CN113229275A - 一种介孔二氧化硅颗粒农药载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种介孔二氧化硅颗粒农药载体及其制备方法，其中包括具有线粒体靶向性的介孔二氧化硅颗粒农药载体和具有线粒体靶向性、pH值响应性的双重响应性介孔二氧化硅颗粒农药载体，线粒体靶向性介孔二氧化硅纳米农药载体是由线粒体靶向性基团和二氧化硅组成；双重响应性介孔二氧化硅颗粒农药载体由线粒体靶向性基团、pH值响应性基团和二氧化硅组成。本发明利用线粒体靶向性基团和线粒体靶向性、pH响应性双重响应性基团修饰改造介孔二氧化硅颗粒，构成具有线粒体靶向性和双重响应性的农药载体，提高了农药的使用效率，增强了农药的药效，减少了农药使用对环境的污染。

Description

一种介孔二氧化硅颗粒农药载体及其制备方法
技术领域
本发明涉及农药领域，具体涉及一种介孔二氧化硅颗粒农药载体及其制备方法。
背景技术
介孔二氧化硅纳米颗粒具有良好的生物相容性、较大的孔容，其表面易于被多种官能团修饰改性，可以作为农药载体使用。已有的研究表明，单纯的介孔二氧化硅作为药物载体时虽然能够起到缓释的效果，但是不能有选择的将药物释放到特定部位，在使用中不能将农药效果最大化的发挥，甚至可能影响到病害的及时控制。因此如何提高介孔二氧化硅农药载体的有效释放，是一个亟待解决的问题。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是世界范围内销量最好的一类杀菌剂，其作用机理为通过阻止病菌细胞中细胞色素b和C1间电子传递而抑制线粒体呼吸作用。因此将介孔二氧化硅表面进行线粒体靶向性修饰后用于负载此类农药，可以更好的发挥该类杀菌剂的药效，减缓抗药性的发生。
发明内容
本发明提出了一种介孔二氧化硅颗粒农药载体及其制备方法，包括具有线粒体靶向性的介孔二氧化硅颗粒农药载体和具有线粒体靶向性、pH值响应性的双重响应性介孔二氧化硅颗粒农药载体及其制备方法，解决了介孔二氧化硅农药载体难以有效发挥农药效果的问题。
实现本发明的技术方案是：
本发明提供一种介孔二氧化硅纳米农药载体，具有线粒体靶向性，线粒体靶向性介孔二氧化硅纳米农药载体是由线粒体靶向性基团和二氧化硅组成，所述线粒体靶向性基团为(4-羧丁基)三苯基溴化膦，农药为作用位点在线粒体附近的药物(如甲氧基丙烯酸酯类农药)，农药载体的平均粒径为80-120nm，平均孔径为2-4nm。
本发明还提供一种具有线粒体靶向性、pH值响应性的双重响应性介孔二氧化硅颗粒农药载体，由线粒体靶向性基团、pH值响应性基团和二氧化硅组成。
所述介孔二氧化硅纳米农药载体的平均粒径在80-120nm，平均孔径在2-4nm。
其中线粒体靶向性基团为(4-羧丁基)三苯基溴化膦(TPP)，pH值响应性基团为羧甲基壳聚糖(CMCs)或聚乙二醇(mPEG)。
本发明所述线粒体靶向性介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
在N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的作用下，将(4-羧丁基)三苯基溴化膦(TPP)等的线粒体靶向基团与氨基功能化的介孔二氧化硅纳米颗粒进行连接，反应结束后对反应液进行透析处理后，进行冷冻干燥，即得线粒体靶向性的介孔二氧化硅纳米农药载体(MSN-TPP)。
其中纳米粒子、NHS、EDC和(4-羧丁基)三苯基溴化膦的质量比为1：1：1.6：0.73；反应时间为12h，反应温度为室温；透析袋的分子截留量为500-1,000Da，透析时间为48h，冷冻干燥时间为24h。
本发明双重响应性介孔二氧化硅颗粒农药载体的制备方法，包括以下步骤：
1)首先，以NHS和EDC为促进剂，将pH值响应性基团(比如羧甲基壳聚糖(CMCs)；聚乙二醇(mPEG))与线粒体靶向性基团((4-羧丁基)三苯基溴化膦，TPP)进行组装，得到双功能性的基团。
2)在NHS和EDC的作用下，将步骤1)得到的双功能性的基团与氨基功能化的介孔二氧化硅纳米颗粒进行连接，得到双功能响应性的介孔二氧化硅颗粒农药载体。
所述制备方法的步骤(1)中，纳米粒子、NHS、EDC和双功能响应性基团的质量比为1：1：1.6：2.0；反应时间为12h；反应时间为室温；透析袋的分子截留量为5,500-8,000Da；透析时间为48h；冷冻干燥时间为24h。
上述两种方法中介孔二氧化硅颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1)以正硅酸乙酯等作为硅源物质，十六烷基三甲基溴化铵等为模板剂，以去离子水为溶剂，搅拌加热反应，经过抽滤、干燥后，再经高温煅烧得到介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)；
2)用(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷等硅烷偶联剂在无水甲苯中对介孔二氧化硅纳米颗粒表面进行氨基功能化改性。
所述制备方法的步骤1)中，硅源物质、模板剂和溶剂的质量比例为5：1：480，搅拌温度为80℃，搅拌时间为6小时，干燥温度为80℃，烘干时间为12小时。
所述步骤2)中，纳米粒子与硅烷偶联剂的质量比为1：0.2；反应温度为120℃；反应时间为10小时。
本发明线粒体靶向性介孔二氧化硅农药载体负载农药的方法，包括以下步骤：
1)将作用位点在线粒体上或线粒体附近的农药配制成溶液，将MSN-TPP加入该溶液中，进行浸渍负载农药；药物与线粒体靶向性介孔二氧化硅颗粒载体的质量比为1：5；浸渍时间为12h；
2)对步骤1)的溶液进行离心，收集负载农药的MSN-TPP，洗涤干燥后，得到了负载农药的线粒体靶向性的介孔二氧化硅颗粒。
所述步骤2)的离心转速为8,000-10,000rpm；离心时间为10min；干燥时间为12h。
本发明双重功能响应性介孔二氧化硅农药载体负载农药的方法，包括以下步骤：
1)将作用位点在线粒体上或线粒体附近的农药与NHS、EDC和双重功能性基团配制成乳液，向该乳液中加入氨基功能化的介孔二氧化硅颗粒，进行双功能性修饰和同步封装农药；药物与介孔二氧化硅颗粒的质量比为1：5；浸渍时间为12h；
2)对步骤1)的溶液进行离心，收集负载农药的双功能响应性介孔二氧化硅颗粒，洗涤干燥后，得到了负载农药的具有线粒体靶向性和pH响应性的双功能性介孔二氧化硅颗粒。
所述步骤2)的离心转速为8,000-10,000rpm；离心时间为10min；冷冻干燥时间为12h。
本发明的有益效果是：本发明利用线粒体靶向性基团和线粒体靶向性、pH响应性双重响应性基团修饰改造介孔二氧化硅颗粒，构成具有线粒体靶向性和双重响应性的农药载体，提高了农药的使用效率，增强了农药的药效，减少了农药使用对环境的污染。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1的B和E为实例1制备的介孔二氧化硅纳米颗粒SEM图片和TEM图片；C和F为实施例2制备的介孔二氧化硅纳米颗粒SEM图片和TEM图片。
其中SEM：(A)MSN,(B)MSN-TPP,(C)MSN-CMCs-TPP；TEM：(D)MSN,(E)MSN-TPP,(F)MSN-CMCs-TPP。
图2为实例1和2制备的功能性介孔二氧化硅颗粒的红外表征。
图3为实例1和2制备的功能性介孔二氧化硅颗粒的氮吸附脱吸附等温线和孔径分布。
图4为实例1制备的功能性介孔二氧化硅颗粒的线粒体靶向性验证。
图5为实例3和4制备的负载农药的功能性介孔二氧化硅颗粒的红外表征。
图6为实例3和4制备的负载农药的功能性介孔二氧化硅颗粒的体外药物释放曲线；
不同纳米载药体系中吡唑醚菌酯在不同pH值下的释放规律，(A)MSN@Py，(B)MSN-CMCs@Py，(C)MSN-TPP@Py，(D)MSN-CMCs-TPP@Py。
图7为实例3和4制备的负载农药的功能性介孔二氧化硅颗粒的真菌抑制活性；
不同纳米载药体系对真菌的抑制活性(A)玉米大斑，(B)小麦叶枯，(C)黄瓜褐斑，(D)棉花枯萎，(E)黄瓜枯萎，(F)黄瓜炭疽。
图8为实例3和4制备的负载农药的功能性介孔二氧化硅颗粒对玉米大斑病菌的抑制效果。
图9为实例2和4制备的负载农药的功能性介孔二氧化硅颗粒的线粒体靶向性表征。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例中的线粒体靶向性介孔二氧化硅纳米载药颗粒由线粒体靶向基团和介孔二氧化硅构成，其质量比为1:1.14。
线粒体靶向性介孔二氧化硅纳米载药颗粒的制备：
(1)将1.0g的CTAB溶解于480mL的去离子水中，加入3.5mL的浓度为2M的氢氧化钠溶液，80℃下油浴加热。待温度稳定后，向其中滴加5.0mL的TEOS，反应6h；反应完毕后，经过抽滤、洗涤(乙醇和水混合溶液)、干燥后，在马弗炉中550℃下煅烧6h，即可得到介孔二氧化硅纳米颗粒；
(2)将1.0g干燥后的MSN颗粒分散于80mL无水甲苯中，向其中加入0.3mL的APTES，回流加热4h；反应结束后，进行抽滤、洗涤，干燥后得到氨基化的MSN(MSN-NH2)；
(3)将0.443g的TPP，0.575g的NHS和0.959g的EDC溶解于20mL的去离子水中，室温下搅拌反应4h；将0.6g的MSN-NH2粉末超声充分分散于10mL的去离子水中，将上述两个溶液混合，室温下反应16h；反应结束后，将反应液离心、洗涤、干燥后得到线粒体靶向性的纳米农药载体(MSN-TPP)。
线粒体靶向性介孔二氧化硅农药载体的结构表征：
介孔二氧化硅纳米药物载体的微观形貌如图1所示，从扫描电子显微镜和透射电子显微镜图可知，载体颗粒呈均匀球形，粒径约110nm，孔道结构清晰。
介孔二氧化硅颗粒药物载体的红外谱图如图2所示，从红外谱图可知，TPP的1700cm-1附近的C＝O特征伸缩吸收峰在MSN-TPP中位移至1650cm-1附近，且可能与-Ph的特征吸收峰发生重叠。1440cm-1附近为MSN-TPP中-Ph的特征吸收峰。
介孔二氧化硅纳米颗粒的氮气吸脱附等温线和孔径分布如图3所示，可以看出MSN的等温线属于IUPAC分类中的Ⅳ型，而Ⅳ型的吸附等温线通常被归结为介孔的吸附行为，Ⅳ型吸附等温线无滞后环说明样品材料的介孔直径小于4nm。
线粒体靶向性介孔二氧化硅颗粒的靶向性表征如图4所示，用FITC标记纳米颗粒后，用MSN-TPP-FITC的DMSO溶液处理PDA平板上生长的菌丝。然后用线粒体荧光探针Mito-tracker Red处理菌丝，以标记菌丝中的线粒体。用激光共聚焦显微镜(CLSM)以488nm和561nm激发光进行图像观察。在CLSM下MSN-TPP-FITC的绿色荧光与被标记显红色的线粒体因重合而显橙黄色。而MSN-FITC处理组在选用488nm和561nm激发光同时观察时，绿色和红色叠加不明显，且在菌丝中可以看到由绿色游离颗粒，由此，充分说明了MSN-TPP的线粒体靶向性。
实施例2
本实施例中的双功能性介孔二氧化硅纳米农药载体由具有pH响应性和线粒体靶向性的功能性基团和介孔二氧化硅组成。
介孔二氧化硅的制备如实施例1所述方法。
双功能性基团的制备：
(1)将0.443g的TPP，0.173g的NHS和0.2876g的EDC溶解于10mL的DMSO中，室温下搅拌反应12h，以活化TPP的羧基；
(2)将0.44g(1.0mmol)的羧甲基壳聚糖(CMCs)加入到上述体系，继续反应24小时，反应结束后，将反应液装入拦截量为500Da的透析袋中，以5L的去离子水作为透析液，对反应液进行透析48个小时，中间过程更换去离子水两次，以使未反应完全的原料析出。将透析后的物质进行冷冻干燥即可得到产物CMCs-TPP。
双功能性介孔二氧化硅纳米载药颗粒的制备：
将0.2g的CMCs-TPP溶于20mL去离子水中，向其中加入0.575g(5mmol)的NHS和0.959g(5mmol)的EDC，室温下反应12h。
向上述体系中加入已超声分散于10mL去离子水的0.6g的MSN-NH2，室温下继续反应24h。反应结束后，对反应液用去离子水进行透析48h，将透析后的溶液进行冷冻干燥，即可得到产物MSN-CMCs-TPP。
双功能性介孔二氧化硅纳米颗粒的形貌、红外、氮吸附的表征如图1(C和F)-图3。
实施例3
线粒体靶向性纳米颗粒农药负载实验：
将0.44g的TPP和0.2mL的吐温-80分散在40mL的去离子水中，室温下搅拌。将0.4g的吡唑醚菌酯溶解于10mL的二氯甲烷中，在10min内逐滴滴加到上述水相中。向上述溶液中加入0.575g的NHS和0.959g的EDC，室温下反应4h。向上述溶液中加入0.6g分散在10mL去离子水中的MSN-NH2，室温下继续反应12h。反应结束后，8,000rpm的转速离心5min，用二氯甲烷洗涤1次，再用水和乙醇(1:4,v/v)洗涤3次，以去除未反应完全的物质，将离心产物冷冻干燥后得到负载有吡唑醚菌酯的线粒体靶向性纳米农药载体(MSN-TPP@Py)。
实施例4
双功能性纳米颗粒负载农药实验：
将0.2g的功能性基团(CMCs-TPP)和0.2mL的吐温-80分散在40mL的去离子水中，在室温下搅拌制备水相。将0.4g的吡唑醚菌酯溶解在10mL的二氯甲烷溶液中，得到油相。在10分钟内将油相逐滴滴加到水相中，以产生稳定的水包油乳状液；
在上述乳液中加入0.959g的EDC和0.575g的NHS，在室温下搅拌4h。向上述体系中加入0.6g分散在10mL去离子水中的MSN-NH2，室温下再次搅拌12h。反应结束后，以8,000rpm的速度离心5min，用二氯甲烷洗涤一次，用乙醇和水(1:4，v/v)冲洗3次，去除纳米粒子表面未结合的功能性修饰基团、表面活性剂和吡唑醚菌酯。将离心产物冷冻干燥得到负载有吡唑醚菌酯的纳米颗粒产物MSN-CMCs-TPP@Py。
功能性介孔二氧化硅药物载体的性能表征：
功能性纳米颗粒载药的红外表征如图5所示，其负载率和包封率的结果如表1所示。
表1纳米载药颗粒负载药物的包封率和负载率
Figure BDA0003089604480000061
在25℃室温下，通过体外释放实验，研究了纳米颗粒负载吡唑醚菌酯后在不同pH值下的释放情况，以乙醇和吐温-80乳化剂作为释放介质，考察了纳米颗粒载药体系中吡唑醚菌酯的释放行为。MSN-CMCs-TPP@Py在释放吡唑醚菌酯时对pH值表现为敏感，在低pH值时48h内的释放量明显小于高pH值时48h内的释放量，药物释放曲线如图6所示。
为探究纳米颗粒载药系统的药效性能，选取典型的吡唑醚菌酯专治菌种进行生物活性测定实验，菌种名称详见表2。
表2供试菌种名称
Figure BDA0003089604480000062
使用菌丝生长速率法，以吡唑醚菌酯原药和吡唑醚菌酯悬浮剂作为对照，探讨了功能性纳米颗粒载药系统中功能性基团发挥的作用。详细抑菌活性见表3及图7，以玉米大斑病为例展示了不同功能纳米颗粒对该菌的抑制效果(图8)。
表3不同纳米载药体系的抑菌活性
Figure BDA0003089604480000071
为进一步验证MSN-CMCs-TPP的线粒体靶向性，用FITC标记纳米颗粒后，用MSN-CMCs-TPP-FITC的DMSO溶液处理PDA平板上生长的菌丝。仔细取出菌落边缘的菌丝体，然后用线粒体荧光探针Mito-tracker Red处理菌丝，以标记菌丝中的线粒体。用激光共聚焦显微镜(CLSM)以488nm和561nm激发光进行图像观察，结果如图9所示。在CLSM下MSN-CMCs-TPP-FITC的绿色荧光与被标记显红色的线粒体因重合而显橙黄色。而MSN-CMCs-FITC处理组在选用488nm和561nm激发光同时观察时，绿色和红色叠加不明显，且在菌丝中可以看到由绿色游离颗粒，由此，充分说明了MSN-CMCs-TPP的线粒体靶向性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种介孔二氧化硅纳米农药载体，其特征在于：农药载体由线粒体靶向性基团和二氧化硅组成，所述农药载体具有线粒体靶向性。
2.根据权利要求1所述的介孔二氧化硅纳米农药载体，其特征在于：所述线粒体靶向性基团为（4-羧丁基）三苯基溴化膦，农药载体的平均粒径为80-120 nm，平均孔径为2-4 nm。
3.一种介孔二氧化硅颗粒农药载体，其特征在于：农药载体由线粒体靶向性基团、pH值响应性基团和二氧化硅组成，所述农药载体具有线粒体靶向和pH值响应的双重响应性。
4.根据权利要求3所述的介孔二氧化硅颗粒农药载体，其特征在于：所述线粒体靶向性基团为（4-羧丁基）三苯基溴化膦，pH值响应性基团为羧甲基壳聚糖或聚乙二醇，农药载体的平均粒径为80-120 nm，平均孔径为2-4 nm。
5.权利要求1或2所述的介孔二氧化硅纳米农药载体的制备方法，其特征在于，步骤如下：在促进剂作用下，将线粒体靶向性基团与氨基功能化的介孔二氧化硅纳米颗粒进行连接，反应结束后对反应液进行透析处理后，进行冷冻干燥，即得线粒体靶向性的介孔二氧化硅纳米农药载体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述促进剂为N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，介孔二氧化硅纳米颗粒、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和线粒体靶向性基团的质量比为1：1.6：1：0.73，反应时间为12 h，反应温度为室温；透析袋的分子截留量为500-1,000 Da，透析时间为48 h，冷冻干燥时间为24 h。
7.权利要求3或4所述的介孔二氧化硅纳米农药载体的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）在促进剂的作用下，将线粒体靶向性基团和pH值响应性基团进行组装，得到双功能性基团CMCs-TPP；
（2）在促进剂的作用下，将步骤（1）得到的双功能性基团与氨基功能化的介孔二氧化硅纳米颗粒进行连接，得到双功能响应性介孔二氧化硅颗粒农药载体MSN-CMCs-TPP。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中将线粒体靶向性基团和促进剂溶于DMSO中，室温下搅拌反应12 h，之后加入pH值响应性基团反应24h，将反应液装入透析袋中透析48h，将透析后的物质进行冷冻干燥得到双功能性基团CMCs-TPP；将CMCs-TPP溶于水中，加入促进剂室温反应12h，之后加入超声分散于去离子水中的MSN-NH2，室温下继续反应24 h；对反应体系进行透析后，将透析剩余物冷冻干燥可得到产物MSN-CMCs-TPP；
其中，促进剂为N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；步骤（1）中N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、线粒体靶向性基团和pH值响应性基团的质量比为1：1.6：1：1；步骤（2）中N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、双功能性基团与氨基功能化的介孔二氧化硅纳米颗粒的质量比为1：1.6：0.33：1。
9.权利要求1所述的介孔二氧化硅颗粒农药载体负载农药的方法，其特征在于：将农药配制成溶液，按照质量比为1：5加入介孔二氧化硅颗粒农药载体浸渍12h，之后对浸渍液进行离心处理，得到的产物洗涤冷冻干燥。
10.权利要求3所述的介孔二氧化硅颗粒农药载体负载农药的方法，其特征在于：
（1）将农药、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和双功能性基团CMCs-TPP按照质量比为0.67：1：1.6：0.33配制成溶液，之后加入1倍量的氨基功能化介孔二氧化硅纳米颗粒浸渍12 h；
（2）对步骤（1）的溶液进行离心，产物进行洗涤干燥。
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