就会使得药物仅能通过扩散逸出，进一步避免了药物的突释，另一方面，改性壳聚糖和改性纤维素纳米晶须形成的凝胶具有一定的粘附作用，能够更好的起到栓塞作用。

进一步，所述改性纤维素纳米晶须和改性壳聚糖的质量比为(0.5-0.8):1。

进一步，所述改性壳聚糖的制备方法为：称取壳聚糖搅拌溶解于乙酸溶液中，充分搅拌至完全溶解，得到壳聚糖溶液，称取乳酸加入去离子水中，在氮气气氛下开启搅拌，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥玻酰亚胺，持续搅拌35-45min，然后滴加壳聚糖溶液，滴加完成后搅拌混匀，升温至60-65℃，搅拌6h，反应结束后，向反应物中滴加氢氧化钠溶液进行沉淀，过滤回收产生的絮状物，并对滤饼用去离子水反复洗涤至中性，室温真空干燥，得到改性壳聚糖。

进一步，所述壳聚糖和乳酸的质量比为2:1。

进一步，所述载药微球的制备方法包括以下步骤：

A1：取纤维素浸没于65wt％硫酸溶液中，在45℃温度下搅拌反应2-3h，加入3倍反应液体积的去离子水终止反应，离心洗涤沉淀至呈弱酸性，再加入去离子水，透析至呈中性，冷冻干燥后，超声分散至去离子水中，得到纤维素纳米晶须悬浮液；

A2：在避光条件下，向制备得到的纤维素纳米晶须悬浮液中，加入高碘酸钠，搅拌至完全溶解，调节pH至3.0，反应完成后加入乙二醇终止反应，过滤，将滤饼清洗至中性后，加入去离子水透析3d，冷冻干燥，得到改性纤维素纳米晶须；

A3：将纤维素纳米晶须加入去离子水得到包裹料浆，将包裹料浆均匀喷洒至缓释微球表面，真空干燥后得到载药微球。

进一步，所述A2步骤中，反应温度为60-80℃，反应时间为2-4h

本发明的有益效果：

本发明公开了一种多柔比星缓释栓塞材料，生物相容性较好，利用改性壳聚糖和改性纤维素纳米晶须相互反应，在使用的过程中，能够迅速的在缓释微球的表面生成凝胶，从而抑制药物的突释，其次，载药微球的核壳结构，不仅能够保护缓释微球，防止在使用的过程中，水分子会冲击缓释微球，使得药物迅速溶出，进一步减少药物的突释，同时能够在一定程度上减小缓释微球之间的纳米尺寸效应，防止缓释微球之间的团聚，使得其能够分散更均匀。

具体实施方式

以下将结合具体实施例对本发明进行详细说明：

本发明的一种多柔比星缓释栓塞材料，包括载药微球和改性壳聚糖，所述载药微球是以缓释微球为核心，核心外包裹有改性纤维素纳米晶须壳层的核壳结构，所述缓释微球上负载有多柔比星。具体如下：

实施例一

改性壳聚糖的制备：称取壳聚糖搅拌溶解于1wt％的乙酸溶液中得到，充分搅拌至完全溶解，得到质量分数为1％的壳聚糖溶液，称取1/2倍壳聚糖质量的乳酸加入10倍乳酸质量的去离子水中，在氮气气氛下开启搅拌，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥玻酰亚胺，壳聚糖和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥玻酰亚胺的质量比为1:0.3:0.1，持续搅拌35min，然后滴加壳聚糖溶液，滴加完成后搅拌混匀，升温至65℃，搅拌6h，反应结束后，向反应物中滴加氢氧化钠溶液进行沉淀，过滤回收产生的絮状物，并对滤饼用去离子水反复洗涤至中性，室温真空干燥，得到改性壳聚糖。

载药微球的制备

A1：取纤维素浸没于65wt％硫酸溶液中，纤维素和硫酸溶液的质量比为1:15,在45℃温度下搅拌反应2-3h，加入3倍反应液体积的去离子水终止反应，离心洗涤沉淀至呈弱酸性，再加入去离子水，透析至呈中性，冷冻干燥后，超声分散于10倍去离子水中，得到纤维素纳米晶须悬浮液；

A2：在避光条件下，向制备得到的纤维素纳米晶须悬浮液中，加入高碘酸钠，高碘酸钠和纤维素纳米晶须水溶液的质量比为1:10，搅拌至完全溶解，调节pH至3.0，加热至80℃，保温反应2h，反应完成后加入乙二醇终止反应，过滤，将滤饼清洗至中性后，加入去离子水透析3d，冷冻干燥，得到改性纤维素纳米晶须；

A3：将纤维素纳米晶须加入去离子水得到包裹料浆，将包裹料浆均匀喷洒至缓释微球表面，真空干燥后得到载药微球。

经检测，载药微球上的改性纤维素纳米晶须壳层的厚度为120nm。本实施例的缓释微球为市售的聚乙烯醇微球。

在制备或使用本发明的多柔比星缓释栓塞材料时需要无菌操作，在使用时，在改性壳聚糖药瓶内注入生理盐水，摇晃将改性壳聚糖完全溶解后，将混合溶液抽出，注入载药微球的药瓶，摇晃促进载药微球的润湿以及防止载药微球沉淀，再将其抽出，经导管注入肝癌病灶部位，本实施例中改性壳聚糖和改性纤维素纳米晶须的质量比为1:0.5。

实施例二

改性壳聚糖的制备：称取壳聚糖搅拌溶解于1wt％的乙酸溶液中得到，充分搅拌至完全溶解，得到质量分数为0.5％的壳聚糖溶液，称取1/2倍壳聚糖质量的乳酸加入10倍乳酸质量的去离子水中，在氮气气氛下开启搅拌，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥玻酰亚胺，壳聚糖和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥玻酰亚胺的质量比为1:0.3:0.1，持续搅拌45min，然后滴加壳聚糖溶液，滴加完成后搅拌混匀，升温至60℃，搅拌6h，反应结束后，向反应物中滴加氢氧化钠溶液进行沉淀，过滤回收产生的絮状物，并对滤饼用去离子水反复洗涤至中性，室温真空干燥，得到改性壳聚糖。

载药微球的制备

A1：取纤维素浸没于65wt％硫酸溶液中，纤维素和硫酸溶液的质量比为1:15,在45℃温度下搅拌反应2-3h，加入3倍反应液体积的去离子水终止反应，离心洗涤沉淀至呈弱酸性，再加入去离子水，透析至呈中性，冷冻干燥后，超声分散于10倍去离子水中，得到纤维素纳米晶须悬浮液；

A2：在避光条件下，向制备得到的纤维素纳米晶须悬浮液中，加入高碘酸钠，高碘酸钠和纤维素纳米晶须水溶液的质量比为1:10，搅拌至完全溶解，调节pH至3.0，加热至60℃，保温反应3h，反应完成后加入乙二醇终止反应，过滤，将滤饼清洗至中性后，加入去离子水透析3d，冷冻干燥，得到改性纤维素纳米晶须；

A3：将纤维素纳米晶须加入去离子水得到包裹料浆，将包裹料浆均匀喷洒至缓释微球表面，真空干燥后得到载药微球。

经检测，载药微球上的改性纤维素纳米晶须壳层的厚度为150nm。本实施例的缓释微球为市售的聚乙烯醇微球。

在制备或使用本发明的多柔比星缓释栓塞材料时需要无菌操作，在使用时，在改性壳聚糖药瓶内注入生理盐水，摇晃将改性壳聚糖完全溶解后，将混合溶液抽出，注入载药微球的药瓶，摇晃促进载药微球的润湿以及防止载药微球沉淀，再将其抽出，经导管注入肝癌病灶部位，本实施例中改性壳聚糖和改性纤维素纳米晶须的质量比为1:0.6。

实施例三

改性壳聚糖的制备：称取壳聚糖搅拌溶解于1wt％的乙酸溶液中得到，充分搅拌至完全溶解，得到质量分数为1％的壳聚糖溶液，称取1/2倍壳聚糖质量的乳酸加入10倍乳酸质量的去离子水中，在氮气气氛下开启搅拌，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥玻酰亚胺，壳聚糖和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基琥玻酰亚胺的质量比为1:0.3:0.1，持续搅拌40min，然后滴加壳聚糖溶液，滴加完成后搅拌混匀，升温至65℃，搅拌6h，反应结束后，向反应物中滴加氢氧化钠溶液进行沉淀，过滤回收产生的絮状物，并对滤饼用去离子水反复洗涤至中性，室温真空干燥，得到改性壳聚糖。

载药微球的制备

A1：取纤维素浸没于65wt％硫酸溶液中，纤维素和硫酸溶液的质量比为1:15,在45℃温度下搅拌反应2-3h，加入3倍反应液体积的去离子水终止反应，离心洗涤沉淀至呈弱酸性，再加入去离子水，透析至呈中性，冷冻干燥后，超声分散于10倍去离子水中，得到纤维素纳米晶须悬浮液；

A2：在避光条件下，向制备得到的纤维素纳米晶须悬浮液中，加入高碘酸钠，高碘酸钠和纤维素纳米晶须水溶液的质量比为1:10，搅拌至完全溶解，调节pH至3.0，加热至70℃，保温反应4h，反应完成后加入乙二醇终止反应，过滤，将滤饼清洗至中性后，加入去离子水透析3d，冷冻干燥，得到改性纤维素纳米晶须；

A3：将纤维素纳米晶须加入去离子水得到包裹料浆，将包裹料浆均匀喷洒至缓释微球表面，真空干燥后得到载药微球。

经检测，载药微球上的改性纤维素纳米晶须壳层的厚度为100nm，本实施例的缓释微球为市售的聚乙烯醇微球。

在制备或使用本发明的多柔比星缓释栓塞材料时需要无菌操作，在使用时，在改性壳聚糖药瓶内注入生理盐水，摇晃将改性壳聚糖完全溶解后，将混合溶液抽出，注入载药微球的药瓶，摇晃促进载药微球的润湿以及防止载药微球沉淀，再将其抽出，经导管注入肝癌病灶部位，本实施例中改性壳聚糖和改性纤维素纳米晶须的质量比为1:0.8。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。

Claims (6)

1.一种多柔比星缓释栓塞材料，其特征在于，所述缓释栓塞材料包括载药微球和改性壳聚糖，所述载药微球是以缓释微球为核心，核心外包裹有改性纤维素纳米晶须壳层的核壳结构，所述缓释微球上负载有多柔比星；

改性纤维素纳米晶须是将纤维素经过水解后得到纤维素纳米晶须，再经过氧化后得到的多醛基纤维素纳米晶须；

所述改性壳聚糖为乳酸接枝改性壳聚糖，所述改性壳聚糖的制备方法为：称取壳聚糖搅拌溶解于乙酸溶液中，充分搅拌至完全溶解，得到壳聚糖溶液，称取乳酸加入去离子水中，在氮气气氛下开启搅拌，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥玻酰亚胺，持续搅拌35-45min，然后滴加壳聚糖溶液，滴加完成后搅拌混匀，升温至60-65℃，搅拌6h，反应结束后，向反应物中滴加氢氧化钠溶液进行沉淀，过滤回收产生的絮状物，并对滤饼用去离子水反复洗涤至中性，室温真空干燥，得到改性壳聚糖。

2.根据权利要求1所述的一种多柔比星缓释栓塞材料，其特征在于，所述改性纤维素纳米晶须壳层的厚度为100-150nm。

3.根据权利要求2所述的一种多柔比星缓释栓塞材料，其特征在于，所述改性纤维素纳米晶须和改性壳聚糖的质量比为(0.5-0.8):1。

4.根据权利要求3所述的一种多柔比星缓释栓塞材料，其特征在于，所述壳聚糖和乳酸的质量比为2:1。

5.根据权利要求4所述的一种多柔比星缓释栓塞材料，其特征在于，所述载药微球的制备方法包括以下步骤：

A1：取纤维素浸没于65wt%硫酸溶液中，在45℃温度下搅拌反应2-3h，加入3倍反应液体积的去离子水终止反应，离心洗涤沉淀至呈弱酸性，再加入去离子水，透析至呈中性，冷冻干燥后，超声分散至去离子水中，得到纤维素纳米晶须悬浮液；

A2：在避光条件下，向制备得到的纤维素纳米晶须悬浮液中，加入高碘酸钠，搅拌至完全溶解，调节pH至3.0，反应完成后加入乙二醇终止反应，过滤，将滤饼清洗至中性后，加入去离子水透析3d，冷冻干燥，得到改性纤维素纳米晶须；

A3：将纤维素纳米晶须加入去离子水得到包裹料浆，将包裹料浆均匀喷洒至缓释微球表面，真空干燥后得到载药微球。

6.根据权利要求5所述的一种多柔比星缓释栓塞材料，其特征在于，所述A2步骤中，反应温度为60-80℃，反应时间为2-4h。