CN113195517A - 作为选择性生长抑素sst5受体激动剂的环己肽 - Google Patents

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CN113195517A CN201980082823.4A CN201980082823A CN113195517A CN 113195517 A CN113195517 A CN 113195517A CN 201980082823 A CN201980082823 A CN 201980082823A CN 113195517 A CN113195517 A CN 113195517A
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Abstract

本文的公开内容涉及新颖的式(1)的化合物及其盐，其中W、X、Y、Z、m、n、q、R1、R2、R3、R4、R5和R6是本文定义的；以及它们在治疗、预防、改善、控制与生长抑素受体相关的紊乱或降低该紊乱的风险中的用途。

Description

作为选择性生长抑素SST5受体激动剂的环己肽
本发明涉及一类新颖的环肽化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物以及它们在人体的治疗中的用途。特别地，本发明涉及作为生长抑素受体(somatostatin receptor)(SST)的激动剂的一类化合物。更特别地，本发明涉及作为5型生长抑素受体(SST5)的选择性激动剂的化合物。本发明还涉及这些化合物和组合物的制造以及在预防或治疗其中涉及生长抑素受体的此类疾病中的用途。
发明背景
生长抑素是广泛分布的环状多肽激素，其通过充当生长抑素受体亚型1-5(SST1-5)的激动剂来发挥其生理功能。基于其氨基酸链长度被称为生长抑素-14和生长抑素-28的、生长抑素的两种生物学活性形式衍生自92个氨基酸的前体蛋白，并且示出不同的SST选择性概况(selectivity profile)。虽然生长抑素-14对SST1-4具有较高的结合亲和力，但生长抑素-28对SST5具有更大的选择性。下丘脑是中枢神经系统中生长抑素产生的主要部位，并且垂体门静脉系统(hypophyseal portal system)允许直接进入垂体腺(pituitarygland)，在垂体腺中，SST1、SST2、SST3和SST5的表达已被证实。生长抑素-14可以作用于包括促生长激素细胞和促肾上腺皮质激素细胞的不同的垂体细胞类型，并且调节诸如生长激素(GH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)分别的激素的分泌。此外，生长抑素还在诸如胃肠道和胰岛的粘膜的外周区域中被合成，在那里生长抑素可以以自分泌和/或旁分泌的方式调节局部激素的分泌。
这五种SST亚型属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族，并且在1992年的独立研究中被克隆为生长抑素依赖性效应的介导体(mediator)。SST2、SST2A和SST2B的两个剪接变异体(splice variant)已经在包括皮层、海马体(hippocampus)、纹状体和下丘脑的鼠脑区域中被鉴定，并且编码SST2B的转录物也已经在从人类生长激素腺瘤中分离的组织中被发现。SST5还存在于人类的若干表达同种型中，尽管有两个或三个跨膜结构域(transmembranedomain)由于隐藏的剪接位点而被删除，但这些表达同种型仍是功能性的。SST的表达已经在多种组织中被证实与生长抑素的功能活性一致。对小鼠中GPCR表达的解剖学描述(anatomical profiling)强调了所有SST亚型在包括海马体、下丘脑和垂体腺的多个脑区中的表达；然而，在外周，SST2看起来是主要表达的SST亚型。在健康人类组织中，SST关于所有亚型在脑中的表达和选定的亚型在外周器官中的表达类似地分布，诸如SST1-3在眼睛中，SST1在胃和肾中，SST1-3和SST5在胰腺中，以及SST5在垂体腺中。多项独立研究还已经确定了SST mRNA和蛋白在若干人类肿瘤中的表达，所述人类肿瘤包括垂体肿瘤、神经内分泌肿瘤、肾细胞癌、乳腺癌、脑膜瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤和结直肠癌。SST减弱激素分泌的能力为在治疗上管理增强的肿瘤分泌活性提供了潜在的策略。此外，大量证据已经强调，SST信号传导对肿瘤细胞还具有抗增殖作用。
SST活性的主要分子机制是基于它们与G蛋白的Gi亚型偶联的能力，该偶联对腺苷酸环化酶具有抑制作用并且从而导致对cAMP产生的抑制。此外，SST还具有影响离子通道信号传导的能力；SST的激活与K+通道的激活和Ca2+通道的抑制有关。由SST激动剂触发的这些信号级联反应(signalling cascade)导致胞吐的抑制，这形成了它们对激素分泌的抑制作用的基础。SST激活的另一种信号传导输出，特别是肿瘤细胞上存在的那些受体的信号传导输出，是对增殖的抑制，这主要是由与诸如SHP-1和SHP-2的蛋白质酪氨酸磷酸酶的Gi依赖性偶联所介导的。多种SST已经示出减弱生长因子受体信号传导并且下调诸如生长激素(GH)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)的生长因子的合成，阻断细胞周期进程，抑制血管生成(可能是通过阻断一氧化氮合酶活性)，并且激活还参与调节细胞粘附和运动的凋亡诱导通路，诸如Na+/H+交换体的抑制。
SST激动剂在一系列垂体紊乱中具有治疗潜力，因为存在大量支持SST激动剂可以有益于治疗垂体肿瘤的假设的证据。SST表达已经在垂体肿瘤中被证实，并且尽管特定SST亚型的上调和/或下调看起来是可变的并且取决于肿瘤亚型和个体患者，但在大多数情况下，SSTR2和SSTR5看起来是存在的。此外，SST激动剂对健康的和癌性的垂体腺组织两者(包括生长激素腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤)均具有抗分泌作用。可用的生长抑素类似物、第一代SST2选择性激动剂奥曲肽(octreotide)和兰瑞肽(lanreotide)以及第二代多受体激动剂帕瑞肽(pasireotide)在治疗由垂体腺瘤(pituitary adenomas)引起的多种紊乱中的效力(efficacy)已经被证实。奥曲肽和兰瑞肽的长效释放(LAR)制剂已被成功用于治疗肢端肥大症(acromegaly)，肢端肥大症的症状与垂体腺的GH分泌腺瘤有关。对44项临床研究的荟萃分析(meta-analysis)表明，多达三分之二的患者在奥曲肽LAR治疗之后实现了生化控制，如通过循环GH和IGF-1水平的标准化(normalisation)所定义的，并且在一半的病例中观察到肿瘤收缩。对药物治疗不敏感的或被奥曲肽LAR与多受体激动剂帕瑞肽(帕瑞肽与奥曲肽相比对SST5、SST1和SST3具有显著更高的亲和力)控制不充分的肢端肥大症患者的治疗示出积极的结果，其中与奥曲肽相比具有改善的生化控制并且在对SST2选择性激动剂治疗有抗性的患者中具有效力。
生长抑素类似物在治疗以ACTH分泌过多为特征的库兴氏病(Cushing’s Disease)中是有效的。根据SSTR5在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤上的主要表达，对库兴氏病患者的帕瑞肽治疗在二期试验中导致皮质醇水平的显著降低和肿瘤收缩。此外，对库兴氏病患者的帕瑞肽治疗在三期试验中导致尿游离皮质醇水平的显著降低。这与诸如以下的疾病特异性体征和症状的显著改善有关：血压降低、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的降低，以及体重指数、体重和腰围的降低。此外，帕瑞肽已被示出降低患有纳尔逊氏综合征的患者的血浆ACTH水平。
所选择的病例已经报告了奥曲肽抑制来自垂体促甲状腺瘤的促甲状腺激素(TSH)分泌的能力。奥曲肽效力的程度看起来取决于SSTR2相对于SSTR5的表达水平。在若干临床前研究中，SST激动剂已经示出对催乳素分泌型催乳素瘤的体外培养物的抗分泌作用，并且促性腺激素释放型腺瘤的表达分析表明，靶向SST3而不是SST2的生长抑素类似物可能比SST2选择性激动剂更有效。
除了示出与激素分泌过多相关的临床症状的垂体腺瘤之外，SST激动剂在治疗无功能垂体腺瘤(non-functioning pituitary adenomas)中也具有潜在的应用。帕瑞肽的施用通过抑制血管内皮生长因子的释放降低了体外无功能腺瘤培养物的细胞活力，并且帕瑞肽LAR正在二期研究中被评价，以评估其在治疗患有临床无功能垂体腺瘤的患者中的效力和安全性。
因此，选择性SST激动剂具有治疗与功能性垂体腺瘤和改变的垂体激素水平有关的紊乱的潜在效用，所述垂体激素水平诸如GH的水平和相关的过量的IGF-1(包括但不限于肢端肥大症以及I型或II型糖尿病，尤其是其并发症，例如血管病、糖尿病增生性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肾病、神经病和黎明现象，以及与胰岛素或胰高血糖素释放有关的其他代谢紊乱，例如病态肥胖症、下丘脑性或高胰岛素性肥胖症(hyperinsulinemicobesity)的治疗)，过多的ACTH和皮质醇(包括但不限于库兴氏综合征或库兴氏病及相关状况例如纳尔逊氏综合征的治疗)、过多催乳素相关的紊乱(包括但不限于高催乳素血症的治疗)、LH/FSH分泌型促性腺激素细胞垂体腺瘤、TSH分泌型促甲状腺激素腺瘤(包括但不限于促甲状腺素瘤及相关状况例如甲状腺机能亢进)和临床上无功能垂体腺瘤。
SST激动剂的抗分泌作用和抗增殖作用的治疗益处还已经在其他类型的癌症中被证实，诸如神经内分泌肿瘤(NET)，其由在广泛的组织中存在的神经内分泌细胞产生并且以过多激素分泌为特征。在独立研究中跨越不同组织来源的NET的SST表达的评估表明，SSTR2和SSTR5是最广泛表达的亚型，而SSTR1、SSTR3和SSTR4看起来在特定组织中更有选择性地表达(Vitale等人，2018)。然而，可能的是，与胰腺肿瘤类似地，相应的SST亚型的表达在个体之间将不同。用于NET的一线疗法是以完全切除为目标的外科手术干预，然而，在独立的临床前研究和临床研究中，SST激动剂在不可切除的NET的治疗管理中已经显示出效力。采用第一代SST激动剂兰瑞肽和第二代SST激动剂帕瑞肽的治疗已经示出减轻类癌综合征(carcinoid syndrome)的症状，所述类癌综合征是由类癌瘤(carcinoid tumour)引起的，所述类癌瘤是一种最常发生在胃肠道中的缓慢生长的NET。此外，帕瑞肽LAR单独治疗或与依维莫司的组合治疗示出抗肿瘤活性的证据，以及用于在甲状腺髓样癌和在肺及胸腺来源的类癌瘤的二期试验中改善无进展生存期(progression-free survival)的潜力。除了NET，帕瑞肽还在非神经内分泌肿瘤的治疗中示出临床益处，这在肝细胞癌的二期试验中导致45％的患者的疾病进展受到限制，并且在胰腺癌的一期试验中使用与吉西他滨的组合治疗获得68％的疾病控制率。
因此，单独使用的或与其他治疗剂组合使用的选择性SST激动剂具有治疗肿瘤和相关紊乱的潜在效用，所述肿瘤和相关紊乱包括但不限于皮肤癌(例如转移性黑素瘤和默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma))、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌，包括腺癌和鳞状上皮细胞癌(squamous cell cancer))、肝癌(例如肝细胞癌)、胰腺癌、胃肠癌、前列腺癌(包括对在选择性胰腺切除术(elective pancreatic resection)之后的术后胰瘘发展(postoperative pancreatic fistula development)的预防)、胸腺癌(例如胸腺瘤和胸腺癌)和肾上腺源性癌(cancer of adrenal origin)；神经内分泌肿瘤；类癌瘤和相关类癌综合征。
大量证据表明，SST激动剂在与葡萄糖稳态的失调相关的状况中将具有治疗益处。SST的表达已经在胰腺的内分泌细胞中被证实，所述内分泌细胞包括胰高血糖素分泌型α细胞、胰岛素分泌型β细胞和生长抑素分泌型δ细胞。SSTR1、SSTR3和SSTR4的表达在人类胰腺的所有内分泌细胞类型中被证实，而SSTR2在α细胞和β细胞中更频繁地被表达，并且SSTR5主要在β细胞和δ细胞中表达。多项独立的临床前研究已经表明，SST5或SST2是有助于胰岛素分泌的抑制的主要SSTR，并且实现胰岛素的抑制和胰高血糖素分泌之间的最佳平衡的目标分子机制未被完全了解。然而，临床证据表明，SSTR激动剂在治疗与升高的胰岛素水平和/或降低的血糖水平相关的状况中是有效的。
奥曲肽和兰瑞肽的LAR已经被成功地用于治疗先天性高胰岛素(congenitalhyperinsulinism)(CHI)，尤其是在患者对二氮嗪(diazoxide)无响应的情况下。泛选择性SST激动剂(pan-selective SST agonist)帕瑞肽目前也在CHI的治疗中被评估。这些制剂的长效特性允许治疗减少到每月一次注射，这也大大有助于改善生活质量。SST激动剂已经示出治疗潜力的、导致高胰岛素性低血糖的另一种状况是胃旁路术后低血糖症(post-gastric bypass hypoglycaemia)，其可以由倾倒综合征(Dumping syndrome)、胰岛细胞增殖症(nesidioblastosis)和/或胰岛素瘤引起。在独立的病例研究中，奥曲肽和帕瑞肽治疗能够控制低血糖。此外，在二期试验中，帕瑞肽能够显著降低倾倒综合征中低血糖的发生率，倾倒综合征是胃旁路术后低血糖症的主要原因之一。
因此，选择性SST激动剂具有治疗与高胰岛素性低血糖相关的紊乱的潜在效用，所述紊乱包括但不限于先天性高胰岛素、胃旁路术后低血糖症和可以导致低血糖的状况，例如倾倒综合征、胰岛细胞增殖症和胰岛素瘤。
生长抑素还在视网膜中起重要作用，因为它是由视网膜色素上皮细胞产生的关键神经保护因子之一，并且多种SST在视网膜中表达，其中SSTR1和SSTR2是最普遍的。生长抑素作用的多种机制有助于其神经保护性质，例如其抑制谷氨酸释放(glutamate release)的能力，谷氨酸释放被认为通过视网膜谷氨酸受体的过度兴奋主要贡献于神经退化，并且被认为减弱可以贡献于缺血性损伤的血管内皮生长因子的分泌。生长抑素类似物在不同的眼部状况中示出效力；经过3年的奥曲肽治疗能够减少玻璃体出血，并且导致患有增生性糖尿病性视网膜病变的患者的视觉敏税度的改善；临床研究的荟萃分析证实，奥曲肽在治疗不同阶段的糖尿病性视网膜病变和甲状腺眼病中示出效力；并且在用奥曲肽治疗之后，在一些囊样黄斑水肿的病例中视觉敏税度得到改善。虽然帕瑞肽尚未在临床环境中进行测试，以评估其在眼部相关紊乱中的效力，但临床前研究已经示出，帕瑞肽在视网膜病变中也具有神经保护作用。
因此，选择性SST激动剂具有治疗将受益于神经保护剂的眼部相关的紊乱的潜在效用，所述紊乱包括但不限于不同类型的糖尿病性视网膜病变(例如早期和增殖性)；黄斑水肿；和甲状腺眼病。
存在新的临床前证据：SST激动剂在治疗多囊肾病(PKD)和在其他器官(最常见地，肝)中的PKD相关的囊肿发展中可以具有治疗益处。由于cAMP在肾小管上皮细胞中增加的水平已经与PKD进程的加速有关，通过SST激动剂激活Gi依赖性信号传导通路应当具有有益的作用。事实上，在PKD的大鼠模型中，采用奥曲肽和帕瑞肽的组合治疗导致肾重量和肾囊肿面积的减少，而帕瑞肽治疗与组蛋白去乙酰化酶6抑制剂的组合在相同模型系统中实现了肝肾囊肿生长的减少。还存在奥曲肽在治疗多囊卵巢综合征中是有益的证据。因此，选择性SST激动剂具有治疗PKD和在其他器官中的相关囊肿发展的潜在效用，包括但不限于多囊肝病和多囊卵巢综合征。
临床前证据和临床证据表明，使用SST激动剂的治疗导致肝硬化的常见并发症，门静脉高血压的降低。在肝硬化的大鼠模型中采用塞来昔布(celecoxib)和奥曲肽的组合治疗通过抑制血管生成造成门静脉高血压的降低，并且在将奥曲肽LAR治疗与在患有门静脉高血压的患者中放置经颈静脉肝内门体静脉分流器(transjugular intrahepaticportosystemic shunt)(TIPS)进行比较的临床研究中，奥曲肽的施用在降低肝压力方面与TIPS放置是类似地有效的。因此，选择性SST激动剂具有治疗门静脉高血压和可能由门静脉高血压引起的状况(例如腹水)的潜在效用。
SST激动剂在胃肠紊乱的治疗中可能具有治疗潜力，因为它们具有抑制胃酸分泌、外分泌和内分泌的胰腺分泌以及胃肠肽分泌的能力。因此，选择性SST激动剂具有治疗胃肠紊乱的潜在效用，包括但不限于治疗消化性溃疡、肠皮瘘和胰瘘、肠易激综合征和肠激惹疾病(irritable bowel syndrome and disease)、水泻综合征(watery diarrheasyndrome)、AIDS相关的腹泻、化疗引起的腹泻、急性或慢性的胰腺炎和胃肠道出血。
一些疼痛紊乱可以适合于用选择性SST激动剂进行治疗；奥曲肽已经被成功地用于缓解癌症患者的疼痛，对于癌症患者，阿片类镇痛剂不提供足够的疼痛控制，并且用奥曲肽对丛集性头痛的急性治疗导致了与安慰剂相比显著更好的疼痛缓解。因此，选择性SST激动剂在疼痛紊乱的治疗中可以是有用的，所述疼痛紊乱包括但不限于头痛疾患(Headachedisorder)(例如偏头痛、丛集性头痛和紧张型头痛)、神经性疼痛、痛觉过敏、灼痛、急性疼痛、烧伤疼痛、非典型面部疼痛、背痛、I型和II型复合型局部疼痛综合征(complexregional pain syndrome I and II)、化疗后疼痛、中风后疼痛、术后疼痛和与疼痛相关的其他状况。
本发明
本发明提供了具有作为生长抑制受体激动剂的活性的化合物。更特别地，本发明提供了相对于包括2型生长抑素受体(SST2)的其他生长抑素受体亚型，对5型生长抑素受体(SST5)表现出选择性的化合物。
因此，在一种实施方案中，本发明提供了一种式(1)的化合物：
Figure BDA0003114172990000081
或其盐，其中：
W是CH或N；
X和Y是CH2或O，其中X和Y中的一个是CH2，并且X和Y中的另一个是O；
Z是CHR7、NR8或O；
m是1或2；
n是0至3；
每个R1独立地选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基基团和C1-C3烷氧基基团任选地被至多6个氟原子取代；
q是0至2；
R2选自H和任选地被至多6个氟原子取代的C1-C3烷基；
R3选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C6环烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；
R4是H或任选地被取代的C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基基团任选地连接至R5以形成环；
R5选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，其中R5任选地连接至R4以形成环；
R6选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的O-芳基或任选地被取代的O-杂芳基；
R7选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、CONR10R11、OCONR10R11、OCOR10、OCOOR10、COOR10或OR12；
R8选自H、CONR10R11或COOR10；
R10和R11独立地选自H、任选地被取代的C1-C6烷基和任选地被取代的C2-C6烷基，其中C2-C6烷基基团中的任何一个原子被选自N、O和S的杂原子替代，或者其中R10和R11被任选地连接以形成环；并且
R12是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
特定的化合物还包括式(1a)的化合物：
Figure BDA0003114172990000091
或其盐，其中W、X、Y、Z、m、n、q、R1、R2、R3、R4、R5和R6是根据上文所定义的。
特定的化合物还包括式(1b)的化合物：
Figure BDA0003114172990000101
或其盐，其中W、Z、m、q、R1和R3是根据上文所定义的。
本文的化合物可以被用作5型生长抑素受体(SST5)的激动剂。化合物可以被用于药物的制造。化合物或药物可以被用于治疗、预防、改善、控制与生长抑素受体相关的紊乱或降低该紊乱的风险，所述紊乱包括库兴氏病、库兴氏综合征、肢端肥大症、神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤)、促甲状腺瘤、泌乳素瘤、无功能垂体腺瘤、纳尔逊氏综合征、先天性高胰岛素、胃旁路术后低血糖症、倾倒综合征、高胰岛素性肥胖症、胰岛素瘤、多囊肾病、多囊肝病、门静脉高血压、腹水、胰腺癌、胰瘘、急性或慢性胰腺炎、肝细胞癌、肠易激综合征/肠激惹疾病、头痛疾患(包括偏头痛、丛集性头痛、紧张型头痛)、胰岛细胞增殖症、神经性疼痛、痛觉过敏、灼痛、急性疼痛、烧伤疼痛(Burn pain)、非典型面部疼痛、背痛、I型和II型复合性局部疼痛综合征、化疗后疼痛、中风后疼痛、术后疼痛、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、甲状腺眼病、囊样黄斑水肿、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、消化性溃疡、肠皮瘘和胰瘘、水泻综合征、AIDS相关的腹泻、化疗引起的腹泻和胃肠道出血。
发明详述
本发明涉及新颖的化合物。本发明还涉及新颖的化合物作为SST5受体的激动剂的用途。本发明还涉及新颖的化合物在制造用作SST5受体激动剂的药物中或用于治疗与生长抑素受体相关的紊乱的药物的用途。本发明还涉及作为选择性SST5受体激动剂的化合物、组合物和药物。
本发明还涉及可用于治疗以下的化合物、组合物和药物：库兴氏病、库兴氏综合征、肢端肥大症、神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤)、促甲状腺瘤、泌乳素瘤、无功能垂体腺瘤、纳尔逊氏综合征、先天性高胰岛素、胃旁路术后低血糖症、倾倒综合征、高胰岛素性肥胖症、胰岛素瘤、多囊肾病、多囊肝病、门静脉高血压、腹水、胰腺癌、胰瘘、急性或慢性胰腺炎、肝细胞癌、肠易激综合征/肠激惹疾病、头痛疾患(包括偏头痛、丛集性头痛、紧张型头痛)、胰岛细胞增殖症、神经性疼痛、痛觉过敏、灼痛、急性疼痛、烧伤疼痛、非典型面部疼痛、背痛、I型和II型复合性局部疼痛综合征、化疗后疼痛、中风后疼痛、术后疼痛、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、甲状腺眼病、囊样黄斑水肿、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、消化性溃疡、肠皮瘘和胰瘘、水泻综合征、AIDS相关的腹泻、化疗引起的腹泻和胃肠道出血。
本发明的化合物包括式(1)的化合物：
Figure BDA0003114172990000111
或其盐，其中：
W是CH或N；
X和Y是CH2或O，其中X和Y中的一个是CH2并且X和Y中的另一个是O；
Z是CHR7、NR8或O；
m是1或2；
n是0至3；
每个R1独立地选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中所述C1-C3烷基基团和C1-C3烷氧基基团任选地被至多6个氟原子取代；
q是0至2；
R2选自H和任选地被至多6个氟原子取代的C1-C3烷基；
R3选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C6环烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；
R4是H或任选地被取代的C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基基团任选地连接至R5以形成环；
R5选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，其中R5任选地连接至R4以形成环；
R6选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的O-芳基或任选地被取代的O-杂芳基；
R7选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、CONR10R11、OCONR10R11、OCOR10、OCOOR10、COOR10或OR12；
R8选自H、CONR10R11或COOR10；
R10和R11独立地选自H、任选地被取代的C1-C6烷基和任选地被取代的C2-C6烷基，其中所述C2-C6烷基基团中的任何一个原子被选自N、O和S的杂原子替代，或者其中R10和R11被任选地连接以形成环；并且
R12是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
W可以是CH或N。W可以是CH。W可以是N。
X和Y可以是CH2或O，其中X和Y中的一个是CH2，并且X和Y中的一个是O。
X可以是CH2。X可以是O。
Y可以是CH2。Y可以是O。
Z可以是CHR7、NR8或O。Z可以是CHR7。Z可以是NR8。Z可以是O。
m可以是1或2。m可以是1。m可以是2。
n可以是0至3。n可以是0。n可以是1。n可以是2。n可以是3。
R1每次出现可以是卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基基团和C1-C3烷氧基基团任选地被至多6个氟原子取代。R1可以是甲氧基或甲基。R1可以是甲氧基。R1可以是甲基。R1可以是OMe或Me。R1可以是OMe。R1可以是Me。
q可以是0至2。q可以是0。q可以是1。q可以是2。
R2可以是H或任选地被至多6个氟原子取代的C1-C3烷基。R2可以是氢。R2可以是H。R2可以是甲基。R2可以是Me。
R3可以是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C6环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。R3可以是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C6环烷基或任选地被取代的芳基，其中任选的取代基选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基基团和C1-C3烷氧基基团本身任选地被至多6个氟原子取代。R3可以是任选地被取代的苯基、任选地被取代的环己基、任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环丁基，其中任选的取代基选自氯、溴和氟。R3可以是任选地被氯、溴或氟取代的苯基。R3可以是苯基。
R4可以是H或任选地被取代的C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基基团任选地连接至R5以形成环。R4可以是氢。R4可以是H。R4可以是任选地被取代的C1-C3烷基。R4可以是C1-C3烷基。R4可以连接至R5以形成环。
R5可以是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，其中R5任选地连接至R4以形成环。R5可以是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，其中任选的取代基选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基基团和C1-C3烷氧基基团本身任选地被至多6个氟原子取代。R5可以是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基，其中任选的取代基选自氯、溴、氟和OMe。R5可以是苯基。R5可以是吡啶基。
R5可以连接至R4以形成环。R4和R5可以连接以形成选自由以下组成的组的环：
Figure BDA0003114172990000141
其中所述环部分任选地被选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的一个或更多个基团取代，其中所述C1-C3烷基基团和C1-C3烷氧基基团本身任选地被至多6个氟原子取代；
R6可以是任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的O-芳基或任选地被取代的O-杂芳基。R6可以是苯基。
R7可以是H、任选地被取代的C1-C6烷基、CONR10R11、OCONR10R11、OCOR10、OCOOR10、COOR10或OR12。R7可以是OCONR10R11、COOR10或OR12；其中R10和R11是C2-C6烷基，其中所述C2-C6烷基基团中的任何一个原子被选自N、O和S的杂原子替代，其中R10和R11任选地经由CH2连接以形成环。
R7可以是
Figure BDA0003114172990000142
R7可以是
Figure BDA0003114172990000143
R7可以是
Figure BDA0003114172990000144
R8可以是H、CONR10R11或COOR10。R8可以是氢。R8可以是H。
R8可以是
Figure BDA0003114172990000151
R10可以是H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C2-C6烷基，其中C2-C6烷基基团中的任何一个原子被选自N、O和S的杂原子替代。R10可以是氢。R10可以是H。R10可以是-CH2CH2NH2。
R11可以是H、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的C2-C6烷基，其中C2-C6烷基基团中的任何一个原子被选自N、O和S的杂原子替代。R11可以是氢。R11可以是H。R11可以是-CH2CH2NH2。
R10和R11可以连接以形成环。
R12可以是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。R12可以是吡啶基。
由Z和m形成的部分可以选自：
Figure BDA0003114172990000152
由Z和m形成的部分可以是
Figure BDA0003114172990000161
由Z和m形成的部分可以是
Figure BDA0003114172990000162
本发明的特定的化合物还包括式(1a)的化合物：
Figure BDA0003114172990000163
或其盐，其中W、X、Y、Z、m、n、q、R1、R2、R3、R4、R5和R6是根据上文所定义的。
本发明的特定的化合物还包括式(1b)的化合物：
Figure BDA0003114172990000171
或其盐，其中W、Z、m、q、R1和R3是根据上文所定义的。
化合物可以选自表1中所示的实施例1至实施例79中的任一种。
化合物的特定实例包括具有生长抑素受体激动剂活性的化合物。
化合物的特定实例包括具有SST5受体激动剂活性的化合物。
化合物的特定实例包括与SST2受体相比对SST5受体表现出选择性的化合物。
本发明的化合物可以被用于包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的化合物可以被用于医学。
本发明的化合物可以被用于治疗与生长抑素受体相关的紊乱。
本发明的化合物可以被用于治疗与SST5受体相关的紊乱。
本发明的化合物可以被用于治疗库兴氏病、库兴氏综合征、肢端肥大症、神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤)、促甲状腺瘤、泌乳素瘤、无功能垂体腺瘤、纳尔逊氏综合征、先天性高胰岛素、胃旁路术后低血糖症、倾倒综合征、高胰岛素性肥胖症、胰岛素瘤、多囊肾病、多囊肝病、门静脉高血压、腹水、胰腺癌、胰瘘、急性或慢性胰腺炎、肝细胞癌、肠易激综合征/肠激惹疾病、头痛疾患(包括偏头痛、丛集性头痛、紧张型头痛)。
定义
在本申请中，除非另有说明，否则适用以下定义。
除非另外说明，否则术语“烷基”、“芳基”、“卤素”、“烷氧基”、“环烷基”和“杂芳基”以其常规意义(例如，如在IUPAC Gold Book中定义的)使用。
关于包括式(1)、式(1a)或式(1b)的那些化合物的本文描述的任何化合物的用途，术语“治疗”被用于描述任何形式的干预，其中将化合物施用至患有所讨论的疾病或紊乱或处于患有所述疾病或紊乱的风险或潜在地处于患有所述疾病或紊乱的风险的受试者。因此，术语“治疗”涵盖预防性(防治性)治疗和其中展示疾病或紊乱的可测量或可检测的症状的治疗两者。
如本文使用的术语“有效治疗量”(例如，关于紊乱、疾病或状况的治疗方法)指的是有效产生所需治疗效果的化合物的量。例如，如果状况是疼痛，则有效治疗量是足以提供所需水平的疼痛缓解的量。所需水平的疼痛缓解可以是例如完全消除疼痛或降低疼痛的严重程度。
就所描述的任何化合物具有手性中心来说，本发明扩展到这样的化合物的所有光学异构体，不论是外消旋体还是拆分的对映异构体的形式。然而，本文描述的发明涉及所公开的任何化合物的所有如此制备的晶体形式、溶剂化物和水合物。就本文中公开的任何化合物具有酸性中心或碱性中心诸如羧酸基团或氨基基团来说，则所述化合物的所有盐形式都被包括在本文中。在制药用途的情况下，该盐应当被看作是药学上可接受的盐。
可以提及的盐或药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规手段形成，例如通过化合物的游离酸形式或游离碱形式与一个或更多个当量的适合的酸或碱任选地在溶剂中或在该盐不溶于其中的介质中反应，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。该盐还可以例如使用合适的离子交换树脂，通过将呈盐形式的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子进行交换来制备。
药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸和有机酸的酸加成盐，以及衍生自金属诸如钠、镁、钾和钙的盐。
酸加成盐的实例包括用以下酸形成的酸加成盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸(例如D-葡萄糖酸)、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖醛酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。
还涵盖的是这些化合物及其盐的任何溶剂化物。优选的溶剂化物是通过将非毒性药学上可接受的溶剂(下文称为溶剂化溶剂)的分子并入本发明的化合物的固态结构(例如，晶体结构)中而形成的溶剂化物。这样的溶剂的实例包括水、醇类(诸如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可以通过用溶剂或含有所述溶剂化溶剂的溶剂混合物将本发明的化合物重结晶来制备溶剂化物。在任何给定情况下是否已经形成溶剂化物可以通过使用熟知和标准的技术诸如热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)和X-射线晶体学使所述化合物的晶体经历分析来确定。
所述溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特定的溶剂化物可以是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。对于溶剂化物以及用于制备并表征它们的方法的更详细的讨论，参见Bryn等人,Solid-State Chemistry ofDrugs,第二版,由SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3出版。
在本发明的上下文中，术语“药物组合物”意指包含活性剂并且另外包含一种或更多种药学上可接受的载体的组合物。取决于施用模式的性质和剂型，组合物还可以包含选自例如稀释剂、佐剂、赋形剂、媒介物、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、增香剂(perfuming agent)、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂的成分。组合物可以采取例如以下的形式：片剂；糖衣丸；粉剂；酏剂；糖浆；液体制品，包括悬浮液、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳液、溶液、扁囊剂、颗粒剂、胶囊和栓剂；以及注射用液体制品，包括脂质体制品。
本发明的化合物可以包含一个或更多个同位素取代，并且提及具体元素将该元素的所有同位素包括在其范围内。例如，提及氢将1H、2H(D)和3H(T)包括在其范围内。类似地，提及碳和氧分别将12C、13C和14C以及16O和18O包括在其范围内。以类似的方式，除非上下文另外指示，否则提及具体官能团也将同位素变型包括在其范围内。例如，提及烷基基团诸如乙基基团，或提及烷氧基基团诸如甲氧基基团，还包括其中基团中的一个或更多个氢原子呈氘或氚同位素形式的变型，例如，如在其中所有五个氢原子都呈氘同位素形式的乙基基团中(全氘化乙基基团(perdeuteroethyl group))，或在其中所有三个氢原子都呈氘同位素形式的甲氧基基团中(三氘化乙基基团)中。同位素可以是放射性或非放射性的。
治疗剂量可以取决于患者的需要、被治疗的状况的严重性和使用的化合物而变化。对特定情况适合的剂量的确定在本领域的技术范围内。通常，以小于所述化合物的最佳剂量的较小的剂量开始治疗。此后，以小的增量增加剂量，直至达到在这种情况下的最佳效果。为方便起见，如果需要，可以将每日总剂量分开并且在一日期间按份施用。
化合物的有效剂量的大小(magnitude)当然将随着待治疗的状况的严重性性质并且随着具体化合物及其施用途径而变化。适合的剂量的选择在本领域普通技术人员的能力之内，而没有过度的负担。通常，每日剂量范围可以是每kg人类体重和非人类动物体重从约10μg至约30mg，优选地每kg人类体重和非人类动物体重从约50μg至约30mg，例如每kg人类体重和非人类动物体重从约50μg至约10mg，例如每kg人类体重和非人类动物体重从约100μg至约30mg，例如每kg人类体重和非人类动物体重从约100μg至约10mg，并且最优选地每kg人类体重和非人类动物体重从约100μg至约1mg。
药物制剂
虽然有可能单独施用活性化合物，但是优选的是将其提供为药物组合物(例如，制剂)。
因此，在本发明的另一种实施方案中，提供一种药物组合物，药物组合物包含至少一种如上文所定义的式(1)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
该组合物可以是适于注射的组合物。注射可以是静脉内的(IV)或皮下的。该组合物可以以无菌缓冲溶液或作为固体提供，所述固体可以悬浮或溶解在注射用无菌缓冲液中。
药学上可接受的赋形剂可以选自例如，载体(例如固体、液体或半固体的载体)、佐剂、稀释剂(例如固体稀释剂，诸如填充剂或疏松剂(bulking agent)；和液体稀释剂，诸如溶剂和共溶剂)、粒化剂、粘合剂(binder)、助流剂(flow aid)、包衣剂(coating agent)、释放控制剂(例如释放延缓或释放延迟的聚合物或蜡)、粘合剂(binding agent)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、颜料、塑化剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物中的任何其他赋形剂。
如本文所使用的术语“药学上可接受的”意指在合理医学判断范围内适合用于与受试者(例如，人类受试者)的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他的问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种赋形剂必须在与制剂的其他成分相容的意义上也是“可接受的”。
包含式(1)的化合物的药物组合物可以根据已知技术来配制，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。
合适的制剂通常含有0％-20％(w/w)缓冲剂、0％-50％(w/w)共溶剂和/或0％-99％(w/w)注射用水(WFI)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌肉内储库(intramusculardepot)的制剂还可含有0％-99％(w/w)油。
式(1)的化合物通常将以单位剂型呈现并且因此通常将含有足够的化合物以提供所需的生物活性水平。例如，制剂可以含有从1纳克至2克的活性成分，例如从1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特定子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常从10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
活性化合物将以足以实现所需治疗效果的量(有效量)施用至有相应需要的患者(例如人类患者或动物患者)。所施用的化合物的精确量可由监督医师根据标准程序来确定。
实施例
现在将参考在以下实施例中描述的具体实施方案来说明本发明，但本发明并不限于所述具体实施方案。
实施例1至实施例79
已经制备了在下表1中所示的实施例1至实施例79的化合物。这些化合物的NMR性质和LCMS性质以及用于制备它们的方法在表2和表3中阐述。用于每个实施例的起始材料是市售的，除非指明。
Figure BDA0003114172990000231
Figure BDA0003114172990000241
Figure BDA0003114172990000251
Figure BDA0003114172990000261
Figure BDA0003114172990000271
Figure BDA0003114172990000281
Figure BDA0003114172990000291
Figure BDA0003114172990000301
Figure BDA0003114172990000311
一般程序
在不包括制备途径的情况下，相关中间体是商业上可获得的。商业试剂不经进一步纯化被使用。室温(rt)指的是约20℃-27℃。在Bruker仪器上，在600MHz记录1H NMR光谱。化学位移值以百万分率(ppm)，即(δ)值表示。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，br＝宽峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，td＝双重峰的三重峰，tt＝三重峰的三重峰，qd＝双重峰的四重峰，ddd＝双重峰的双重峰的双重峰，ddt＝三重峰的双重峰的双重峰，m＝多重峰。偶合常数作为以Hz测量的J值列出。对NMR和质谱结果进行了校正，以解释背景峰。色谱法指的是使用60目-120目硅胶进行的并且在氮气压力(快速色谱法)条件下进行的柱色谱法。
分析方法
化合物的LCMS分析在电喷雾条件下进行。
LCMS方法A
Water Acquity UPLC-H级，柱：Waters BEH C18 1.7μm，2.1×50mm。梯度[时间(min)/溶剂B(％)]：0.0/10、0.5/10、2.5/90、3.0/90。(溶剂A-0.025％HCOOH在水中；溶剂B-0.025％HCOOH在MeCN中)；注射体积0.1μL(可以变化)；UV检测210nm；柱温度30℃；0.3mL/min。
分析方法B
MS离子使用下文的LCMS方法在电喷雾条件下测定，HPLC保留时间(RT)使用下文的HPLC方法测定，通过HPLC的纯度>95％，除非指明。
LCMS：Water Acquity UPLC-H级，柱：Waters BEH C18 1.7μm，2.1×50mm。梯度[时间(min)/溶剂B(％)]：0.0/10、0.5/10、2.5/90、3.0/90。(溶剂A-0.025％HCOOH在水中；溶剂B-0.025％HCOOH在MeCN中)；注射体积0.1μL(可以变化)；UV检测210nm；柱温度30℃；0.3mL/min。
HPLC：Agilent Technologies 1200,Water SunFire C18,3.5μm,4.6×150mm,30℃,1mL/min；流动相A：0.025％TFA在水中，流动相B：MeCN。a：梯度，5％-75％(MeCN：H2O，15min)，b：梯度，10％-90％(MeCN：H2O，15min)；c：20％-90％(MeCN：H2O，15min)。
分析方法C
MS离子使用下文的LCMS方法在电喷雾条件下测定，HPLC保留时间(RT)使用下文的HPLC方法测定，通过HPLC的纯度>95％，除非指明。
LCMS：Agilent 1200 HPLC&6410B三重四极杆(Triple Quad)，柱：Xbridge C183.5um 2.1*30mm。梯度[时间(min)/溶剂B(％)]：0.0/10、0.9/80、1.5/90、8.5/5、1.51/10。(溶剂A＝1mL的TFA在1000mL水中；溶剂B＝1mL的TFA在1000mL的MeCN中)；注射体积5μL(可以变化)；UV检测220nm 254nm 210nm；柱温度25℃；1.0mL/min。
HPLC：Agilent Technologies 1200，柱：Gemini-NX C18 5μm 110A 150*4.6mm。梯度[时间(min)/溶剂B(％)]：0.0/30、20/60、20.1/90、23/90。(溶剂A＝1mL的TFA在1000mL水中；溶剂B＝1mL的TFA在1000mL的MeCN中)；注射体积5μL(可以变化)；UV检测220nm 254nm；柱温度25℃；1.0mL/min。
分析方法D
仪器：Thermo Scientific Orbitrap Fusion；柱：Phenomenex Kinetex联苯(Biphenyl)
Figure BDA0003114172990000331
2.6μm,2.1x50mm；梯度[时间(min)/溶剂B在A中(％)]：0.00/10,0.30/10,0.40/60,1.10/90,1.70/90,1.75/10,1.99/10,2.00/10；溶剂：溶剂A＝0.1％甲酸在水中；溶剂B＝0.1％甲酸在乙腈中；注射体积5μL；柱温度25℃；流量0.8mL/min。
中间体的合成
Fmoc-D-Trp(4-Me)的合成
Figure BDA0003114172990000341
程序
N-Boc-4-甲基吲哚(1)
将4-甲基吲哚(5.0g，38mmol)和二甲基氨基吡啶(1.04g，8.54mmol)溶解在乙腈(60mL)中，并且然后缓慢加入二碳酸二叔丁酯(14.0g，64mmol)在乙腈(10mL)中的溶液。将反应在N2气氛下在室温搅拌持续18h，然后浓缩。残余物用EtOAc(100mL)稀释，用1N HCl(100mL×3)、饱和NaHCO3(100mL×3)、水(100mL×1)和盐水(100mL×1)洗涤，并且然后干燥(MgSO4)。在过滤之后，去除溶剂，以提供化合物1(8.3g，定量收率)，其被用于下一步而无需进一步纯化。
N-Boc-3-溴-4-甲基吲哚(2)
将N-溴代琥珀酰亚胺(8.3g，47mmol)一次性全部加入到N-Boc-吲哚(8.3g，38mmol)在THF(100mL)中的溶液，并且反应在室温搅拌持续18h。将反应混合物浓缩，并且残余物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和的含水焦亚硫酸钠(100mL×3)、饱和的含水NaHCO3(100mL×3)和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，以提供作为黄色油的化合物2(8.7g，收率74％)。
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯(3)
将三苯基膦(131g，0.50mol)和咪唑(34g，0.50mol)在DCM(600mL)中的混合物冷却至0℃，并且在0.5h内以小份加入碘(127g，0.50mol)。移除冷却浴并且将混合物搅拌持续0.5h。将混合物再冷却至0℃之后，逐滴加入化合物2(73g，0.33mol)在DCM(300mL)中的溶液。完成后，移除冷却浴，并且允许混合物升温至室温并且搅拌持续1.5h。过滤混合物，并且浓缩滤液以去除大部分溶剂。向残余物加入MTBE(400mL)，并且过滤混合物以去除三苯基氧化膦。浓缩滤液，并且残余物通过快速柱色谱法纯化，以提供作为黄色固体的3(74.0g，68％收率)。
(R)-3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-4-甲基-1H-吲哚-1-甲 酸叔丁酯(4)
将化合物3(7.5g，26mmol)和碘(0.5g)在DMF(30mL)中的溶液加入到锌(4.5g，77mmol)在DMF(50mL)中的悬浮液。将混合物在氮气下在30℃搅拌持续30min，然后冷却至室温。加入化合物2(8.0g，25.8mol)、S-Phos(200mg)和Pd(dba)2(400mgl)。将反应混合物在氮气下在50℃搅拌过夜，并且然后冷却至室温。加入盐水(500mL)并且所得到的混合物用EtOAc(300mL×3)萃取。将有机物合并，用盐水洗涤并且浓缩。残余物通过快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100：1至40：1)纯化，以提供作为粘性油的4(3.3g，30％收率)。
D-Trp(4-Me)-OH(5)
向化合物4(3.3g，7.6mmol)在水/甲醇的混合物(30mL，2：1)中的溶液加入氢氧化锂水合物(1.3g，30mmol)。在室温搅拌反应混合物持续3h，并且然后浓缩以去除大部分的甲醇。残余物用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤，干燥并且浓缩以提供酸。
将上述酸溶解在DCM(20mL)中，并且加入TFA(5mL)。将反应混合物搅拌持续1h，并且然后浓缩，以提供作为TFA盐的5，其被用于下一步而无需进一步纯化。
Fmoc-D-Trp(4-Me)
将化合物5(7.6mmol)溶解在丙酮(100mL)和饱和的含水NaHCO3(100mL)的混合物中。加入Fmoc-OSu(2.5g，7.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。反应用H2O(100mL)稀释，用己烷(100mL×2)洗涤。将水相用1N HCl酸化至pH 3，并且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的EtOAc相用1N HCl(100mL×3)和盐水(100mL×1)洗涤，并且然后经MgSO4干燥。在过滤之后，通过浓缩去除溶剂，残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝100∶1至20：1)纯化，以提供作为白色固体的Fmoc-D-Trp(4-Me)(2.3g，68％收率形成化合物4)。
LCMS(方法A):m/z 441.7[M+H]+(ES+)
使用相同的方法合成以下化合物：
Figure BDA0003114172990000361
Fmoc-Tyr(O-环己基甲基)的合成
Figure BDA0003114172990000362
程序
Fmoc-L-Tyr(O-环己基甲基)-OMe(1)
将Fmoc-Tyr-OMe(1.5g，3.6mmol)、环己基甲醇(500mg，4.4mmol)和三苯基膦(1.13g，4.3mol)在THF(100mL)中的混合物冷却至0℃，并且加入DEAD(800mg，4.3mol)。允许混合物升温至室温并且搅拌过夜。浓缩反应混合物，并且残余物通过快速柱色谱法纯化，以提供化合物1(0.9g，48％收率)。
Fmoc-L-Tyr(O-环己基甲基)
向化合物1(0.9g，1.7mmol)在水/甲醇(30mL，10:1)中的溶液加入氢氧化锂水合物(100mg，2.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续3h，并且然后用1N HCl酸化至pH 3。然后混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，萃取物用盐水(20mL×2)洗涤，干燥并且浓缩。残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝100：1至20：1)纯化，以提供作为白色固体的Fmoc-L-Tyr(O-环己基甲基)(630mg，74％收率)。
LCMS(方法A):m/z 500.9[M+H]+(ES+)
使用相同的方法合成以下化合物：
Figure BDA0003114172990000371
环己肽(Cyclohexapeptide)实施例1-79的合成
标准Fmoc固相肽合成(SPPS)被用于合成线性肽，该线性肽然后从树脂上被裂解并且环化，以给出环己肽。这种线性合成可以在6-基体序列(6-mer sequence)的任何位置处开始，并且然后可以进行环化，以给出最终的环己肽，下文概述了两种方法。
方法a
肽合成
1)向包含CTC-树脂(0.4mmol)和Fmoc-反式-4-HYP-OH(282.7mg，0.8mmol，2.0当量)的容器在鼓泡的N2(g)下加入DCM(10mL)。
2)逐滴加入DIEA(263.9μL，1.6mmol，4.0当量)，并且将反应搅拌持续2h。
3)加入MeOH(0.8mL)，并且将反应搅拌持续30min。
4)将树脂排出并且用DMF(x 5)洗涤。
5)将双(对硝基苯基)碳酸酯(730.0mg，2.4mmol，6.0当量)和DIEA(0.8mL，4.8mmol，12.0当量)加入到容器中，并且继续反应持续4h。在反应完成之后，树脂用DMF(x5)洗涤。
6)将N-Boc-乙二胺(770.0mg，4.8mmol，12.0当量)和DIEA(0.8mL，4.8mmol，12.0当量)分别加入到在DMF(10mL)中的树脂。将反应在室温混合过夜。
7)将树脂排出并且用DMF(x 5)洗涤。
8)加入哌啶在DMF(哌啶：DMF，1：4)中的溶液，并且继续反应持续30min。
9)将树脂排出并且用DMF(x 5)洗涤。
10)将Fmoc-氨基酸溶液(0.8mmol，2.0当量)加入到树脂中并且混合持续30秒，随后加入HATU(2.0当量)和DIEA(4.0当量)。将N2(g)鼓泡通过混合物持续1h。
11)将树脂排出并且用DMF(x 5)洗涤。
12)对于接下来的氨基酸偶联，重复步骤8-步骤11。
肽裂解、环化和纯化
1)在rt向包含侧链保护的肽的烧瓶加入裂解缓冲液(1％TFA在DCM中，10mL)，并且搅拌所得到的混合物持续0.5h。
2)过滤反应混合物，并且用无水DCM将滤液稀释至1mM。加入DIEA以将pH调节至8。向溶液中加入TBTU(385.2mg，1.2mmol，3.0当量)和HOBT(162.9mg，1.2mmol，3.0当量)并且所得到的溶液反应持续3h-4h。
3)在完成后，反应混合物用1N HCl(200mL)洗涤，并且有机相在真空下干燥，以获得粗制肽，该粗制肽用TFA：H2O：TIPS 95：2.5：2.5进一步处理持续10min-1h。
4)通过加入甲基叔丁基醚沉淀出粗制肽。
5)粗制肽通过HPLC纯化，以给出最终产物。制备型-HPLC条件：仪器：Gilson 281。溶剂：A-0.1％TFA在H2O中，B-乙腈，柱：串联的luna C18(200×25mm；10μm)和Gemini C18(150*30mm；5μm)。梯度[时间(min)/溶剂B(％)]：0.0/25、60.0/55、60.1/90、70/90、70.1/10，例如17。
方法b
肽合成
1)将CTC-树脂(1当量)在DMF(10×)中溶胀持续2h，用DMF(10×)洗涤三次，用DCM(10×)洗涤三次，并且用DMF(10×)洗涤三次。
2)将Fmoc-保护的氨基酸(3当量)溶解在DMF中，并且然后加入DIC(2.9当量)、HOBt(2.9当量)和NMM(5.6当量)。将所得到的混合物摇动持续1min，并且转移到树脂。
3)将反应摇动持续1h-2h，并且通过Kaiser方法监测。
4)在偶联之后，用DMF洗涤树脂。
5)使用哌啶在DMF(哌啶：DMF，1∶4)中的溶液两次(2min，8min)去除Fmoc基团。
6)树脂仔细地用DMF(10×)洗涤三次，用DCM(10×)洗涤三次，并且用DMF(10×)洗涤三次。
注意：Fmoc-苯基甘氨酸转化为其活化的HOBt-酯[在固相合成之前，从Fmoc-Phg(3.0当量)和HOBt(3.0当量)在DIC(3.0当量，0℃，20min)存在的情况下新鲜制备的]。
肽裂解、环化和纯化
1)通过在1∶1(v：v)TFE/DCM(10体积/g干燥的树脂)中溶胀和摇动肽树脂持续4h，从树脂中裂解出全长的线性肽。
2)过滤裂解的溶液，并且用另外的DCM(5体积/g的初始干燥的肽树脂)洗涤排出的树脂，以从树脂中完全萃取裂解的肽。蒸发合并的滤液中的溶剂，并且将残余物干燥。
3)将粗制肽溶解在DMF/DCM的混合物(30体积/g，1/5)中，冷却至0℃并且加入DIC(5当量)和HOBt(5当量)。在完成之后，反应用含水饱和NaCO3(2×)和盐水(1×)洗涤。将有机层被干燥，过滤并且浓缩，以提供粗制环肽。
4)粗制环肽通过在TFA/DCM的混合物(50体积/g，1/1)中搅拌持续1h来脱保护。产物从冷乙醚中沉淀并且过滤，以提供粗制肽，该粗制肽通过制备型-HPLC纯化以提供环己肽。制备型-HPLC条件：仪器：Water Auto-P 2545/2489/515。溶剂：A-0.1％TFA在水中，B-MeCN，柱：SunFire制备型C18 OBD，5μm，30×100mm。梯度[时间(min)/溶剂B(％)]：0.0/30、1.0/30、9.0/45、9.5/95、13.0/95。UV检测210nm&MS检测；柱温度25℃；30mL/min。
表2-HRMS性质和LCMS性质以及用于制备和纯化由实施例1-实施例79所代表的肽的方法
Figure BDA0003114172990000401
Figure BDA0003114172990000411
Figure BDA0003114172990000421
Figure BDA0003114172990000431
Figure BDA0003114172990000441
Figure BDA0003114172990000451
ND-未确定
Figure BDA0003114172990000461
Figure BDA0003114172990000471
Figure BDA0003114172990000481
Figure BDA0003114172990000491
Figure BDA0003114172990000501
Figure BDA0003114172990000511
Figure BDA0003114172990000521
生物学活性
使用Hit
Figure BDA0003114172990000531
cAMP XS+测定，经由Gi G蛋白来监测SST2和SST5的激活。用毛喉素来预刺激细胞以引起cAMP响应，并且测量生长抑素激动剂降低cAMP的效能(potency)和效力(efficacy)。简言之，将细胞(10,000个细胞/孔)在培养基(2：1HBSS/10mM Hepes：cAMPXS+Ab试剂)中、在EC80毛喉素(20μM SST2和15μM SST5)存在的情况下与化合物(10μM-10fM)一起孵育(37℃；30min)。通过用20μL cAMP XS+ED/CL溶胞混合物(lysis cocktail)孵育(60min；RT)
随后用20μL cAMP XS+EA试剂孵育(180min；RT)来检测信号。微板用用于化学发光信号检测的PerkinElmer EnvisionTM仪器读取。化合物活性被标准化为生长抑素28的活性(基础0％，100％＝采用50nM生长抑素28获得的信号)，并且使用Dotmatics Browser使用4参数逻辑拟合来分析数据以确定效能(pEC50)和效力(％)。
Figure BDA0003114172990000541
Figure BDA0003114172990000551

Claims (25)

1.一种式(1)的化合物：
Figure FDA0003114172980000011
或其盐，其中：
W是CH或N；
X和Y是CH2或O，其中X和Y中的一个是CH2并且X和Y中的另一个是O；
Z是CHR7、NR8或O；
m是1或2；
n是0至3；
每个R1独立地选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中所述C1-C3烷基基团和C1-C3烷氧基基团任选地被至多6个氟原子取代；
q是0至2；
R2选自H和任选地被至多6个氟原子取代的C1-C3烷基；
R3选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C6环烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；
R4是H或任选地被取代的C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基基团任选地连接至R5以形成环；
R5选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，其中R5任选地连接至R4以形成环；
R6选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的O-芳基或任选地被取代的O-杂芳基；
R7选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、CONR10R11、OCONR10R11、OCOR10、OCOOR10、COOR10或OR12；
R8选自H、CONR10R11或COOR10；
R10和R11独立地选自H、任选地被取代的C1-C6烷基和任选地被取代的C2-C6烷基，其中所述C2-C6烷基基团中的任何一个原子被选自N、O和S的杂原子替代，或者其中R10和R11被任选地连接以形成环；并且
R12是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(1a)的化合物：
Figure FDA0003114172980000021
或其盐，其中W、X、Y、Z、m、n、q、R1、R2、R3、R4、R5和R6是根据权利要求1中所定义的。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(1b)的化合物：
Figure FDA0003114172980000031
或其盐，其中W、Z、m、q、R1和R3是根据权利要求1中所定义的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W是CH。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W是N。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是O并且Y是CH2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Z是CHR7。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是OMe或Me。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是H。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R3是任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C3-C6环烷基或任选地被取代的芳基，其中任选的取代基选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中所述C1-C3烷基基团和C1-C3烷氧基基团本身任选地被至多6个氟原子取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R3是任选地被取代的苯基、任选地被取代的环己基、任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环丁基，其中任选的取代基选自氯、溴和氟。
12.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R4是H。
13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R5是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，其中任选的取代基选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中所述C1-C3烷基基团和C1-C3烷氧基基团本身任选地被至多6个氟原子取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R5是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基，其中任选的取代基选自氯、溴、氟和OMe。
15.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R4和R5连接在一起以形成环。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中由R4和R5形成的环部分选自由以下组成的组：
Figure FDA0003114172980000041
其中所述环部分任选地被选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的一个或更多个基团取代，其中所述C1-C3烷基基团和C1-C3烷氧基基团本身任选地被至多6个氟原子取代。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R7是OCONR10R11、COOR10或OR12；其中R10和R11是C2-C6烷基，其中所述C2-C6烷基基团中的任何一个原子被选自N、O和S的杂原子替代，其中R10和R11任选地经由CH2连接以形成环；并且R12是吡啶基。
18.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中由Z和m形成的部分选自：
Figure FDA0003114172980000051
19.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R6是苯基。
20.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003114172980000061
Figure FDA0003114172980000071
Figure FDA0003114172980000081
Figure FDA0003114172980000091
Figure FDA0003114172980000101
Figure FDA0003114172980000111
Figure FDA0003114172980000121
Figure FDA0003114172980000131
Figure FDA0003114172980000141
Figure FDA0003114172980000151
Figure FDA0003114172980000161
21.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003114172980000162
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，具有SST5受体激动剂活性。
23.根据权利要求22所述的化合物，与SST2受体相比，所述化合物对SST5受体表现出选择性。
24.一种药物组合物，包含根据权利要求1至23中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或组合物，用于治疗库兴氏病、库兴氏综合征、肢端肥大症、神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤)、促甲状腺瘤、泌乳素瘤、无功能垂体腺瘤、纳尔逊氏综合征、先天性高胰岛素、胃旁路术后低血糖症、倾倒综合征、高胰岛素性肥胖症、胰岛素瘤、多囊肾病、多囊肝病、门静脉高血压、腹水、胰腺癌、胰瘘、急性或慢性胰腺炎、肝细胞癌、肠易激综合征/肠激惹疾病或头痛疾患(包括偏头痛、丛集性头痛、紧张型头痛)。
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