CN113209137A - 一种驴皮胶代血浆及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种驴皮胶代血浆及其制备方法。驴皮胶代血浆为注射剂，驴皮胶代血浆中的驴皮胶的分子量保持在1.8万以下。通过生物酶的作用，对于驴皮胶中的大分子的明胶分子进行了化学切割，使得驴皮胶的有效成分的分子量保持在1.8万以下，在这个范围内的驴皮胶的分子，其在过滤的过程中更快而提高了过滤效率且消除了过敏反应，另外就是在最终配制得到的注射剂中的溶液透明度和澄清度提高，不存在颗粒物和杂质。另外，经过了两千多次反复动物实验，即临床研究，没有发现毒副作用，没有过敏反应，没有三致癌毒性。再者，驴皮胶代血浆是安全、有效的，能够改善微循环，增加血容量，提升血压迅速。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及中医药领域的一种中药急救药—驴皮胶注射液(代血浆)的制备方法。
背景技术
人造血浆或血浆代用品，经历了百余年的发展历史，最早对血浆认识是在上个世纪第一次世界大战中，大批战场上的伤员由于大量失血失液，不能及时补充血液而死亡，当时战场医护人员曾用补充盐水的方法挽救了不少伤员的生命，但是对于失血过多的伤员仍然无能为力，后来人们经过研究发现，人体用来维持血容量，保持血压稳定，保证体内营养供给和运输，血氧供应的关键在于血浆，而血浆又分为胶体和晶体两部分，用以维持血管内渗透压，主要又是靠胶体成份维持。因此仅仅输入盐糖液体，由于分子量小，维持血压时间短，在大量失血情况下，必须给予补充胶体液，才能保证血管内渗透压，以达到扩充血容量，维持血压的目的。
经过长期研究，人们开始采用人血浆，即抽取正常人的血液，祛除红血球 等有形成分，保留血浆部分，制成冻干人血浆备用，但是由于战伤、外伤及各医 院大量用血，人血来源供不应求，更由于血液污染严重，如艾滋病、肝炎病毒等 影响，使人血浆极不安全。
20世纪30年代，人们推出了右旋糖酐类胶体液，属于化学合成药品，能较好的补充血容量，维持血管内渗透压，提升血压，在第二次世界大战抢救伤员，以及当时医院抢救外伤伤员，大中手术、产后大出血等伤病员，曾挽救了大批生命，其功不可没，但是由于分子量过大，属化学合成药品，副作用大，对肝肾功能损害较大，且容易引起出血倾向和低蛋白血症，所以用药受到限制，于上个世纪70至80年代淘汰。以后又推出了缩制葡萄糖——脉通(706代血浆)，由于分子量小，维持血压时间短，效果很不理想，后来又有了羟乙基淀粉代血浆，亦为化学合成代血浆，维持血压效果不错，毒副作用仍然不少，对肝肾功能损害、过敏反应等，在没有更好的代血浆之前，仍广泛应用于医院临床，即抢救伤员和进行大中手术时使用。
上个世纪60至70年代，美国、日本曾批量合成了一种人造血浆——全氟碳，其优点是可以携带氧气，但是体内贮留严重，不能吸收，分解，排泄，始终未能应用于临床。
20世纪80年代，德国和瑞士先后生产推出了从牛骨中提取的代血浆——血代、血定安，一度成为世界范围内最好的人造血浆而被广泛使用，但后来因为疯牛病毒的影响，导致人类——克雅氏病的流行，严重影响到了人类的安全，从而影响了血代、血定安的生产和使用。
这样全球范围内的研究和生产新型的安全有效的人造血浆，又成了各国学者和专家迫切努力探索和研究的目标。
在公开号为CN1055111和CN101190236的中国发明专利中，均公开了一种驴皮阿胶代血浆和其制备方法。然而，通过这两篇专利文件技术提供的技术方案中，其血浆中的胶体存在过滤精制困难的问题，而过滤精制的困难性对于注射剂的配制更为困难，得到的注射剂配制剂的透明度无法保证，容易形成颗粒物而造成产品的不合格。另外，注射剂配制剂中不透明的颗粒物质属于大分子蛋白质，这会造成一部分使用者出现过敏反应。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种提高驴皮代血浆的过滤效率并且保证透明度的药物制剂。
为了完成上述目的，本发明提供了一种驴皮胶代血浆，所述驴皮胶代血浆为注射剂，所述驴皮胶代血浆中的驴皮胶的分子量保持在1.8万以下。
上述方案的有益效果为：通过生物酶的作用，对于驴皮胶中的大分子的明胶分子进行了化学切割，使得驴皮胶的有效成分的分子量保持在1.8万以下，在这个范围内的驴皮胶的分子，其在过滤的过程中更快而提高了过滤效率，另外就是在最终配制得到的注射剂中的溶液透明度和澄清度提高，不存在颗粒物和杂质。并且，通过对于分子量的控制而消除了受试者的过敏反应。
一个优选的方案是，所述驴皮胶代血浆的成分中，驴皮胶的重量占比为 4.0％，氯化钠的重量占比为0.7％至0.9％，剩余占比为液体水。
上述方案的有益效果为：可以直接注射应用于人体，能够用于人体血液补充、休克治疗等疾病，并且经过实验和临床研究，没有发现这种药物存在副作用和致癌性。
本发明提供的一种驴皮胶代血浆制备方法，其包括下面的步骤：
S1：获取驴皮块；
S2：把所述驴皮块进行一次热原祛除处理；
S3：把经过热原祛除处理的驴皮块熬制成胶状物,所述胶状物进行脱脂和一次过滤处理，得到驴皮胶原胶液；
S4：把所述驴皮胶原胶液的pH调整为7.8至8.0；
S5：进行二次过滤处理；
S6：把二次过滤后的溶液经过处理得到驴皮胶干粉末，即得到原料药中间体；
S7：把所述驴皮胶干粉末用水进行溶解，加入生物活性酶进行分子切割，控制驴皮胶的分子量在1.8万以下，再次调整pH为7.8至8.0，进行三次过滤处理，经过浓缩和干燥处理后得到精制后的代血浆原料药粉末；
S8：把代血浆原料药粉末配制成注射剂的驴皮胶代血浆。
一个优选的方案是，
在所述S1中的所述驴皮块的尺寸大小为：长度2厘米，宽度2厘米；所述驴皮块为屠宰毛驴后6小时以内的新鲜驴皮块，以减少细菌含量；
在所述S2中，用2％的碳酸钠浸泡20分钟以祛除热原，并且用蒸馏水反复冲洗干净后，无菌保存备用；
在S3中，把所述驴皮块放入到密闭的不锈钢熬胶罐中，并且加入蒸馏水熬制成胶状，然后进行脱脂处理，随后经过阳离子树脂过滤去除杂质，通过活性炭进行除菌、去热原处理，以得到驴皮胶原胶液；
在所述S5中，二次过滤采用PE过滤器进行过滤；
在所述S6中，将过滤后所得的驴皮胶原胶液进行浓缩、干燥、研磨、筛分，以制成所述驴皮胶干粉末；
在所述S7中，所述三次过滤处理采用PE过滤器进行过滤；
在所述S8中，所述驴皮胶代血浆的成分中，驴皮胶的重量占比为4.0％，氯化钠的重量占比为0.7％至0.9％，剩余占比为液体水。
一个优选的方案是，所述生物活性酶为中性蛋白酶。
一个优选的方案是，在所述S8中，通过全自动大输液生产线进行注射剂的生产，液体水采用无菌蒸馏水，生产流程通过微机控制进行智能控制。
一个优选的方案是，在通过所述PE过滤器进行过滤之前，在待过滤的溶液中加入硅藻土，硅藻土的重量占比为1％，过滤时的操作压力为0.05MPa 至0.25MPa。
本发明提供的驴皮胶代血浆制备方法得到代血浆制剂具有如下技术效果：
(1)经过了两千多次反复动物实验，即临床研究，没有发现毒副作用，没有过敏反应，没有三致癌毒性；
(2)疗效较之右旋糖酐，羟乙基淀粉为优，有显著性的差异，即本发明提供的代血浆对于狗的放血后抗休克的治疗作用优于现有技术中的右旋糖酐，羟乙基淀粉。这证明驴皮胶代血浆是安全、有效的，能够改善微循环，增加血容量，提升血压迅速。
(3)持续在临床应用了7年，抢救治疗共1300余例病人，包括休克，产后大出血，大中手术代替全血等病人，均取得了成功，均未发现有明显的毒副作用。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
本实施例提供了一种驴皮胶代血浆为注射剂，驴皮胶代血浆中的驴皮胶的分子量保持在1.8万以下。其中，驴皮胶代血浆的成分中，驴皮胶的重量占比为4.0％，氯化钠的重量占比为0.7％至0.9％，剩余占比为液体水。另外，在配制的注射剂中，还能够增加其它营养物质例如葡萄糖。
本实施例的一种驴皮胶代血浆的制备方法，其包括下面的步骤：
S1：获取驴皮块；优选地，在S1中的驴皮块的尺寸大小为：长度2厘米，宽度2厘米；驴皮块为屠宰毛驴后6小时以内的新鲜驴皮块，以减少细菌含量；
S2：把驴皮块进行一次热原祛除处理；优选地，在S2中，用2％的碳酸钠浸泡20分钟以祛除热原，并且用蒸馏水反复冲洗干净后，无菌保存备用；
S3：把经过热原祛除处理的驴皮块熬制成胶状物,胶状物进行脱脂和一次过滤处理，得到驴皮胶原胶液；优选地，在S3中，把驴皮块放入到密闭的不锈钢熬胶罐中，并且加入蒸馏水熬制成胶状，然后进行脱脂处理，随后经过阳离子树脂过滤去除杂质，通过活性炭进行除菌、去热原处理，以得到驴皮胶原胶液；
S4：把驴皮胶原胶液的pH调整为7.8至8.0；
S5：进行二次过滤处理；优选地，在S5中，二次过滤采用PE过滤器进行过滤；
S6：把二次过滤后的溶液经过处理得到驴皮胶干粉末，即得到原料药中间体；优选地，在S6中，将过滤后所得的驴皮胶原胶液进行浓缩、干燥、研磨、筛分，以制成驴皮胶干粉末；
S7：把驴皮胶干粉末用水进行溶解，加入生物活性酶进行分子切割，控制驴皮胶的分子量在1.8万以下，再次调整pH为7.8至8.0，进行三次过滤处理，经过浓缩和干燥处理后得到精制后的代血浆原料药粉末；在S7中，三次过滤处理采用PE过滤器进行过滤；
S8：把代血浆原料药粉末配制成注射剂的驴皮胶代血浆。优选地，在S8 中，驴皮胶代血浆的成分中，驴皮胶的重量占比为4.0％，氯化钠的重量占比为0.7％至0.9％，剩余占比为液体水。在S8中，通过全自动大输液生产线进行注射剂的生产，液体水采用无菌蒸馏水，生产流程通过微机控制进行智能控制。
优选地，生物活性酶为中性蛋白酶，通过中性蛋白酶的切割作用，能够把原本分子量过大的驴皮胶蛋白质分子进行切割，从而形成分子量在1.8万以下的物质。经过试验对比后发现，当驴皮胶蛋白分子在1.8万以上的时候，少数试验者会出现过敏反应，而当把蛋白分子控制在1.8以下的时候，则这种过敏反应没有出现。
优选地，在通过PE过滤器进行过滤之前，在待过滤的溶液中加入硅藻土，硅藻土的重量占比为1％，过滤时的操作压力为0.05MPa至0.25MPa。在实验中发现，对于这种含有驴皮胶的血浆进行过滤的过程非常缓慢，对于1 立方米的溶液且固体含量在1.8％的待过滤溶液而言，通过普通的过滤器进行过滤时候速率非常缓慢，完整的过滤时间需要在72小时以上，这样长的过滤时间不仅会降低工作效率，而且会影响产品的品质。而通过在过滤溶液中加入硅藻土之后，则使得过滤效率明显提升，1立方米的待过滤溶液只需要 4个小时就能完成过滤，且得到的溶液是澄清透明的。
结合实验室研究和临床经验，得到如下结论或者数据。
(1)本实验过程在中国医学科学院代血浆研究所技术支持下进行，历经四年研究制备出了驴皮胶代血浆，又经过了两千多次反复动物实验，即临床研究，没有发现毒副作用，没有过敏反应，没有三致癌毒性。
(2)进行了狗的放血后抗休克的实验，疗效较之右旋糖酐，羟乙基淀粉为优，有显著性的差异，即本发明提供的代血浆对于狗的放血后抗休克的治疗作用优于现有技术中的右旋糖酐，羟乙基淀粉。这证明驴皮胶代血浆是安全、有效的，能够改善微循环，增加血容量，提升血压迅速。
(3)在上面实验的基础上，在我们实验小组选择的四名志愿者进行了正常人体安全试验，历时十八天，每人试验八次，每个人共注射输注831毫升，最后一次吊瓶500CC，四人均无不良反应，肝肾等脏器功能无损害，各种生化检查均正常，通过了I期临床试验。
(4)在整理I期临床实验资料时，来了一位肝硬化食道静脉曲张破裂大出血的病人，两次大出血，血压降到了40/20mmhg,生命危急，连到血站拿血都来不及，当时决定输注驴皮胶代血浆，双手双脚四条输液管同时加压输注，当输入到2200CC时，血压上升到了高压90mmgh，输入到2800cc时，血压稳定在高压100-110mmhg，经过手术止血，挽救了病人的生命，此病人观察了16年，后死因为肝硬化转肝癌死亡。第一例病人的抢救成功之后，又得到的后续较为广泛的救伤病员和大中手术代替人血使用，后又在河北省附属二院、三院(创伤外科医院)邯郸武安等七个医院使用307例病例，均获得了良好的施救，没有发现有毒副作用的病例。
(5)在中国医学科学院代血浆研究所召开了成果鉴定会，与会专家一致认为这是一种新型的安全有效的代血浆。
(6)鉴定会后，又持续在临床应用了7年，抢救治疗共1300余例病人，包括休克，产后大出血，大中手术代替全血等病人，均取得了成功，均未发现有明显的毒副作用。
在其它优选的实施例中，经过试验发现，在通过硅藻土进行过滤的时候，由于有的批次的硅藻土会存在杂质而造成过滤溶液中夹带新的杂质进去，这样会造成注射剂配制剂含有过敏杂质而不合格。因此，对于硅藻土进行预先处理，即通过酸洗过程对其预处理，在酸性溶液中洗涤后调节至中性，然后抽滤烘干即可以得到品质合格的硅藻土，这样后续就不会出现新的杂质。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (7)
1.一种驴皮胶代血浆，其特征在于，所述驴皮胶代血浆为注射剂，所述驴皮胶代血浆中的驴皮胶的分子量保持在1.8万以下。
2.根据权利要求1所述的驴皮胶代血浆,其特征在于，所述驴皮胶代血浆的成分中，驴皮胶的重量占比为4.0％，氯化钠的重量占比为0.7％至0.9％，剩余占比为液体水。
3.一种驴皮胶代血浆制备方法，其特征在于，包括下面的步骤：
S1：获取驴皮块；
S2：把所述驴皮块进行一次热原祛除处理；
S3：把经过热原祛除处理的驴皮块熬制成胶状物,所述胶状物进行脱脂和一次过滤处理，得到驴皮胶原胶液；
S4：把所述驴皮胶原胶液的pH调整为7.8至8.0；
S5：进行二次过滤处理；
S6：把二次过滤后的溶液经过处理得到驴皮胶干粉末，即得到原料药中间体；
S7：把所述驴皮胶干粉末用水进行溶解，加入生物活性酶进行分子切割，控制驴皮胶的分子量在1.8万以下，再次调整pH为7.8至8.0，进行三次过滤处理，经过浓缩和干燥处理后得到精制后的代血浆原料药粉末；
S8：把代血浆原料药粉末配制成注射剂的驴皮胶代血浆。
4.根据权利要求3所述的驴皮胶代血浆制备方法，其特征在于，
在所述S1中的所述驴皮块的尺寸大小为：长度2厘米，宽度2厘米；所述驴皮块为屠宰毛驴后6小时以内的新鲜驴皮块，以减少细菌含量；
在所述S2中，用2％的碳酸钠浸泡20分钟以祛除热原，并且用蒸馏水反复冲洗干净后，无菌保存备用；
在S3中，把所述驴皮块放入到密闭的不锈钢熬胶罐中，并且加入蒸馏水熬制成胶状，然后进行脱脂处理，随后经过阳离子树脂过滤去除杂质，通过活性炭进行除菌、去热原处理，以得到驴皮胶原胶液；
在所述S5中，二次过滤采用PE过滤器进行过滤；
在所述S6中，将过滤后所得的驴皮胶原胶液进行浓缩、干燥、研磨、筛分，以制成所述驴皮胶干粉末；
在所述S7中，所述三次过滤处理采用PE过滤器进行过滤；
在所述S8中，所述驴皮胶代血浆的成分中，驴皮胶的重量占比为4.0％，氯化钠的重量占比为0.7％至0.9％，剩余占比为液体水。
5.根据权利要求3所述的驴皮胶代血浆制备方法，其特征在于，
所述生物活性酶为中性蛋白酶。
6.根据权利要求4所述的驴皮胶代血浆制备方法，其特征在于，
在所述S8中，通过全自动大输液生产线进行注射剂的生产，液体水采用无菌蒸馏水，生产流程通过微机控制进行智能控制。
7.根据权利要求4所述的驴皮胶代血浆制备方法，其特征在于，
在通过所述PE过滤器进行过滤之前，在待过滤的溶液中加入硅藻土，硅藻土的重量占比为1％，过滤时的操作压力为0.05MPa至0.25MPa。
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