CN113214201A - 一类Napabucasin的衍生物及其药物用途 - Google Patents

一类Napabucasin的衍生物及其药物用途 Download PDF

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Abstract

一类Napabucasin的衍生物及其药物用途，结构符合通式(I)
Figure DDA0002986603340000011
所述的大部分化合物的水溶解性显著高于Napabucasin。该类化合物及其药学上可接受的盐可用于制备抗肿瘤的药物，且大部分化合物的细胞抑制活性明显优于Napabucasin。同时实验表明该类化合物具有极强的抗幽门螺杆菌和抗真菌活性，可用于制备抗幽门螺杆菌和真菌感染的药物。

Description

一类Napabucasin的衍生物及其药物用途
技术领域
本发明属于制药领域，提供Napabucasin的衍生物及其药物用途。
背景技术
肿瘤和感染性疾病是威胁人类生命和健康的两个重大疾病，已成为人类死亡的重要因素。耐药问题是导致肿瘤化疗和抗感染药物治疗失败的重要原因，肿瘤和微生物耐药已成为全球医疗亟待解决的难题，因此迫切需要探索和研发新型的抗肿瘤和抗感染药物。
Napabucasin(BBI608)是一种口服的萘醌类小分子，靶向信号转导和转录活化因子3(STAT3)通路，阻止肿瘤干细胞(CSCs)活性。在许多类型的癌症中，STAT3过度激活，被证明是CSCs介导癌症细胞增殖的一个重要通路。Napabucasin由美国波士顿生物制药技术公司(Boston Biomedical,BBI)开发，是为数不多的进入III期临床的STAT3抑制剂。Napabucasin可用于治疗癌症干细胞，具有在多种癌症类型抑制癌细胞转移和防止癌症复发的潜力。
Figure BDA0002986603320000011
尽管Napabucasin的抗肿瘤广谱性、强抗肿瘤转移能力和低毒性已收到广泛认可，但其溶解度差、临床口服剂量大和生物利用度低的缺点限制了它的应用。因此，对Napabucasin的结构修饰以提高抗肿瘤的活性同时改善水溶解性，逐渐成为该类化合物近年来的研究趋势。
现有技术中已经对Napabucasin进行了一系列的结构改造研究。获得的新结构化合物尽管在一定程度上改善了溶解性，但并未取得满意的抗肿瘤活性。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供一类Napabucasin的衍生物及其药物用途，该衍生物可用于制备抗肿瘤和抗微生物感染药物。
技术方案：一类Napabucasin的衍生物，结构符合通式(I)
Figure BDA0002986603320000021
其中：R为
Figure BDA0002986603320000022
或-(CH2)n-R2，R1为O、NH或NCH3，n为大于0的整数，R2为
Figure BDA0002986603320000023
R3为O、CH2、NH或NCH3。
上述Napabucasin衍生物的优选结构为：
Figure BDA0002986603320000024
上述的Napabucasin衍生物在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用。
上述的Napabucasin衍生物与质子泵抑制剂的组合物在制备抗耐药性或敏感性幽门螺杆菌药物中的应用。
优选的，上述质子泵抑制剂为奥美拉唑。
上述Napabucasin衍生物在制备治疗耐药性或敏感性幽门螺杆菌感染导致的急、慢性胃炎、胃、十二指肠溃疡药物中的应用。
上述的Napabucasin衍生物在制备抗真菌药物中的应用，所述衍生物为编号1、3、4、5、7、8和9的化合物。
上述真菌为白色念珠菌、新生隐球菌、红色毛癣菌和马拉色菌。
上述Napabucasin衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述衍生物为编号2、4、5、6、7、8和9的化合物。
一种抗肿瘤和抗微生物感染的药物，有效成分为上述的Napabucasin衍生物或其药学上可接受的盐。
有益效果：本发明所述的大部分化合物的水溶解性显著高于Napabucasin。该类化合物及其药学上可接受的盐可用于制备抗肿瘤的药物，且大部分化合物的细胞抑制活性明显优于Napabucasin。同时实验表明该类化合物具有极强的抗幽门螺杆菌和抗真菌活性，可用于制备抗幽门螺杆菌和真菌感染的药物。
附图说明
图1.Napabucasin各衍生物在小鼠体内对幽门螺杆菌NSH57菌株的杀灭作用。A,幽门螺杆菌感染小鼠构建急性胃炎动物模型和药物治疗流程图；B.不同治疗组治疗后幽门螺杆菌在小鼠胃粘膜定植量的检测结果。设溶剂对照组(Control，0.5％羧甲基纤维素钠+0.2％吐温80)、三联治疗组(OPZ+AC)、奥美拉唑和各Napabucasin衍生物联用治疗组。**，P<0.01。
图2.不同治疗组治疗后幽门螺杆菌NSH57感染的小鼠中胃粘膜组织的HE染色。
图3.化合物4和7在荷瘤小鼠(HCT116)中的抗肿瘤作用。A,实验期间荷瘤动物的肿瘤体积变化；B,实验终点荷瘤小鼠解剖瘤体的照片；C,实验终点荷瘤小鼠解剖瘤体的重量；D,实验期间小鼠体重变化。***，P<0.001。
图4.实验终点荷瘤小鼠(HCT116)各组织的HE染色。
图5.化合物4和7在荷瘤小鼠(NCI-H446)中的抗肿瘤作用。A,实验期间荷瘤动物的肿瘤体积变化；B,实验终点荷瘤小鼠解剖瘤体的照片；C,实验终点荷瘤小鼠解剖瘤体的重量；D,实验期间小鼠体重变化。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1目标化合物的合成:
1.1目标化合物1～4的合成:
通用合成路线:
Figure BDA0002986603320000041
操作(以目标化合物1为例)：
1)N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0002986603320000042
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸S1(3.0g,23.1mmol)放于反应瓶中，氮气保护下加入50mL无水二氯甲烷，室温下滴加草酰氯(4.4g,34.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mg)，升温回流2小时。反应结束后，冷却，减压浓缩得到四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯粗品(3.2g)，将粗品溶解于50mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(8.9mL)，将反应置于冰水浴中，分批加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.5g,25.4mmol)，随后室温搅拌反应1小时，减压浓缩，残留物加水(50mL)，用乙酸乙酯(80mL)萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用硅胶柱层析分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到黄色油状目标产物N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺S2(2.0g，50％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.97-4.02(m,2H),3.70(s,3H),3.41-3.47(m,2H),3.17(s,3H),2.88-2.90(m,1H),1.79-1.90(m,2H),1.63-1.65(m,2H).
2)(4,9-二甲氧萘[2,3-b]呋喃-2-基)(四氢-2H-吡喃-4基)甲酮
Figure BDA0002986603320000043
将4,9-二甲氧萘[2,3-b]呋喃S3(190mg,0.83mmol)放于反应瓶中，氮气保护下加入3mL无水四氢呋喃，-15℃下滴加正丁基锂(2.5M,0.66mL,1.66mmol)，反应1h后，将N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺S2(287mg,1.66mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)滴加到上述体系中，随后升至室温，反应3小时，用NH4Cl淬灭，乙酸乙酯(15mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到黄色固体目标产物(4,9-二甲氧萘[2,3-b]呋喃-2-基)(四氢-2H-吡喃-4基)甲酮S4(170mg,60％)；LCMS(ES+):m/z calculated for C20H21O5 +341.1；found 340.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(s,1H),7.51-7.55(m,1H),7.44-7.48(m,1H),4.31(s,3H),4.25(s,3H),4.09-4.13(m,2H),3.58-3.65(m,2H),3.52-3.55(m,1H),1.93-1.99(m,4H).
3)2-(四氢-2H-吡喃-4羰基)萘[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(化合物1)
Figure BDA0002986603320000051
将(4,9-二甲氧萘[2,3-b]呋喃-2-基)(四氢-2H-吡喃-4基)甲酮(160mg,0.47mmol)溶解于乙腈/水(5/1,6mL)混合溶液中，0-5℃下滴加硝酸铈铵(645mg,1.17mmol)的乙腈/水(1/1,4mL)混合溶液。随后升至室温，搅拌1小时，减压浓缩，残留物加水(5mL)，用乙酸乙酯(80mL)萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到目标化合物1，浅黄色固体(140mg,96％)；LCMS(ES+):m/z calculated for C18H15O5 +311.1，found:310.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),8.13-8.16(m,2H),7.91-7.94(m,2H),3.90-3.94(m,2H),3.58-3.64(m,1H),3.50(t,J＝10.8Hz,2H),1.76-1.79(m,2H),1.61-1.68(m,2H).
目标化合物2：参考目标化合物1的合成方法，以1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸和4,9-二甲氧萘[2,3-b]呋喃为原料合成N-Boc化合物，随后在4M HCl的甲醇溶液中进行Boc脱除得到目标化合物2，黄色固体。LCMS(ES+):m/z calculated for C18H16NO4 +310.1，found:310.2；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.23-8.28(m,2H),7.80-7.82(m,2H),7.63(s,1H),3.36-3.49(m,1H),3.18-3.23(m,2H),2.77-2.84(m,2H),1.91-1.94(m,2H),1.65-1.75(m,2H).
目标化合物3：参考目标化合物1的合成方法，以4-吡啶甲酸和4,9-二甲氧萘[2,3-b]呋喃为原料合成得到目标化合物3，浅黄色固体。LCMS(ES+):m/z calculated forC18H10NO4 +304.1，found:304.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92-8.93(m,2H),8.25-8.30(m,2H),7.91-7.93(m,2H),7.83-7.85(m,2H),7.80(s,1H).
目标化合物4：参考目标化合物1的合成方法，以1-甲基哌啶-4-羧酸和4,9-二甲氧萘[2,3-b]呋喃为原料合成得到目标化合物4，浅黄色固体。LCMS(ES+):m/z calculatedfor C19H18NO4 +324.1，found:324.4；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23-8.28(m,2H),7.79-7.83(m,2H),7.62(s,1H),3.20-3.26(m,1H),2.94-2.97(m,2H),2.33(s,3H),2.12-2.17(m,2H),1.83-1.98(m,4H).
1.2目标化合物5～9的合成:
通用合成路线:
Figure BDA0002986603320000061
操作(以目标化合物5为例)：
1)4-羟基丁酸钠盐
Figure BDA0002986603320000062
室温下，将γ-丁内酯(20mL，260mmol)分批加入到氢氧化钠(10g，250mmol)的乙醇(170mL)溶液中，室温反应2小时后过滤，滤饼用乙醇洗涤，迅速转移至烧瓶中，40℃下真空干燥5小时，得到目标化合物4-羟基丁酸钠盐S5(28.7g，87％)，白色固体。
2)4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁酸
Figure BDA0002986603320000063
将4-羟基丁酸钠盐S5(4.66g，36.9mmol)放于反应瓶中，氮气保护下加入24mL N，N，-二甲基甲酰胺，室温下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(5.45g,36.9mmol)的N，N，-二甲基甲酰胺溶液11mL。室温下反应3小时后，叔丁基甲基醚稀释反应液，加入饱和碳酸钠溶液萃取5次，随后在冰浴下将水相酸化至pH～5，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到目标化合物4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁酸S6(6.38g，79％)，无色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),3.58(t,J＝6.2Hz,2H),2.24(t,J＝7.4Hz,2H),1.70-1.64(m,2H),0.86(s,9H),0.02(s,6H).
3)4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
Figure BDA0002986603320000071
将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁酸S6(2.88g，13.2mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(7.53g，19.8mmol)置于反应瓶中，氮气保护下加入65mL二氯甲烷和三乙胺(3.75mL，26.9mmol)，将反应体系放置于冰水浴下搅拌，随后分批加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.54g，15.8mmol)，升至室温，反应过夜。反应体系用饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到目标产物4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺S7(2.74g，78％)，无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.68(s,3H),3.66(t,J＝6.0Hz,2H),3.17(s,3H),2.51(t,J＝7.4Hz,2H),1.87-1.81(m,2H),0.89(s,9H),0.04(s,6H).
4)4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)丁-1-酮
Figure BDA0002986603320000072
将4,9-二甲氧萘[2,3-b]呋喃S3(460mg，2mmol)置于反应瓶中，氮气保护下加入6mL无水四氢呋喃，-15℃下滴加正丁基锂(2.5M，1.6mL，4.0mmol)，在该温度下搅拌1小时，随后滴加4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺S7(1.04g，4mmol)的无水四氢呋喃溶液4mL，逐渐升至室温并搅拌3小时。反应体系用饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到目标产物4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)丁-1-酮S8(621mg，72％)，橘黄色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(dd,J＝11.4,7.8Hz,2H),7.80(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.48-7.42(m,1H),4.32(s,3H),4.24(s,3H),3.76(t,J＝6.0Hz,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),2.07-1.99(m,2H).
5)1-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-羟基丁-1-酮
Figure BDA0002986603320000081
将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)丁-1-酮S8(621mg，1.44mmol)氮气保护下溶解于无水四氢呋喃(8mL)中，室温下向反应体系滴加四丁基氟化铵(1M，1.45mL，1.45mmol)，室温反应2小时，随后反应体系用水稀释，乙酸乙酯萃取3次，盐水洗涤有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到目标产物1-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-羟基丁-1-酮S9(424mg，92％)，橘黄色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30-8.24(m,2H),7.83(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.48-7.43(m,1H),4.31(s,3H),4.25(s,3H),3.80(t,J＝7.0Hz,2H),2.12-2.05(m,2H).
6)4-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-氧丁基甲磺酸酯
Figure BDA0002986603320000082
将1-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-羟基丁-1-酮S9(1.5g，4.77mmol)置于反应瓶中，氮气保护下加入50mL无水二氯甲烷，随后加入N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，7.16mmol)，将反应体系放置于冰浴中，滴加甲基磺酰氯(660mg，5.73mmol)，升至室温，反应1小时后加水稀释反应体系，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析分离(流动相：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/2/1)，得到目标产物4-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-氧丁基甲磺酸酯S10(1.48g，78％)，橘黄色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30-8.24(m,2H),7.83(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.48-7.43(m,1H),4.31(s,3H),4.25(s,3H),3.80(t,J＝7.0Hz,2H),2.12-2.05(m,2H).
7)1-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮
Figure BDA0002986603320000083
将4-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-氧丁基甲磺酸酯(450mg，1.14mmol)，碘化钾(20mg)混合，氮气保护下加入N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)，随后依次加入1-甲基哌嗪(574mg，5.74mmol)和三乙胺(1mL，7.2mmol)，将反应体系置于油浴中加热至50℃，反应过夜。反应体系加入乙酸乙酯稀释，用2.0N的氢氧化钠溶液碱化至pH>10，二氯甲烷/异丙醇(3/1)混合溶液萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标产物1-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮S11(377mg，83％)，棕色固体；LCMS(ES+):m/z calculated for C23H29N2O4 +:397.2；found:397.7；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31-8.24(m,2H),7.78(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.48-7.43(m,1H),4.31(s,3H),4.24(s,3H),3.02(t,J＝7.0Hz,2H),2.56-2.28(m,10H),2.22(s,3H),2.08-1.99(m,2H).
8)2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰基)萘[2，3-b]呋喃-4.9-二酮
Figure BDA0002986603320000091
将1-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮S11(377mg，0.95mmol)溶解于乙腈/水(5/1，12mL)混合溶液中，随后置于冰浴中。向反应体系中滴加硝酸铈铵(1.56g，2.85mmol)的乙腈/水(1/1，10mL)混合溶液，升至室温，反应1小时，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应体系，二氯甲烷/异丙醇(3/1)混合溶剂萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析分离(流动相：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯/三乙胺＝1/1/2/1‰)，得到目标产物2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰基)萘[2，3-b]呋喃-4.9-二酮，化合物5(174mg，50％)，黄色固体；LCMS(ES+):m/z calculated for C21H23N2O4 +:367.2；found:367.5；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29-8.22(m,2H),7.83-7.79(m,2H),7.57(s,1H),2.97(t,J＝6.6Hz,2H),2.50-2.35(m,3H),2.35-2.10(m,7H),2.04-1.98(m,2H).
注意：化合物4-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-氧丁基甲磺酸酯S10可作为通用中间体进行目标化合物6～9的合成。
目标化合物6：参考目标化合物5的合成方法，以4-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-氧丁基甲磺酸酯S10和N-Boc哌嗪为原料合成，随后在三氟乙酸中脱除Boc保护基，黄色固体。LCMS(ES+):m/z calculated for C20H21N2O4 +:353.1；found:353.1；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.24-8.19(m,2H),7.90-7.85(m,2H),7.74(s,1H),3.33-3.31(m,2H),2.88-2.82(m,4H),2.55-2.46(m,6H),2.04-1.99(m,2H).
目标化合物7：参考目标化合物5的合成方法，以4-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-氧丁基甲磺酸酯S10和哌啶为原料合成。黄色固体。LCMS(ES+):m/z calculatedfor C21H22NO4 +:352.2；found:352.6；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28-8.22(m,2H),7.82-7.78(m,2H),7.56(s,1H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),2.39-2.28(m,6H),2.04-1.98(m,2H),1.40-1.32(m,6H).
目标化合物8：参考目标化合物5的合成方法，以4-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-氧丁基甲磺酸酯S10和吗啡啉为原料合成。浅黄色固体。LCMS(ES+):m/zcalculated for C20H10NO5 +:354.1；found:354.4；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29-8.22(m,2H),7.84-7.79(m,2H),7.59(s,1H),3.55-3.49(m,4H),3.00(t,J＝6.8Hz,2H),2.45-2.35(m,6H),2.05-1.98(m,2H).
目标化合物9：参考目标化合物5的合成方法，以4-(4，9-二甲氧基萘[2，3-b]呋喃-2-基)-4-氧丁基甲磺酸酯S10和二甲胺为原料合成。浅黄色固体。LCMS(ES+):m/zcalculated for C18H18NO4 +:312.1；found:312.4；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28-8.21(m,2H),7.82-7.78(m,2H),7.57(s,1H),3.02(t,J＝7.0Hz,2H),2.37(t,J＝6.8Hz,2H),2.16(s,6H),2.01-1.93(m,2H).
实施例2 Napabucasin衍生物的溶解度测定
通过液相色谱和标准曲线法进行化合物的溶解度测定。
首先在10mL容量瓶中制备每种化合物的标准溶液(1mg/mL)，然后逐步稀释至0.005mg/mL、0.01mg/mL、0.02mg/mL、0.05mg/mL和0.20mg/mL 5种不同浓度，进行液相色谱分析，通过绘制峰面积对化合物浓度的曲线来构建标准曲线。然后在2.0mL EP管中，准确称量1mg每种化合物，加入500μL蒸馏水，在30℃下振荡72小时。如果需要，可以添加更多的化合物。然后10000转/分钟离心5分钟，取上层清液进行液相色谱分析，根据峰面积和标准曲线计算各化合物在水中的溶解度。重复3次实验。
实验结果见表1。实验表明化合物2、4、5、6、7、8和9在水中的溶解度为22～246μg/mL，相比于对照药物Napabucasin(<5μg/mL)，其水溶性至少提高了4.4倍。
表1.Napabucasin衍生物1-9在水中的溶解度
Figure BDA0002986603320000101
Figure BDA0002986603320000111
实施例3 Napabucasin衍生物体外抗幽门螺杆菌的活性测定
通过测定Napabucasin衍生物对幽门螺杆菌的最低抑菌浓度(MIC)来确定其抗幽门螺杆菌的活性。
3.1材料
1)化学品：Napabucasin、甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星等购于MCE公司。
2)菌株：幽门螺杆菌标准菌株26695和G27；其他临床菌株为南京医科大学附属第一医院和附属逸夫医院从临床患者胃粘膜样本中分离鉴定所得。
3)培养基和主要试剂：脑心浸液培养液(BHI)、哥伦比亚血琼脂培养基、选择性抗生素(万古霉素、多粘菌素B、甲氧苄氨嘧啶)、小牛血清(FCS)和100％二甲基亚砜(DMSO)。
4)主要仪器：BINDER CB160三气培养箱、紫外分光光度计、恒温摇床(Thermo)、离心机、电子天平等。
3.2方法：采用肉汤稀释法检测Napabucasin对幽门螺杆菌的最低抑菌浓度(MIC，100μL体系)
1)分别配备1.6mg/mL的Napabucasin和6.4mg/mL的甲硝唑(MTZ)储存溶液，溶剂均为100％DMSO。
2)菌液制备：取固体平板上对数期生长的幽门螺杆菌用BHI(含10％FCS)制作成菌悬液，调整浓度OD600为0.2(菌量浓度约为1×108CFU/mL)，稀释10倍，菌量约为1×107CFU/mL，备用。
3)96孔板制备：第一孔先加BHI培养液(含10％FCS)178μL，再加2μL的Napabucasin储存溶液，采用二倍稀释法稀释至第12孔；另外一排孔以同样方法加甲硝唑。
4)接种菌液：取10μL上述备用菌液加入上述每孔中(每孔菌量浓度约为1.0×106CFU/mL)内，Napabucasin的终浓度依次为16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL、0.063μg/mL、0.031μg/mL、0.016μg/mL和0.008μg/mL。另外一排每孔分别加100μL BHI培养液(含10％FCS)，作为无菌对照组；再一排每孔分别加90μLBHI培养液(含10％FCS)和10μL上述备用菌液，作为阳性对照组。放置三气培养箱培养。
5)结果判断：培养48或72h后判读结果，以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。当阳性对照孔(即不含药物)内细菌明显生长以及无菌对照组无菌生长时，实验才有意义。重复3次实验。
3.3结果
结果见表2。
表2.Napabucasin衍生物1-9对幽门螺杆菌的最低抑菌浓度(μg/mL)
Figure BDA0002986603320000121
注：MTZ,甲硝唑；CLR，克拉霉素；LVX，左氧氟沙星。
从上表可知，化合物1-9对15株幽门螺杆菌(包括2株标准菌株和13株临床耐药菌株)的MIC范围为0.031～0.5μg/mL，表明这些Napabucasin衍生物体外对幽门螺杆菌具有很强的抗菌活性，具有良好的开发前景。
实施例4 Napabucasin衍生物对小鼠胃内定植的幽门螺杆菌NSH57菌株的杀灭效果检测
4.1材料
菌株为幽门螺杆菌小鼠驯化菌株NSH57，小鼠为SPF级别的6周龄雌性C57BL/6小鼠(南京医科大学医药实验动物中心)，其他如3.1。
4.2方法
1)幽门螺杆菌NSH57菌株感染小鼠的体内模型构建：参考文章(Huang Y,Hang X,Jiang X,Zeng L,Jia J,Xie Y,Li F,Bi H.In Vitro and In Vivo Activities of ZincLinolenate,a Selective Antibacterial Agent against Helicobacterpylori.Antimicrob Agents Chemother[J].2019；63(6):e00004-19)。取10％小鼠胃组织检测幽门螺杆菌定植，定植量范围为1×105CFU/g以上认为定植成功，检测结果均有幽门螺杆菌定植，模型构建成功。
2)分组：将造模成功的感染组平均分成11组，为奥美拉唑分别加化合物1、化合物2至加化合物9(给药量为14mg/kg)联用组，共9组，以及标准三联组(奥美拉唑加阿莫西林(给药量14mg/kg)和克拉霉素(给药量为7mg/kg))和溶剂对照组，每组8只小鼠；所有组中奥美拉唑的给药量为138.2mg/kg，未感染幽门螺杆菌的5只小鼠为阴性对照组。
3)给药：采取灌胃给药法，奥美拉唑先于其他药物前30分钟给药，给药后禁食禁水4小时；小鼠体重按照平均20g/只计算，每天给药1次，连续3天；溶剂对照组给0.5％羧甲基纤维素钠+0.2％吐温80溶液，容量、次数与上相同。
4)小鼠处理：最后一次给药48小时后进行安乐死，取胃组织，一半组织进行幽门螺杆菌的分离培养和鉴定，计算定植量，另一半组织进行病理切片染色。
4.3结果
结果如图1。由图1所示，经奥美拉唑加各Napabucasin衍生物的二联给药处理后，幽门螺杆菌在小鼠胃内的定植量下降102CFU/g以上，大部分治疗组对幽门螺杆菌的杀灭作用优于标准三联组(奥美拉唑加阿莫西林和克拉霉素)。另外，奥美拉唑加各Napabucasin衍生物的二联给药组中小鼠胃粘膜损伤小，与标准三联组相当，如图2。
实施例5 Napabucasin衍生物体外抗真菌的活性测定
通过测定Napabucasin衍生物对真菌菌株的最低抑菌浓度(MIC)来确定其抗真菌活性。
5.1材料
1)化学品：两性霉素和氟康唑购于MCE公司。
2)菌株：红色毛癣菌ATCC MYA-4438、白色念珠菌SC5314和ATCC14053、新生隐球菌ATCC MYA-4906和ATCC90112、合轴马拉色菌CBS7222、球形马拉色菌CBS7966、糠秕马拉色菌CBS1878和厚皮马拉色菌CBS1879为标准或模式菌株。其他临床菌株为南京医科大学附属第一医院和附属逸夫医院从临床样本中分离鉴定所得。
3)培养基和主要试剂：RPMI1640培养液、沙保弱培养基、FCS、二甲基亚砜(DMSO)。
5.2方法：借助肉汤稀释法检测Napabucasin衍生物对多种真菌菌株的最低抑菌浓度(MIC，100μL体系)。
1)分别配备6.4mg/mL的Napabucasin、两性霉素B和氟康唑储存溶液，溶剂均为100％DMSO。
2)菌液制备：取固体平板上对数期生长的白色念珠菌用RPMI1640培养液制作成菌悬液，调整浓度OD530为0.5(约1×106CFU/mL)，稀释1000倍，约为1×103CFU/mL，备用。若为红色毛癣菌或马拉色菌，需要进行显微计数调整菌液浓度；若为新生隐球菌，则调整菌液OD530为0.5(约1×106CFU/mL)，稀释10000倍，备用。
3)96孔板制备：第一孔先加RPMI1640培养液178μL，再加2μL的Napabucasin储存溶液，采用二倍稀释法稀释至第12孔；另外两排孔以同样方法分别加两性霉素B和氟康唑。
4)接种菌液：取10μL上述备用菌液加入上述每孔中(每孔菌量浓度约为1.0×102CFU/mL)内，药物浓度依次为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL、0.125μg/mL、0.063μg/mL和0.031μg/mL。另外一排每孔分别加100μLRPMI1640培养液，作为无菌对照组；再一排每孔分别加90μL RPMI1640培养液和10μL上述备用菌液，作为阳性对照组。放置恒温培养箱培养。
5)结果判断：培养24或48小时后判读结果，以在小孔内完全抑制真菌生长的最低药物浓度为MIC。当阳性对照孔(即不含药物)内真菌明显生长以及无菌对照组无菌生长时，实验才有意义。重复3次实验。
5.3结果：结果见表3。
表3.Napabucasin衍生物对真菌菌株的最低抑菌浓度(μg/mL)
Figure BDA0002986603320000141
注：“—”表明未检测。
由上表所示，化合物1、3、4、5、7、8和9对白色念珠菌、新生隐球菌、红色毛癣菌和马拉色菌等真菌，都有抑制生长的作用。
实施例6 Napabucasin衍生物体外抗肿瘤活性的检测
通过测定Napabucasin衍生物对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)来确定其体外抗肿瘤活性。
6.1材料
1)化学品：紫杉醇等购于MCE公司。
2)细胞类型：人胃癌SGC7901细胞、人肝癌HepG2细胞、人结直肠癌HCT116细胞、人肺癌A549细胞、人肾癌786-O细胞、人脑胶质瘤LN229细胞、人卵巢癌SK-OV-3细胞、人前列腺癌PC-3细胞、人乳腺癌MCF7细胞、人白血病K562细胞、人食管癌ECA109细胞、人咽鳞癌FaDu细胞、人胰腺癌PANC-1细胞和人黑色素瘤A-375细胞等均购于中国科学院上海细胞库。
3)细胞培养基和主要试剂：RPMI1640培养基、DMEM培养基、MEM培养基、McCOY's5A培养基、磷酸盐缓冲液(PBS)、胰酶(Trypsin)、100％二甲基亚砜(DMSO)、胎牛血清(FBS)、青霉素-链霉素混合液和Cell Counting Kit-8(CCK-8)检测试剂盒等。
4)主要仪器：细胞培养箱、倒置显微镜、血球计数板、酶标仪、离心机和电子天平等。
6.2方法：采用Cell Counting Kit-8(CCK-8)检测试剂盒检测Napabucasin衍生物对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50，100μL体系)
1)分别配备0.4mg/mL、0.1mg/mL、25μg/mL、6.25μg/mL、1.56μg/mL的Napabucasin衍生物以及紫杉醇储存溶液，溶剂均为100％DMSO。
2)细胞培养：将培养至对数生长期的细胞进行胰酶消化处理，使其形成单细胞悬液，并通过血球计数板进行细胞计数；随后，在96孔板中配制100μL的细胞悬液(每孔接种细胞数为5000～10000个)；然后将细胞培养板放置CO2培养箱，37℃培养24小时，备用。
3)加药处理：首先将不同浓度梯度的药物储存溶液溶解于含10％FBS的细胞培养基中(5μL药物储存溶液+995μL细胞培养液)，使其工作浓度为2μg/mL、0.5μg/mL、0.125μg/mL、0.031μg/mL、0.0078μg/mL，混匀备用；其次，将上述细胞培养板中培养细胞的培养基弃去，用PBS洗1～2次，并将配置好的药物工作液依次加入96孔板中，每个药物浓度梯度设置4个复孔，并且设置DMSO处理组；然后将培养板继续置于细胞培养箱孵育48小时。
4)细胞毒性检测：将细胞培养板中的含药培养基弃去，用PBS洗1～2次，而后向每孔中加入含10％CCK8溶液以及10％FBS的培养基(注意不要在孔中生成气泡)，并且设置空白对照孔，即在不含细胞不做药物处理的孔中同样加入含10％CCK8溶液以及10％FBS的培养基，以去除本底值；继续将细胞培养板置于细胞培养箱内孵育2小时；最后用酶标仪测定在450nm处的吸光度(OD450)值。
5)IC50的计算：细胞存活率的计算公式为细胞存活率＝[(实验孔OD450值-空白孔OD450值)/(对照孔OD450值-空白孔OD450值)]×100％；而后将细胞存活率数值输入至GraphPad软件中，使用该软件计算IC50值。该实验需重复进行3次。
6.3结果：结果见表4。
表4.Napabucasin衍生物对肿瘤细胞的半数抑制浓度(μM)
Figure BDA0002986603320000161
由上表所示，本发明所涉及的Napabucasin衍生物对14种肿瘤细胞均都有体外抑制作用，其中化合物2、4、5、6、7、8和9的抑制活性明显优于阳性对照药物Napabucasin。
实施例7 Napabucasin衍生物在荷瘤模型体内抗肿瘤药效的检测
通过测定目标化合物4和7对皮下裸鼠移植瘤(人结直肠癌HCT116和人肺癌细胞NCI-H446细胞)的肿瘤组织的抑制作用来确定其体内抗肿瘤活性。
7.1材料
1)化学品：羧甲基纤维素-钠(CMC-Na)等购于MCE公司；吐温80等购于Sigma公司。
2)细胞系名称：人结直肠癌HCT116细胞和人肺癌NCI-H446细胞等均购于中国科学院上海细胞库。
3)主要试剂：DMEM培养基、磷酸盐缓冲液(PBS)、胰酶(Trypsin)、胎牛血清(FBS)、青霉素-链霉素混合液、羧甲基纤维素-钠(CMC-Na)和吐温80等。
4)受试动物：4～6周龄BALB/c裸鼠(南京集萃药康生物公司、上海斯莱克实验动物有限责任公司)。
5)主要仪器以及耗材：细胞培养箱、倒置显微镜、血球计数板和离心机等。
7.2方法
1)接种细胞：收集培养至对数生长期的人结直肠癌HCT116以及人肺癌NCI-H446细胞悬液，浓度为1×107个/mL，以每只0.1mL接种于裸鼠腋窝皮下。
2)药物配置：配置溶剂，即0.5％CMC-Na+0.2％吐温80，而后用该溶剂配置2mg/mL的目标化合物4和7溶液。
3)分组与给药：用游标卡尺测量裸鼠移植瘤直径，接种半个月左右后，肿瘤体积达到100～150mm3时将动物随机分组，设置溶剂组、Napabucasin给药组、化合物4给药组和化合物7给药组，每组6只。然后采取灌胃给药法，给药剂量为30mg/kg/天，每天一次，每次给药体积约为300μL。同时使用游标卡尺每两天测量一次瘤径和小鼠体重，动态观察目标化合物的抗肿瘤效应。
4)动物解剖：实验结束后，随即处死裸鼠，取瘤体称重、拍照、冻存，取血液、胃、肝、肾等组织，并进行HE染色以及免疫组化等实验。
5)观测指标与统计处理：肿瘤体积(Tumor Volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×长×宽2；实验数据均值用X±SD表示，组间分析用t检验进行统计学处理，应用SPSS(Staffstical Package for the Social Science)17.0对结果进行统计分析。
7.3结果
实验期间荷瘤动物(HCT116)的肿瘤体积如图3A所示，实验终点荷瘤动物解剖瘤体照片如图3B所示，实验终点荷瘤瘤重如图3C所示，实验期间裸鼠体重如图3D所示。从实验结果可以看出，化合物4和7组均表现出良好的抑瘤效果，显著抑制荷瘤动物(HCT116)的肿瘤的生长，化合物4(口服30mg/kg/天)抗肿瘤作用显著优于阳性对照Napabucasin组。此外，模型组动物在实验期间体重基本呈现上升趋势。实验终点荷瘤小鼠(HCT116)各组织的HE染色如图4所示，实验表明各组织损伤小，与溶剂组相当。
实验期间荷瘤动物(NCI-H446)的肿瘤体积如图5A所示，实验终点荷瘤动物解剖瘤体照片如图5B所示，实验终点荷瘤瘤重如图5C所示，实验期间裸鼠体重如图5D所示。从实验结果可以看出，化合物4和7组均表现出良好的体内抑瘤效果，显著抑制荷瘤动物(NCI-H446)的肿瘤的生长，化合物4和7(口服30mg/kg/天)抗肿瘤作用显著优于阳性对照Napabucasin组。此外，模型组动物在实验期间体重基本呈现上升趋势。

Claims (10)

1.一类Napabucasin的衍生物，结构符合通式(I)
Figure FDA0002986603310000011
其中：R为
Figure FDA0002986603310000012
或-(CH2)n-R2，R1为O、NH或NCH3，n为大于0的整数，R2为
Figure FDA0002986603310000013
R3为O、CH2、NH或NCH3。
2.权利要求1所述的Napabucasin衍生物，其特征在于，结构为：
Figure FDA0002986603310000014
3.权利要求2所述的Napabucasin衍生物在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用。
4.权利要求2所述的Napabucasin衍生物与质子泵抑制剂的组合物在制备抗耐药性或敏感性幽门螺杆菌药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述质子泵抑制剂为奥美拉唑。
6.权利要求2所述的Napabucasin衍生物在制备治疗耐药性或敏感性幽门螺杆菌感染导致的急、慢性胃炎、胃、十二指肠溃疡药物中的应用。
7.权利要求2所述的Napabucasin衍生物在制备抗真菌药物中的应用，所述衍生物为编号1、3、4、5、7、8和9的化合物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述真菌为白色念珠菌、新生隐球菌、红色毛癣菌和马拉色菌。
9.权利要求2所述的Napabucasin衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述衍生物为编号2、4、5、6、7、8和9的化合物。
10.一种抗肿瘤和抗微生物感染的药物，其特征在于有效成分为权利要求1所述的Napabucasin衍生物或其药学上可接受的盐。
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