CN113214499B - 一种彩色重度交联透明质酸凝胶以及凝胶颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，包括以下步骤：将透明质酸钠、染料、以及交联剂加入到纯水中，搅拌匀匀，得到液体混合物；将液体混合物低温静置给定时间；向静置后的液体混合物中加入碱液，混合搅拌均匀得到反应体系；将反应体系置于高温条件下，进行交联反应；将交联反应后的反应体系置于低温条件下，进行反应，得到彩色重度交联透明质酸凝胶。本发明还公开一种彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法。本发明还涉及一种彩色重度交联透明质酸凝胶的应用。本发明提供一种彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，通过该方法制备的彩色重度交联透明质酸凝胶着色牢固、均匀、保湿、抗皱的功效。
Description
技术领域
本申请涉及化妆品原料领域，且更为具体地涉及一种彩色重度交联透明质酸凝胶以及凝胶颗粒的制备方法。
背景技术
透明质酸(hyaluronic acid，HA)又名玻尿酸，是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖交替排列构成的长链高分子黏多糖，具有良好的亲水性、黏弹性、润滑性和生物相容性，并且已经在医学领域得到广泛的应用，如包括眼科黏弹性手术、关节炎治疗、防止术后组织粘连、药物缓释等。
由于天然HA存在稳定性差、对透明质酸酶及自由基敏感、在体内保留时间短、在水体系中缺乏力学强度等缺点，限制了它在生物医学领域的发展应用，因此有必要对其进行结构修饰，以提高其力学强度和抗降解性能，获得新的生物活性和功能性的HA交联衍生物。与天然HA凝胶相比，交联凝胶衍生物在物理和化学性能上有明显的提升，但其生物相容性和生物可降解性依然没变。
由于传统交联透明质酸本身无色，且很难被染色，因此极大限制了交联透明质酸在化妆品领域的应用。
发明内容
为了解决上述技术问题，提出了本申请。本发明提供一种彩色重度交联透明质酸凝胶以及凝胶颗粒的制备方法，通过该方法制备的彩色交联透明质酸凝胶着色牢固、均匀，彩色凝胶颗粒在溶液中不脱色，而且该凝胶及其颗粒还具有保湿、抗皱的功效。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
1、一种彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将透明质酸钠、染料、以及交联剂加入到纯水中，搅拌匀匀，得到液体混合物；
将所述液体混合物低温静置给定时间；
向静置后的液体混合物中加入碱液，混合搅拌均匀得到反应体系；
将所述反应体系置于高温条件下，进行交联反应；
将所述交联反应后的反应体系置于低温条件下，进行反应，得到所述彩色重度交联透明质酸凝胶。
2、根项1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，所述染料为天然染料或合成染料。
3、根据项1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，所述透明质酸钠的分子量为80万～350万Da，优选为100万～250万Da。
4、根据项1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，所述交联剂为选自二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸酸钠中的一种或多种。
5、根据项1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，所述透明质酸钠、染料、以及交联剂的质量比为100：(0.05～6)：(1～25)，优选100：(0.1～3)：(5～20)。
所述透明质酸钠与纯水的质量比为1:(2～25)，优选1:(3～15)。
6、根据项1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，将所述液体混合物低温静置给定时间是指在2-12℃的条件下，静置6-16h。
7、根据项1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、季铵碱中的一种；所述液体混合物中添加碱液后，形成的反应体系的pH值为9～14，优选11～13。
8、根据项1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，将所述反应体系置于高温条件下，进行交联反应是指所述反应体系置于35-70℃条件下，进行交联反应0.5-4h；
将所述交联反应后的反应体系置于低温条件下，进行反应是指所述反应体系再置于10-35℃条件下反应12-32h。
9、根据项8所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，将所述反应体系置于高温条件下，进行交联反应是指所述反应体系置于50-65℃条件下，进行交联反应1～2h；
将所述交联反应后的反应体系置于低温条件下，进行反应是指所述反应体系再置于20-30℃条件下反应16～24h。
10、根据项1-8中任一项所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，所述彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠的含量为10～500mg/g。
11、根据项1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，将所述彩色重度交联透明质酸凝胶进行纯化，得到纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶。
12、根据项11所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，纯化后的所述彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠的含量为15～80mg/g。
13、一种彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，包括以下步骤：
将透明质酸钠、染料、以及交联剂加入到纯水中，搅拌匀匀，得到液体混合物；
将所述液体混合物低温静置给定时间；
向静置后的液体混合物中加入碱液，混合搅拌均匀得到反应体系；
将所述反应体系置于高温条件下，进行交联反应；
将所述交联反应后的反应体系置于低温条件下，进行反应，得到所述彩色交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶纯化、制粒，得彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒。
14、根据项13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，所述染料为天然染料或合成染料。
15、根据项13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，所述透明质酸钠的分子量为80万～350万Da，优选为100万～250万Da。
16、根据项13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，所述交联剂选自二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸酸钠中的一种或多种。
17、根据项13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，所述透明质酸钠、染料、以及交联剂的质量比为100：(0.05～6)：(1～25)，优选100：(0.1～3)：(5～20)。
所述透明质酸钠与纯水的质量比为1:(2～25)，优选1:(3～15)。。
18、根据项13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，所述液体混合物在2-12℃的条件下，静置给定时间为6-16h。
19、根据项13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，所述碱液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、季铵碱中的一种；所述液体混合物中添加碱液后，形成的反应体系的pH值为9～14，优选11～13。
20、根据项13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，所述反应体系置于35-70℃条件下，进行交联反应0.5-4h，之后所述反应体系再置于10-35℃条件下反应12-32h。
21、根据项20所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，所述反应体系置于50-65℃条件下，进行交联反应1～2h，之后所述反应体系再置于20-30℃条件下反应16～24h。
22、根据项13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，所述彩色交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠的含量为100～500mg/g。
23、根据项13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，所述彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒中含有透明质酸钠的含量为15-80mg/g。
24、一种根据项1-12任一项制备方法制备的彩色重度交联透明质酸凝胶在化妆品领域的应用。
25、一种根据项13-23任一项制备方法制备的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒在化妆品领域的应用。
本发明的彩色重度交联透明质酸凝胶，通过控制透明质酸钠的碱降解及交联过程，将染料包裹进交联透明质酸的三维结构中，因此凝胶着色牢固、均匀，彩色凝胶颗粒在溶液中不脱色。所述彩色重度交联透明质酸凝胶既可以提供保湿锁水、物理抚平细微皱纹的功效，又可充当染色剂来替代传统染料，也可应用到洗面奶、按摩膏(乳)等产品中替代传统PE(聚乙烯)磨砂颗粒、果壳粉末等。
具体实施方式
以下将对本发明做以详细说明。
本发明涉及一种彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将透明质酸钠、染料、以及交联剂加入到纯水中，搅拌匀匀，得到液体混合物；
步骤二：将所述液体混合物低温静置给定时间；
步骤三：向静置后的液体混合物中加入碱液，混合搅拌均匀得到反应体系；
步骤四：将所述反应体系置于高温条件下，进行交联反应；
步骤五：将所述交联反应后的反应体系置于低温条件下，进行反应，得到所述彩色重度交联透明质酸凝胶。
在步骤一中，所述染料为天然染料或合成染料，所述天然染料一般来源于植物、动物和矿物质,以植物染料为主。植物染料是从植物的根、茎、叶及果实中提取出来。如:靛蓝、茜草、紫草、红花、桑、茶等。动物染料数目较少,主要取自贝壳类动物和胭脂虫体内,如:虫(紫)胶、胭脂虫红、虫胭脂等。矿物染料是从矿物中提取的有色无机物质,如铬黄、群青、锰棕等，在本发明中所述天然染料可以为靛蓝、红花等。所述合成染料又称人造染料，主要从煤焦油分馏出来(或石油加工)经化学加工而成，习称"煤焦油染料"。又因合成染料在发展初期主要以苯胺为原料，故有时称"苯胺染料"。合成染料与天然染料相比具有色泽鲜艳、耐洗、耐晒、能大量生产的优点，故目前使用此种染料为主。合成染料按化学结构分为硝基、偶氮、蒽醌、靛族、芳甲烷等类。按应用方法分为酸性、碱性、直接、媒染、硫化、还原、冰染、分散、活性等类。在本发明中所述合成染料可以为甲苯胺蓝、靛红等。
在步骤一中，所述透明质酸钠的分子量为80万～350万Da，优选为100万～250万Da。例如可以为80万、90万、100万、110万、120万、130万、140万、150万、160万、170万、180万、190万、200万、210万、220万、230万、240万、250万、260万、270万、280万、290万、300万、310万、320万、330万、340万或350万。
在步骤一中，所述交联剂为二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸酸钠中的一种或多种。所述交联剂(cross-link agent)是一种能在线型分子间起架桥的作用，从而使多个线型分子或轻度支链型大分子、高分子相互键合交联成三维网状结构的物质。促进或调节聚合物分子链间共价键或离子键形成的物质。透明质酸钠中添加了交联剂，其实是完成了从液态到凝胶状态的转变，所述交联剂让透明质酸钠的分子团结联系在一起，加强了透明质酸钠的硬度和弹性。
在步骤一中，所述透明质酸钠、染料、以及交联剂的质量比为100：(0.05～6)：(1～25)，优选100：(0.1～3)：(5～20)。
所述透明质酸钠与纯水的质量比为1:(2～25)，优选1:(3～15)。
在步骤三中，所述液体混合物在2-12℃的条件下，静置给定时间为6-16h。低温静置能够控制所述透明质酸钠与所述染料及所述交联剂水溶液缓慢地浸润。
在步骤四中，所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、季铵碱中的一种；所述液体混合物中添加碱液后，形成的反应体系pH值为9～14，优选11～13。
在步骤五和步骤六中，所述反应体系先置于35-70℃条件下，进行交联反应0.5-4h，然后所述反应体系再置于10-35℃条件下反应12-32h。先高温短暂交联再低温交联，可以提高交联反应的效率，同时又减少了高温条件下的碱降解及副反应的可能，以获得目标交联度的产品。
优选地，所述反应体系置于50-65℃条件下，进行交联反应1～2h，之后所述反应体系再置于20-30℃条件下反应16～24h。
在本发明的实施方式中，所述彩色交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠的含量为10～500mg/g。
在本发明的实施方式中，还包括步骤六，将所述彩色交联透明质酸凝胶进行纯化，得到纯化后的彩色交联透明质酸凝胶。
在本发明的步骤六中，采用磷酸缓冲盐溶液、生理盐水或水中的一种对所述彩色交联透明质酸凝胶进行纯化，得到纯化后的彩色交联透明质酸凝胶。
所述磷酸缓冲盐溶液pH值为5.8-8.4，纯化用缓冲液质量为所述彩色交联透明质酸钠凝胶质量的1-4倍。
在本发明的实施方式中，纯化后的所述彩色交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠的含量为15～80mg/g。
本发明涉及一种彩色交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将透明质酸钠、染料、以及交联剂加入到纯水中，搅拌匀匀，得到液体混合物；
步骤二：将所述液体混合物低温静置给定时间；
步骤三：向静置后的液体混合物中加入碱液，混合搅拌均匀得到反应体系；
步骤四：将所述反应体系置于高温条件下，进行交联反应；
步骤五：将所述交联反应后的反应体系置于低温条件下，进行反应，得到所述彩色交联透明质酸凝胶；
步骤六：将所述彩色交联透明质酸凝胶纯化、制粒，得彩色交联透明质酸凝胶颗粒。
在步骤一中，所述染料为天然染料或合成染料，所述天然染料一般来源于植物、动物和矿物质，以植物染料为主。植物染料是从植物的根、茎、叶及果实中提取出来。如:靛蓝、茜草、紫草、红花、桑、茶等。动物染料数目较少,主要取自贝壳类动物和胭脂虫体内,如:虫(紫)胶、胭脂虫红、虫胭脂等。矿物染料是从矿物中提取的有色无机物质,如铬黄、群青、锰棕等，在本发明中所述天然染料可以为靛蓝、红花等。所述合成染料又称人造染料，主要从煤焦油分馏出来(或石油加工)经化学加工而成，习称"煤焦油染料"。又因合成染料在发展初期主要以苯胺为原料，故有时称"苯胺染料"。合成染料与天然染料相比具有色泽鲜艳、耐洗、耐晒、能大量生产的优点，故目前使用此种染料为主。合成染料按化学结构分为硝基、偶氮、蒽醌、靛族、芳甲烷等类。按应用方法分为酸性、碱性、直接、媒染、硫化、还原、冰染、分散、活性等类。在本发明中所述合成染料可以为甲苯胺蓝、靛红等。
在步骤一中，所述透明质酸钠的分子量为80万～350万Da，优选为100万～250万Da。
在步骤一中，所述交联剂为二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸酸钠中的一种或多种。所述交联剂(cross-link agent)是一种能在线型分子间起架桥的作用，从而使多个线型分子或轻度支链型大分子、高分子相互键合交联成三维网状结构的物质。促进或调节聚合物分子链间共价键或离子键形成的物质。透明质酸钠中添加了交联剂，其实是完成了从液态到凝胶状态的转变，所述交联剂让透明质酸钠的分子团结联系在一起，加强了透明质酸钠的硬度和弹性。
在步骤一中，所述透明质酸钠、染料、以及交联剂的质量比为100：(0.05～6)：(1～25)，优选100：(0.1～3)：(5～20)。
所述透明质酸钠与纯水的质量比为1:(2～25)，优选1:(3～15)。
在步骤三中，所述液体混合物在2-12℃的条件下，静置给定时间为6-16h。低温静置能够控制所述透明质酸钠与所述染料及所述交联剂水溶液缓慢地浸润。
在步骤四中，所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、季铵碱中的一种；所述液体混合物中添加碱液后，形成的反应体系pH值为9～14，优选11～13。
在步骤五和步骤六中，所述反应体系先置于35-70℃条件下，进行交联反应0.5-4h，然后所述反应体系再置于10-35℃条件下反应12-32h。先高温短暂交联再低温交联，可以提高交联反应的效率，同时又减少了高温条件下的碱降解及副反应的可能，以获得目标交联度的产品。
优选地，所述反应体系置于50-65℃条件下，进行交联反应1～2h，之后所述反应体系再置于20-30℃条件下反应16～24h。
在本发明的实施方式中，所述彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠的含量为100～500mg/g。
在本发明的步骤七中，采用磷酸缓冲盐溶液、生理盐水或水中的一种对所述彩色重度交联透明质酸凝胶进行纯化。
所述磷酸缓冲盐溶液pH值为5.8-8.4，纯化用缓冲液质量为所述彩色重度交联透明质酸钠凝胶质量的1-4倍。
在本发明的实施方式中，纯化后的所述彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒中含有透明质酸钠的含量为15～80mg/g。
在本发明中的透明质酸钠为纯品，均由华熙生物科技股份有限公司生产。
一种所述彩色重度交联透明质酸凝胶/彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒在化妆品领域的应用。
所述彩色重度交联透明质酸凝胶/彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒既可以提供保湿锁水、物理抚平细微皱纹的功效，又可充当染色剂来替代传统化学染料，也可应用到洗面奶、按摩膏(乳)等产品中替代传统PE(聚乙烯)磨砂颗粒、果壳粉末等。
本发明的以下实施例仅用来说明实现本发明的具体实施方式，这些实施方式不能理解为是对本发明的限制。其他的任何在未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均视为等效的置换方式，落在本发明的保护范围之内。
实施例
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊要求，均为常规方法。
下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
将2g分子量为80万Da的透明质酸钠、0.001g的靛蓝染料及0.02g1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到7.5g纯化水中，混合均匀，置2℃环境中静置6h，缓慢浸润至溶液澄清透明；向上述溶液中加入2.5g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为9；
将上述反应体系置35℃水浴中保温4h，后转入10℃的水浴中，保温12h，得彩色重度交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠15mg/g。
实施例2
将2g分子量为350万Da的透明质酸钠、0.12g的靛蓝染料及0.5g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到5g纯化水中，混合均匀，置10℃环境中静置16h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入4g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为14；
将上述反应体系置70℃水浴中保温0.5h，后转入35℃的水浴中，保温32h，得彩色重度交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠18mg/g。
实施例3
将2g分子量为90万Da的透明质酸钠、0.07g的红花染料及0.05g 1,2,7,8-二环氧辛烷加入到7g纯化水中，混合均匀，置12℃环境中静置12h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入3g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为10；
将上述反应体系置45℃水浴中保温3h，后转入15℃的水浴中，保温28h，得彩色重度交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠17mg/g。
实施例4
将2g分子量为100万Da的透明质酸钠、0.002g的甲苯胺蓝染料及0.1g1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到7.5g纯化水中，混合均匀，置4℃环境中静置14h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入2.5g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为13；
将上述反应体系置55℃水浴中保温1h，后转入25℃的水浴中，保温16h，得彩色重度交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠80mg/g。
实施例5
将2g分子量为250万Da的透明质酸钠、0.06g的红花染料及0.15g三偏磷酸钠加入到7g纯化水中，混合均匀，置4℃环境中静置12h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入3.5g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为11；
将上述反应体系置50℃水浴中保温2h，后转入30℃的水浴中，保温20h，得彩色重度交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠78mg/g。
实施例6
将2g分子量为120万Da的透明质酸钠、0.01g的靛蓝染料及0.4g 1,3-二环氧丁烷加入到10g纯化水中，混合均匀，置4℃环境中静置16h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入5g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为12；
将上述反应体系置65℃水浴中保温1.5h，后转入30℃的水浴中，保温24h，得彩色交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠75mg/g。
实施例7
将2g分子量为180万Da的透明质酸钠、0.05g的甲苯胺蓝染料及0.3g1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到7.5g纯化水中，混合均匀，置4℃环境中静置14h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入3.5g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为13；
将上述反应体系置50℃水浴中保温2h，后转入20℃的水浴中，保温24h，得彩色重度交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠73mg/g。
实施例8
将2g分子量为80万Da的透明质酸钠、0.02g的甲苯胺蓝染料及0.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到7.5g纯化水中，混合均匀，置4℃环境中静置12h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入2.5g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为9；
将上述反应体系置55℃水浴中保温0.5h，后转入15℃的水浴中，保温24h，得彩色重度交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠40mg/g。
实施例9
将2g分子量为180万Da的透明质酸钠、0.03g的红花染料及0.08g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到7g纯化水中，混合均匀，置4℃环境中静置12h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入5g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为10；
将上述反应体系置50℃水浴中保温2.5h，后转入10℃的水浴中，保温12h，得彩色重度交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠43mg/g。
实施例10
将2g分子量为80万Da的透明质酸钠、0.02g的靛红染料及0.06g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到10g纯化水中，混合均匀，置4℃环境中静置14h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入5g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为14；
将上述反应体系置40℃水浴中保温0.5h，后转入30℃的水浴中，保温32h，得彩色交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠40mg/g。
实施例11
按照实施例4的方法制备纯化前的交联透明质酸凝胶然后将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，80目不锈钢筛网制粒，得彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒，所述彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒中含有透明质酸钠80mg/g。
对比例1
将2g分子量为100万Da的透明质酸钠及0.1g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到7.5g纯化水中，混合均匀，置4℃环境中静置14h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入2.5g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为13；
将上述反应体系置55℃水浴中保温1h，后转入25℃的水浴中，保温16h，得彩色交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的交联透明质酸凝胶，所述纯化后的交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠70mg/g。
对比例2
将2g分子量为100万Da的透明质酸钠、0.03g的靛蓝染料及0.01g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到7.5g纯化水中，混合均匀，置4℃环境中静置4h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入1g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为8.5；
将上述反应体系置50℃水浴中保温6h，后转入35℃的水浴中，保温32h，得彩色重度交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠10mg/g。
对比例3
将2g分子量为60万Da的透明质酸钠、0.15g的甲苯胺蓝染料及0.01g1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到7.5g纯化水中，混合均匀，置1℃环境中静置5h，缓慢浸润至溶液澄清透明；
向上述溶液中加入0.8g氢氧化钠溶液，快速混合均匀，使反应体系的pH为8；
将上述反应体系置1℃水浴中保温35h，后转入15℃的水浴中，保温28h，得彩色重度交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶切块，经磷酸盐缓冲液(PBS)纯化，得纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶，所述纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠8mg/g。
应用实施例1
将实施例4制备的彩色重度交联透明质酸凝胶应用于粉底液中。
称取白油29g，凡士林15g，杏仁油7g，石蜡10g，Span-601.5g，Tween-601.5g，对羟基本甲酸丙酯0.2g，叔丁基羟基苯甲醚0.02g，二氧化钛18g，氧化锌6g，肤色交联透明质酸钠凝胶颗粒11g，将上述原料加热至70℃熔化，混合搅拌均匀，温度降至50℃后加入香精0.78g，降温冷却制得粉底液供试品，所述粉底液供试品具有滋润度高、着色牢固、颜色均匀、不易起皮、不易脱妆、安全等优点。
表1为各实施例以及对比例的参数
效果试验
1.弹性模量
使用Haake RS6000(赛默飞世尔科技(中国)公司)仪器测定彩色交联透明质酸凝胶的弹性模量，设置条件为：转子：P20TiL；Gap值：1.00mm；温度：25℃；测定模式：振荡频率扫描CD；应力：1％；频率范围：0.01～1Hz。记录0.1Hz时的弹性模量(G’)。结果见表2。
2.体外降解
取适量实施例1-11以及对比例1-4的彩色重度交联透明质酸凝胶(约含HA8 mg)，置于西林瓶中，加入自制透明质酸酶(酶活600IU/mL)4mL，涡旋混匀。42℃水浴振摇，前4h每30min取样50μL并适当稀释，在232nm下测吸光度，后每10min取样测试，直至吸光度不再变化，认为降解完全，记录完全降解所用时间。体外降解实验结果如下表2。
3.脱色试验
取适量实施例1-10以及对比例1-3制备的彩色重度透明质酸凝胶分别分散到纯化水中，搅拌15min后静置，待凝胶颗粒沉降至烧杯底部，对比上清液颜色。脱色严重程度由轻到重计为0-10分，由30人组成的评判小组进行评分，结果如下表2。
4、稳定性试验
取适量实施例1-10以及对比例1-3制备的彩色重度透明质酸凝胶分散到纯化水中混合均匀，分别置于冰箱4℃保存一周及40℃保存24h，搅拌15min后静置，待凝胶颗粒沉降至烧杯底部，对比上清液颜色。上清液颜色由浅到深计为0-10分，由30人组成的评判小组进行评分，结果见表2。
表2为各实施例以及对比例制备彩色重度交联透明质酸凝胶的性质对比
| 弹性模量/pa | 完全降解时间/min | 脱色效果 | 低温稳定性 | 高温稳定性 | |
| 实施例1 | 1247 | 100 | 5.1 | 5.2 | 5.9 |
| 实施例2 | 3315 | 230 | 5.6 | 6.0 | 6.6 |
| 实施例3 | 3068 | 210 | 4.7 | 5.1 | 5.8 |
| 实施例4 | 1993 | 160 | 0 | 0 | 0 |
| 实施例5 | 2406 | 180 | 0 | 0 | 0 |
| 实施例6 | 2677 | 170 | 0 | 0 | 0 |
| 实施例7 | 2114 | 160 | 0 | 0 | 0 |
| 实施例8 | 1582 | 120 | 3.1 | 3.0 | 4.3 |
| 实施例9 | 1309 | 110 | 4.4 | 4.5 | 5.2 |
| 实施例10 | 1510 | 130 | 2.8 | 2.8 | 3.6 |
| 实施例11 | 1993 | 160 | 0 | 0 | 0 |
| 对比例1 | 1990 | 160 | -- | -- | -- |
| 对比例2 | 838 | 70 | 7.4 | 7.8 | 9.2 |
| 对比例3 | 306 | 80 | 8.3 | 8.5 | 9.0 |
小结：弹性模量(G’)可以反映交联透明质酸钠凝胶颗粒的硬度和弹性，G’太低，交联透明质酸钠凝胶颗粒硬度不足，不适用于做磨砂颗粒。
弹性模量测试及体外降解实验结果表明，本发明中，实施例1-10制备的彩色重度交联透明质酸钠凝胶比对比例2-3所制备的彩色重度交联透明质酸钠凝胶具有更高的弹性模量、完全降解时间，且不易脱色，高温稳定性及低温稳定性均非常良好。从对比例1可以看出，染料的添加并没有影响交联反应的反应进程，并且制备的彩色重度交联透明质酸钠凝胶人具有传统交联透明质酸钠凝胶保湿、除皱的功效。
使用本发明方法，可以制备得到弹性模量较高、抗酶解性能优越的彩色重度交联透明质酸钠凝胶，该彩色凝胶着色牢固、均匀，彩色凝胶颗粒在溶液中不脱色，既可以提供保湿锁水、物理抚平细微皱纹的功效，又可充当染色剂来替代传统染料，也可应用到洗面奶、按摩膏(乳)等产品中替代传统PE(聚乙烯)磨砂颗粒、果壳粉末等，是一款非常理想的化妆品原料。
Claims (25)
1.一种彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将透明质酸钠、染料、以及交联剂加入到纯水中，搅拌匀匀，得到液体混合物；
将所述液体混合物进行低温静置，其温度为2-12℃，静置时间为6-16h；
向静置后的液体混合物中加入碱液，混合搅拌均匀得到反应体系；
将所述反应体系置于高温条件下，进行交联反应，其温度为35-70℃，反应时间为0.5-4h；
将所述交联反应后的反应体系置于低温条件下，进行反应，其温度为10-35℃，反应时间为12-32h，得到所述彩色重度交联透明质酸凝胶；
所述透明质酸钠的分子量为80万～350万Da；
所述透明质酸钠、染料、以及交联剂的质量比为100：(0.05～6)：(1～25)。
2.根据权利要求1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述染料为天然染料或合成染料。
3.根据权利要求1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠的分子量为100万～250万Da。
4.根据权利要求1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述交联剂为选自二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠、染料、以及交联剂的质量比为100：(0.1～3)：(5～20)；
所述透明质酸钠与纯水的质量比为1:(2～25)。
6.根据权利要求1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠与纯水的质量比为1:(3～15)。
7.根据权利要求1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、季铵碱中的一种；所述液体混合物中添加碱液后，形成的反应体系的pH值为9～14。
8.根据权利要求1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述液体混合物中添加碱液后，形成的反应体系的pH值为11～13。
9.根据权利要求1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，将所述反应体系置于高温条件下，进行交联反应是指所述反应体系置于50-65℃条件下，进行交联反应1～2h；
将所述交联反应后的反应体系置于低温条件下，进行反应是指所述反应体系再置于20-30℃条件下反应16～24h。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠的含量为100～500mg/g。
11.根据权利要求1所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，将所述彩色重度交联透明质酸凝胶进行纯化，得到纯化后的彩色重度交联透明质酸凝胶。
12.根据权利要求11所述的彩色重度交联透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，纯化后的所述彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠的含量为15-80mg/g。
13.一种彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将透明质酸钠、染料、以及交联剂加入到纯水中，搅拌匀匀，得到液体混合物；
将所述液体混合物进行低温静置，其温度为2-12℃，静置时间为6-16h；
向静置后的液体混合物中加入碱液，混合搅拌均匀得到反应体系；
将所述反应体系置于高温条件下，进行交联反应，其温度为35-70℃，反应时间为0.5-4h；
将所述交联反应后的反应体系置于低温条件下，进行反应，其温度为10-35℃，反应时间为12-32h，得到所述彩色重度交联透明质酸凝胶；
将所述彩色重度交联透明质酸凝胶纯化、制粒，得彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒；
所述透明质酸钠的分子量为80万～350万Da；
所述透明质酸钠、染料、以及交联剂的质量比为100：(0.05～6)：(1～25)。
14.根据权利要求13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，所述染料为天然染料或合成染料。
15.根据权利要求13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠的分子量为100万～250万Da。
16.根据权利要求13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，所述交联剂为二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸酸钠中的一种或多种。
17.根据权利要求13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠、染料、以及交联剂的质量比为100：(0.1～3)：(5～20)；
所述透明质酸钠与纯水的质量比为1:(2～25)。
18.根据权利要求13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠与纯水的质量比为1:(3～15)。
19.根据权利要求13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、季铵碱中的一种；所述液体混合物中添加碱液后，形成的反应体系的pH值为9～14。
20.根据权利要求13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，所述液体混合物中添加碱液后，形成的反应体系的pH值为11～13。
21.根据权利要求20所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，所述反应体系置于50-65℃条件下，进行交联反应1～2h，之后所述反应体系再置于20-30℃条件下反应16～24h。
22.根据权利要求13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒的制备方法，其特征在于，所述彩色重度交联透明质酸凝胶中含有透明质酸钠的含量为100～500mg/g。
23.根据权利要求13所述的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒 的制备方法，其特征在于，所述彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒中含有透明质酸钠的含量为15-80mg/g。
24.一种根据权利要求1-12任一项所述 制备方法制备的彩色重度交联透明质酸凝胶在化妆品领域的应用。
25.一种根据权利要求13-23任一项所述 制备方法制备的彩色重度交联透明质酸凝胶颗粒在化妆品领域的应用。
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