CN113219033B - 一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法，包括以下步骤：（1）室温下制备结构转换式电化学适配体传感器，通过自组装将硫醇化的结构转换核酸适配体组装在温控金盘电极表面，得到温度可控的电化学适配体传感器；（2）将电化学适配体传感器作为工作电极，与参比电极、对电极一同放置于装有待测样品溶液的容器中，然后将其浸入冰水浴，对该传感器进行预校准；（3）对得到的校准结果，使用希尔公式进行拟合，确定该传感器的出厂参数；（4）得到的出厂参数对相同条件下制备的该类型传感器通用，对于未校准的该类型传感器即可通过希尔公式变式对待测样品进行定量检测。该方法有利于避免对传感器的频繁校准，并提高传感器的灵敏度。

Description

一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法
技术领域
本发明属于电化学领域，具体涉及一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法。
背景技术
电化学适配体传感器需要频繁校准以避免传感器和传感器之间的信号变化和检测精度。例如，为了保持商用连续血糖监测仪的准确性(误差＜20％)，制造商建议至少每12小时进行一次校准。尽管此方法具有明确的临床价值，但它将降低便利性，并可能导致用户错误的操作行为。执行校准操作的需求将阻碍许多潜在的用户，而这也成为阻碍电化学生物传感器广泛进入临床诊断或现场便携式设备的几大障碍之一。因此，免校正传感方法的发展将极大地提高电化学生物传感器的实用性，并增强其市场适应性和接受度。值得注意的是，此处的“免校准”概念是指传感器可在工厂进行预校准并按原样使用，从而允许“确定一次适用所有”的模式。
本发明中的电化学适体传感器采用氧化还原电活性报告子修饰的结构转换适体作为识别元件，靶标特异性结合引发的构象变化会改变报告子和电极表面之间的电子转移动力学，从而在输出易于测量的电信号用于定量检测目标分析物。传统的结构转换式传感器需要在使用前通过零靶标标准溶液中校准空白背景信号来规避传感器和传感器之间的信号变化，同时来规避多次测量带来的传感器信号下降。但是，这种校准是不方便的，更重要的是，当将传感器直接部署在带有目标分子(例如未稀释的血清，尿液甚至全血)的实际样品中时，很难执行此操作。目前仅有几种比率策略用于避免该传感器的校准需求。例如Plaxco及其同事报告了传感器信号输出是方波频率的强函数关系(当使用方波伏安法监控目标电流变化时)，产生“信号关闭”，“信号开启”或“无响应”响应信号(J.Am.Chem.Soc.2017,139,11207-11213)。响应和无响应频率上的两个电流之比对传感器到传感器的制造变化和信号漂移不敏感，将两者比率信号作为输出信号可以实现了传感器的免校正操作。但是该方法的局限性是部分适配体对方波伏安法频率不敏感，从而无法找到无响应频率。另一种方法是“双报告子”方法(Chemical Science 2019,10(47),10843-10848)，分别在适配体不同位置修饰两个不同的电活性报告子，其中一个对靶标的存在产生相应变化，而“参考”报告子充当内部参考，对目标的存在不响应，两者比率输出可以校正传感器之间的差异。可是这种方法需要在DNA链的不同位置修饰不同的电化学活性报告子，且电信号报告子必须有不同的氧化还原电位用以区分，满足该条件的信标分子较少，这大大增加了成本。而且这两种方法都只能保证其部分灵敏度和检测限不受免校正法的影响。最近，李辉等人使用了一个带有氧化还原报告子的适配体和另一个插入式氧化还原报告子来生成两个信号，它们的比率在不同传感器之间具有良好的重现性从而满足无需进行校准的需求(Analytical Chemistry 2020,92(18),12437-12441)。但是这种外插式信号需要重新吸附信标以再生传感器，确保其饱和吸附需要一个小时，这对于现场检测即时检测非常不利。因此需要开发一种可以快速响应并且高灵敏度的免校正策略以提高电化学适配体传感器的实用性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法，该方法有利于避免对传感器的频繁校准，并提高传感器的灵敏度。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法，包括以下步骤：
(1)室温下制备结构转换式电化学适配体传感器，通过自组装将硫醇化的结构转换核酸适配体组装在温控金盘电极表面，得到温度可控的电化学适配体传感器；
(2)将步骤(1)得到的电化学适配体传感器作为工作电极，与参比电极、对电极一同放置于装有待测样品溶液的容器中，得到检测装置，并将所述检测装置浸入冰水浴，对所述电化学适配体传感器进行预校准；
所述预校准方法为：在待测样品溶液中添加不同浓度的靶标分子，在电极表面温度为第一温度和第二温度下采集方波伏安电流信号，并以两者的比率作为输出信号，记为α，建立靶标浓度和信号输出α的关系曲线；
(3)对步骤(2)得到的关系曲线，使用希尔公式(I)进行拟合，确定所述电化学适配体传感器的出厂参数；
(4)步骤(3)得到的出厂参数对相同条件下制备的同类型电化学适配体传感器通用，对于未校准的该类型传感器即可通过希尔公式变式(II)对待测样品进行定量检测。
进一步地，步骤(2)中，第一温度的取值范围为0～10℃，第二温度的取值范围为25～40℃。
进一步地，通过外接的温控设备来控制电极表面温度分别为第一温度和第二温度。
进一步地，步骤(1)中，所述核酸适配体为预先合成的、可与待测物质特异性结合且具有结构转换功能的适配体；适配体的一端修饰有电化学活性物质，电化学活性物质包括亚甲基蓝或二茂铁；适配体的另一端修饰有二硫键，使用前通过还原剂还原为巯基。
进一步地，步骤(1)中，所述金盘电极的电极面积范围为0.01～100mm2。
进一步地，步骤(3)中，所述希尔公式(I)如下所示：
Figure BDA0003048786690000031
其中，α表示第一温度和第二温度方波伏安电流的比率信号，Target表示靶标分子，[]表示靶标分子浓度，K1/2为解离常数，rmin为响应信号的最小值，rmax为响应信号的最大值，n为希尔系数，K1/2、rmin、rmax和n即为出厂参数。
进一步地，步骤(4)中，所述希尔公式变式(II)如下所示：
Figure BDA0003048786690000032
其中，[Target]表示靶标分子的浓度，α为第一温度和第二温度下方波伏安电流的比率，rmin为α的最小值，rmax为α的最大值。
相较于现有技术，本发明具有以下有效果：提供了一种基于电化学适配体传感器用于测量其靶标分子浓度的免校正定量方法。本发明在温控可控金盘电极上修饰带有氧化还原电活性信标的核酸适配体；利用该传感器在低温下产生高灵敏度响应信号，而在高温时仅有弱响应信号的特性；使用希尔方程拟合校准曲线确定“出厂参数”，该参数对相同条件制备的传感器通用，因此无需对每个传感器进行校准，从而达到“一次校准适用所有”的免校正效果。该方法不仅避免了对传感器的频繁校正，而且还能有效提高传感器的灵敏度。
附图说明
图1是本发明实施例中基于温度可控电极的电化学适体传感器的示意图。
图2是本发明实施例中基于温度可控电极的电化学适配体传感器的信号响应变化图。
图3是本发明实施例中不同传感器在5℃和30℃下的方波伏安原始电流和目标物剂量响应曲线的比较图。
图4是本发明实施例中不同传感器以5℃和30℃的电流比率作为输出的信号的比较图。
图5是本发明实施例中提供希尔方程来拟合传感器的响应曲线图。
图6是本发明实施例中校正法和免校正回收率曲线的比较图。
图7是本发明实施例一中本方法用于普鲁卡因传感器直接在未稀释尿样中进行靶标测量的实测结果图。
图8是本发明实施例二中本方法用于ATP传感器直接在未稀释血清中进行靶标测量的实测结果图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本实施例提供了一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法，包括以下步骤：
(1)室温下制备结构转换式电化学适配体传感器，通过自组装将硫醇化的结构转换核酸适配体组装在温控金盘电极表面，得到温度可控的电化学适配体传感器。
其中，所述核酸适配体为预先合成的、可与待测物质特异性结合且具有结构转换功能的适配体；适配体的一端修饰有电化学活性物质，电化学活性物质包括亚甲基蓝或二茂铁；适配体的另一端修饰有二硫键，使用前通过还原剂还原为巯基。所述金盘电极的电极面积范围为0.01～100mm2，优选范围0.5～5mm。
(2)将步骤(1)得到的电化学适配体传感器作为工作电极，与参比电极、对电极一同放置于装有待测样品溶液的容器中，得到检测装置，并将所述检测装置浸入冰水浴，对所述电化学适配体传感器进行预校准。
所述预校准方法为：在待测的空白样品溶液中添加不同浓度的靶标分子，在电极表面温度为第一温度和第二温度下采集方波伏安电流信号，并以两者的比率作为输出信号，记为α，建立靶标浓度和信号输出α的关系曲线。具体地，先在不含靶标的空白样品溶液中进行测试，然后逐渐加入靶标，得到不同靶标浓度和信号响应的曲线。
其中，第一温度的取值范围为0～10℃，优选温度为5℃；第二温度的取值范围为25～40℃，优选温度为30℃。通过外接的温控设备来控制电极表面温度分别为第一温度和第二温度。
预校准是为了得到靶标分子浓度和信号输出α相对应的关系曲线，并使用希尔方程拟合确定出厂参数。之后这些参数同样适用于同条件制备的传感器，因此无需对每个制造的传感器进行校准。
(3)对步骤(2)得到的关系曲线，使用希尔公式进行拟合，确定所述电化学适配体传感器的出厂参数。
所述希尔公式(I)如下所示：
Figure BDA0003048786690000041
其中，α表示第一温度和第二温度方波伏安电流的比率信号，Target表示靶标分子，[]表示靶标分子浓度，K1/2为解离常数，rmin为响应信号的最小值，rmax为响应信号的最大值，n为希尔系数，K1/2、rmin、rmax和n即为出厂参数。
(4)步骤(3)得到的出厂参数对相同条件下制备的同类型电化学适配体传感器通用，满足“一次校准适用所有”模式，对于未校准的该类型传感器即可通过希尔公式变式对待测样品进行定量检测。所述希尔公式变式(II)如下所示：
Figure BDA0003048786690000051
其中，[Target]表示靶标分子的浓度，α为第一温度和第二温度下方波伏安电流的比率，rmin为α的最小值，rmax为α的最大值。
本发明制造了如图1所示的一种基于温度交变结构转换式电化学适体传感器，用于在未经处理的实际样品中进行改善灵敏度，免校准的分子测量。在温度可控的金盘电极(Au-TCDEs)表面自组装结构转换适体修饰。浸入冰水浴中的Au-TCDE可以迅速、稳定的改变电极表面温度(Ts)，同时这将在Ts与本体溶液(Tb)之间产生温差，形成热对流。
图1是本实施例中基于温度可控电极的结构转换式电化学适体传感器示意图。其中，工作电极为温度可控的金盘电极(Au-TCDE)，结构转换适配体通过Au-S键自组装到电极表面。温控电极外接PID温度控制器和恒电位仪。检测装置浸入冰水浴中可以通过温度控制器控制电极表面的温度。
电极表面的温度会显著影响传感器的信号响应。如图2所示，不同的电极表面温度时，传感器有着不同的信号响应输出(图2)。在低温时极大的改善传感器的响应信号，而在高温下信号响应急剧降低。
同时虽然传感器在增强响应和～无响应温度下的电流响应变化很大，但是两者的比率输出具有良好的可重现性。例如，不同传感器在给定的5℃和30℃温度时，传感器的原始电流变化很大(图3)，但是在两个不同温度下收集的两个峰值电流之比克服了传感器之间的制造差异，两者比率是可以高度再现的(图4)。
然后，本发明使用希尔方程来拟合传感器的响应曲线(图5)，仅需要一次即可确定对于此类传感器保持相同的“出厂”参数(K1/2，rmin,rmax,n)。希尔方程如下所示：
Figure BDA0003048786690000052
其中n是希尔系数，rmin和rmax是响应信号的最小值和最大值(即分别在不存在饱和目标的情况下对传感器进行检测时的信号)，解离常数K1/2是响应信号的中点。这些参数一旦确定，对于这一类的传感器是通用的，因此可以避免对每个独立传感器进行校准。
因此对于一组新修饰的结构转换式电化学适体传感器，可以无需校准操作，直接在已经含有确定靶标浓度的样本溶液中进行定量检测。通过采集5℃和30℃的方波伏安法信号，并将两者之比作为输出信号。我们可以通过方程(I)的变式来直接进行估计靶标物浓度。变式方程(II)如下：
Figure BDA0003048786690000061
其中α是5℃和30℃时方波伏安电流的比率，rmin是α的最小值，rmax是α的最大值(即，当传感器分别在存在和不存在饱和目标的情况下)。因此，它避免了每个单独传感器在使用前的校准可以直接进行靶标浓度的估算。如图6所示，免校正法相比于校正空白电流(校准)方法，两者有着相似的回收率范围，因此，本发明方法可以避免校正而直接通过不同温度下的电流比值进行靶标浓度估算，避免了频繁的校准操作，大大提高了传感器实用性。
该传感器可以通过比例输出快速，轻松地确定目标浓度，而无需经过校准的操作和样品预处理，并且大大缩短了样品到样品的周转时间。由于易于部署的冷却装置(冰水浴是易于使用的设置)和用户友好的两步检测操作，本发明方法极大地促进了生物传感器的实用性。同时，本发明方法提高了传感器的灵敏度，降低了其检测限。因此，这种传感器有望在临床实践中实现更广泛的小分子分析，这为将来在现实世界中的应用奠定了基础。
实施例一：普鲁卡因电化学适配体传感器
1.传感器制备流程
(1)普鲁卡因适配体与10mM TCEP避光孵育2个小时来还原探针DNA的双硫键，随后用缓冲液稀释到合适浓度。
(2)将温控金盘电极打磨抛光，经二次蒸馏水超声清洗移除抛光粉，紧接着在硫酸中进行电化学清洁，最后用氮气吹扫得到干净的电极表面。处理好的温控金盘电极浸没在步骤(1)得到的巯基化的适配体溶液中，在室温下避光孵育1小时，通过自组装单分子层将适配体接在电极表面；再用巯基己醇(MCH)对电极表面残余位点进行封闭1小时，随后用去离子水轻轻冲洗电极表面，冲洗掉非特异性吸附的适配体和MCH，最后将电极转移至缓冲液中，得到结构转换式电化学普鲁卡因适配体传感器。
2.免校正测量(以5℃或30℃采集的方波伏安电流之比作为输出)
(1)如上所述，一组传感器预先在待测样品环境中进行预校准以确定出厂参数K1/2，rmin,rmax,n。由于这些参数在该类型的传感器中保持通用，因此可以无需校准操作，直接对待测样进行定量测量。图7为普鲁卡因在尿液中实测。
实施例二：ATP电化学适配体传感器
1.传感器制备流程
(1)ATP适配体与10mM TCEP避光孵育2个小时来还原探针DNA的双硫键，随后用缓冲液稀释到合适浓度。
(2)将温控金盘电极打磨抛光，经二次蒸馏水超声清洗移除抛光粉，紧接着在硫酸中进行电化学清洁，最后用氮气吹扫得到干净的电极表面。处理好的温控金盘电极浸没在步骤(1)得到的巯基化的适配体溶液中，在室温下避光孵育1小时，通过自组装单分子层将适配体接在电极表面；再用巯基己醇(MCH)对电极表面残余位点进行封闭1小时，随后用去离子水轻轻冲洗电极表面，冲洗掉非特异性吸附的适配体和MCH，最后将电极转移至缓冲液中，得到结构转换式电化学ATP适配体传感器。
2.免校正测量(以5℃或30℃采集的方波伏安电流之比作为输出)
(1)如上所述，一组传感器预先在待测样品环境中进行预校准以确定出厂参数K1/2，rmin,rmax,n。由于这些参数在该类型的传感器中保持通用，因此可以无需校准操作，直接对待测样进行定量测量。图8为ATP在血清中实测。
以上是本发明的较佳实施例，凡依本发明技术方案所作的改变，所产生的功能作用未超出本发明技术方案的范围时，均属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)室温下制备结构转换式电化学适配体传感器，通过自组装将硫醇化的结构转换核酸适配体组装在温控金盘电极表面，得到温度可控的电化学适配体传感器；
(2)将步骤(1)得到的电化学适配体传感器作为工作电极，与参比电极、对电极一同放置于装有待测样品溶液的容器中，得到检测装置，并将所述检测装置浸入冰水浴，对所述电化学适配体传感器进行预校准；
所述预校准方法为：在待测样品溶液中添加不同浓度的靶标分子，在电极表面温度为第一温度和第二温度下采集方波伏安电流信号，并以两者的比率作为输出信号，记为α，建立靶标浓度和信号输出α的关系曲线；
(3)对步骤(2)得到的关系曲线，使用希尔公式(I)进行拟合，确定所述电化学适配体传感器的出厂参数；
(4)步骤(3)得到的出厂参数对相同条件下制备的同类型电化学适配体传感器通用，对于未校准的该类型传感器即可通过希尔公式变式(II)对待测样品进行定量检测；
步骤(3)中，所述希尔公式(I)如下所示：
Figure FDA0003708976740000011
其中，α表示第一温度和第二温度下方波伏安电流的比率，Target表示靶标分子，[Target]表示靶标分子的浓度，K1/2为解离常数，rmin为α的最小值，rmax为α的最大值，n为希尔系数，K1/2、rmin、rmax和n即为出厂参数；
步骤(4)中，所述希尔公式变式(II)如下所示：
Figure FDA0003708976740000012
其中，[Target]表示靶标分子的浓度，α为第一温度和第二温度下方波伏安电流的比率，rmin为α的最小值，rmax为α的最大值。
2.根据权利要求1所述的一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法，其特征在于，步骤(2)中，第一温度的取值范围为0～10℃，第二温度的取值范围为25～40℃。
3.根据权利要求2所述的一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法，其特征在于，通过外接的温控设备来控制电极表面温度分别为第一温度和第二温度。
4.根据权利要求1所述的一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法，其特征在于，步骤(1)中，所述核酸适配体为预先合成的、可与待测物质特异性结合且具有结构转换功能的适配体；适配体链的一端修饰有电化学活性物质，电化学活性物质包括亚甲基蓝或二茂铁；适配体的另一端修饰有二硫键，使用前通过还原剂还原为巯基。
5.根据权利要求1所述的一种电化学适配体传感器的免校正定量测量方法，其特征在于，步骤(1)中，所述金盘电极的电极面积范围为0.01～100mm2。
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