CN113181531A - 一种人体健康皮肤刺激模型及其建立方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人体健康皮肤刺激模型及其建立方法。本发明的皮肤刺激模型包括刺激复合物、客观仪器评价和主观评价。本发明的刺激复合物包括基液、皮肤刺激物和无水乙醇，所述的皮肤刺激物包括辣椒素和组胺，所述的基液为化妆水基质、面膜基质或乳液基质。本发明采用皮肤敏感度测试仪进行客观仪器评价。本发明的刺激模型可基于健康正常皮肤，产生比敏感皮肤还稍强的反应，不需特定人群，本发明的刺激模型可用于验证舒缓镇静功效产品的模型，目前，如何检测镇静舒缓类产品的功效性，业界并没有一种行之有效的统一方法，可采用本模型引起皮肤刺激，再使用镇静舒缓类产品(尤其是即时镇静舒缓产品)，验证其功效，具有实际应用价值和现实意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种人体健康皮肤刺激模型及其应用，属于化妆品技术领域。
背景技术
近年来，由于空气污染日益严重、化妆品多元化体系发展、消费者精神压力增加及健康护肤意识增强等的影响，敏感性皮肤(SS)的发生率、感知率和关注度逐年上升。目前，广泛认为敏感性皮肤特指皮肤在生理或病理条件下发生的一种高反应状态，主要发生于面部，临床表现为受到物理、化学、精神等因素刺激时皮肤易出现灼热、刺痛、瘙痒及紧绷感等主观症状，伴或不伴红斑、鳞屑、毛细血管扩张等客观体征。
敏感性皮肤问题在不是十分严重的情况下，可以通过正确的日常个人护理产品的使用来缓解相关症状。因此随着皮肤敏感的频发，消费者对日化产品的需求也越来越旺盛、同时要求也越来越高。目前对舒缓镇静抗敏类功效化妆品的评价主要是进行人体实验。
受试者如何获得主要有三个途径：一是招募正处于皮肤敏感的受试者。受试者面部有如红斑、丘疹等明显客观症状和有如刺痛、瘙痒等主观症状，在使用产品后，观察敏感现象是否减退，但这个方法在获得足够多的受试人群会耗费大量时间和精力。二是招募大量健康受试者筛选得到敏感性皮肤人群。通过乳酸刺痛实验或辣椒素刺痛实验筛选得到阳性人群，此法获得的是敏感性皮肤潜在人群即皮肤表观正常的敏感人群，在使用产品后，再次进行乳酸刺痛实验或辣椒素刺痛实验，观察阳性人群是否减少。此法存在较大争议，首先用乳酸刺痛实验或辣椒素刺痛实验判定敏感性皮肤是有局限性的，其次皮肤表观正常的人群使用产品去验证功效性缺乏说服力。三是建立刺激模型。十二烷基硫酸钠斑贴测试已成为研究刺激性接触性皮炎的经典模型。刺激模型以健康人群作为实验对象，常用质量分数为3％的十二烷基硫酸钠溶液在双前臂内侧进行封闭型斑贴实验24h诱导产生红斑，连续使用产品7天，每天观察红斑消退情况，评价产品功效性。此方法简单，验证功效有说服力，但是此方法耗时长，贴敷24h才出红斑，且红斑消退至少需一周的时间，严重时可能会造成皮肤组织水疱、破皮等损伤。因此开发一种简单、有效、快速的刺激模型，具有现实意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：如何获得一种简单、有效、快速且对皮肤无损伤的人体健康皮肤刺激模型。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种人体健康皮肤刺激模型，该皮肤刺激模型包括刺激复合物、客观仪器评价和主观评价三个方面。
优选地，所述的刺激复合物包括基液、皮肤刺激物和无水乙醇。
优选地，所述的刺激复合物包括以重量百分比计的基液95～98.5％、皮肤刺激物0.2～3.0％和无水乙醇1.0～3.0％。
优选地，所述的皮肤刺激物包括以重量百分比计的辣椒素0.01～0.5％和组胺0.1～3.0％。
优选地，所述的基液为化妆水基质、乳液基质或面膜基质；当基液为化妆水基质时，所述的基液包括以重量百分比计的黄原胶0.1～0.3％、甘油1.0～3.0％、EDTA-2Na0.05～0.1％、1,2-己二醇0.1～0.3％、对羟基苯乙酮0.1～0.3％和余量的水；当基液为乳液基质时，所述的基液包括以重量百分比计的黄原胶0.3～0.5％、1,3-丁二醇3.0～8.0％、甘油3.0～5.0％、PEG-60甘油异硬脂酸酯1～3％、EDTA-2Na 0.05～0.1％、季戊四醇四酯3.0～6.0％、聚二甲基硅氧烷3.0～6.0％、1,2-己二醇0.1～0.3％、对羟基苯乙酮0.1～0.3％和余量的水；当基液为面膜基质时，所述的基液包括以重量百分比计的黄原胶0.1～0.5％、1,3-丁二醇3.0～8.0％、甘油5.0～10.0％、EDTA-2Na 0.05～0.1％、透明质酸钠0.05～0.1％、1,2-己二醇0.1～0.3％、对羟基苯乙酮0.1～0.3％和余量的水。
优选地，所述的客观仪器评价为采用皮肤敏感度测试仪进行客观表征，所述的客观表征包括泛红、红肿、丘疹、耀斑和风团中的任意一种或多种表征；所述的主观评价的指标包括灼烧、瘙痒、刺痛和剧痛中的任意一种或多种。
更优选地，每种客观表征都有严重程度打分：无表征0分，隐约有表征1分，轻微有表征2分，明显有表征3分，表征强烈严重4分；每种主观评价的指标都有不适感打分：无感觉0分，隐约有感觉1分；轻微感觉2分；中等感觉3分；强烈感觉4分。
本发明还提供了所述的人体皮肤刺激模型的建立方法，包括如下步骤：
步骤1：制备刺激复合物；
步骤2：在受试者手臂内侧画框做标记，用皮肤敏感度测试仪拍摄一组空白照；
步骤3：取步骤1所制备的刺激复合物贴敷或涂抹于受试者的手臂内侧标记框内；
步骤4：用皮肤敏感度测试仪拍摄一组样品照，进行客观仪器评价；
步骤5：记录受试者的主观感受进行主观评价，以及记录刺激变化与产生的时间节点。
优选地，所述步骤1中刺激复合物的制备方法包括：首先制备基液；然后提前用无水乙醇溶解辣椒素得辣椒素醇溶液，将辣椒素醇溶液和组胺加入基液中，搅拌10～20分钟，得到刺激复合物。
优选地，所述步骤3中的刺激复合物的取用量为0.020～0.025mL；所述的贴敷为斑试器贴敷或面膜布贴敷，所述贴敷的时间为20min。
优选地，所述步骤4中的样品照的拍摄具体为：每间隔10min拍摄一组，至距刺激复合物作用后1h时，每隔30min拍摄一组至贴敷或涂抹3h时，结束拍摄。
本发明的刺激复合物中的皮肤刺激物具有如下特点：
辣椒素：作为皮肤刺激物，引起的疼痛感觉主要通过与辣椒素受体(TRPV1)结合产生。辣椒素外敷于皮肤上，将激活位于躯体的初级感觉神经元末端TRPV1，产生钙离子和钠离子内流，引起神经元的兴奋及相关神经肽的释放，如P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)的大量合成和释放。两者作用于内皮和平滑肌细胞上同源受体，P物质的释放可以引起血管反应性瘙痒，CGRP可以引起血管扩张，导致发红、肿胀、瘙痒、疼痛，产生神经源性炎症。目前低浓度辣椒素常用于神经源性皮肤敏感的筛选，较高浓度辣椒素可广泛用于刺激产生疼痛且对组织无损伤。
组胺：组胺(Histamine)也称组织胺，是一种有机含氮化合物，它广泛存在于人体组织中，在体内由组氨酸脱羧基而成。通常以非活化状态存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，以气道黏膜、皮肤含量较高。组胺当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起这些细胞内组胺释胞等内释放出来，都会引起三重反应。瘙痒，由无髓鞘的C类纤维的激发；风团，由于毛细血管和微静脉的管壁通透性增加，表现为局部组织红肿；耀斑，由传入神经纤维释放血管活性神经肽而引起。对皮肤进行局部涂抹，有敏感反应，但一段时间后，人体可吸收组胺，所以敏感反应有时效性且无组织损伤。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.本发明的刺激模型可基于健康正常皮肤，产生比敏感皮肤还稍强的反应，不需特定人群，可以减少为了获得足够多的特定受试人群(如面部有红斑、丘疹等明显客观症状和刺痛、瘙痒等主观症状的敏感人群)所耗费的时间和精力；
2.本发明的刺激模型不会造成组织损伤且耗时短，本发明的刺激复合物斑贴贴敷20min即可出刺激反应，在3h内刺激反应便能褪去，使皮肤恢复正常；
3.本发明的刺激模型可用于验证舒缓镇静功效产品的模型，目前，如何检测镇静舒缓类产品的功效性，业界并没有一种行之有效的统一方法，可采用本模型引起皮肤刺激，再使用镇静舒缓类产品(尤其是即时镇静舒缓产品)，验证其功效，具有实际应用价值和现实意义。
附图说明
图1是贴敷或涂抹刺激复合物后手臂内侧上的刺激反应对比图；
图2是受试者TiVi平均值随时间的变化趋势。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
实施例1
一种人体健康皮肤刺激模型的建立，包括如下步骤：
步骤1：化妆水基质的刺激复合物的制备，具体组分如表1所示：
1)将Part A中黄原胶用甘油分散后加水、EDTA-2Na升温至75～85℃，搅拌15分钟至溶解均匀；
2)将其降温至40～45℃后依次加入Part B中的1，2-己二醇、对羟基苯乙酮，搅拌约15分钟；
3)提前用无水乙醇溶解辣椒素得辣椒素醇溶液，将辣椒素醇溶液、组胺加入混合料液，搅拌10～20分钟，得到化妆水基质的刺激复合物。
步骤2：在受试者手臂内侧画框做标记，用TiVi 700仪器拍摄一组空白照；该仪器利用血管中红血细胞对绿光吸收的特性而成功地得到了皮肤组织中红血细胞的分布聚集图像，从而可以了解到皮肤对刺激物的过敏性反应、发炎过程和刺激性。
步骤3：用移液枪移取刺激复合物，置于斑试器内的滤纸片上，贴敷于受试者手臂的标记框内，用手掌轻压使之均匀地贴敷于皮肤上；
步骤4：贴敷20min后揭下斑试器，用TiVi 700拍摄一组样品照，每间隔10分钟拍摄一组，至距刺激复合物作用后1h时，每隔30min拍摄一组刺激反应图片，至贴上刺激复合物3h时结束拍摄；
步骤5：在激刺复合物作用的同时，实时观察受试者皮肤的客观表征及记录受试者的主观感受及刺激变化的时间节点。
表1化妆水基质的刺激复合物的配方表
实施例2
一种人体健康皮肤刺激模型的建立，包括如下步骤：
步骤1：面膜液基质的刺激复合物的制备，具体组分由表2所示：
1)将Part A中黄原胶用甘油、1，3-丁二醇分散后加入水升温至75～85℃，搅拌15分钟至溶解均匀；
2)将其降温至30～40℃后依次加入Part B中的透明质酸钠、1，2-己二醇、对羟基苯乙酮，搅拌约15分钟；
3)提前用无水乙醇溶解辣椒素得辣椒素醇溶液，将辣椒素醇溶液、组胺加入混合料液，搅拌10～20分钟，得面膜液基质的刺激复合物。
步骤2：在受试者手臂内侧画框做标记，用TiVi 700仪器拍摄一组空白照；
步骤3：将剪裁过直径为4mm的面膜小圆布平放于受试者手臂的标记框内，用移液枪移取面膜液基质的刺激复合物于面膜布上，用戴指套的手指轻压使之浸润；
步骤4：贴敷20min后揭下面膜布，用TiVi 700拍摄一组样品照，每间隔10分钟拍摄一组，至距刺激复合物作用后1h时，每隔30min拍摄一组至贴上刺激复合物3h时结束拍摄；
步骤5：在刺激复合物作用的同时，实时观察受试者皮肤的客观表征及记录受试者的主观感受及刺激变化的时间节点。
表2面膜液基质的刺激复合物的配方表
实施例3
一种人体健康皮肤刺激模型的建立，包括如下步骤：
步骤1：乳液基质的刺激复合物的制备，具体组分由表3所示：
1)将Part A中黄原胶用甘油、1，3-丁二醇分散后依次加入其余组分，搅拌升温至75～85℃；
2)将Part B中组分搅拌混和加热至75～85℃；搅拌Part A，将Part B缓慢加入，均质5min，至体系均一；
3)在搅拌的同时，降温至40～45℃，加入Part C搅拌约10分钟；提前用无水乙醇溶解辣椒素得辣椒素醇溶液，将辣椒素醇溶液、组胺加入搅拌10～20分钟，得乳液基质的刺激复合物。
步骤2：在受试者手臂内侧画框做标记，用TiVi 700仪器拍摄一组空白照；
步骤3：用移液枪移取乳液基质的刺激复合物，于受试者手臂的标记框内，用戴指套的手指轻点两三下点开即可，涂抹面积为直径4mm的圆形区域；
步骤4：手臂平放20min后用TiVi 700拍摄一组样品照，每间隔10分钟拍摄一组，至距刺激复合物作用后1h时，每隔30min拍摄一组至贴上刺激复合物时结束拍摄；
步骤5：在刺激复合物作用的同时，实时观察受试者皮肤的客观表征及记录受试者的主观感受及刺激变化的时间节点。
表3乳液基质的刺激复合物的配方表
按照上述制备方法与实验步骤，选择年龄段在20岁到45岁健康受试者6名，所有受试者手臂内侧皮肤健康光滑，无红黑斑、脱屑、胎记等干扰因素。试验前，每位受试者签署知情同意书，清洁手臂擦净，静坐20min后，采用实施例1-3的皮肤刺激模型进行测试。图1为某一受试者结果中一部分图例，图片经过TiVi 700仪器处理，图片从左到右依次为刺激复合物作用时间20min、50min、90min、150min的处理图片；图片手臂上的1、2、3对应实施例1-3。其中，TiVi 700仪器处理图片的方法为：1)将照片上传到Tivi 700Analyzer；2)将颜色范围更改为200～300；3)选择“显示第一张照片”；4)转到编辑的下拉菜单，放置并调整ROI选区(在斑贴位置内)，同时添加参考ROI选区：5)单击下拉菜单中的“向导”，将阈值％设置为0，再单击“OK”按钮；6)会显示一张Tivi图表，便于分析，将X轴设为“文件编号”以沿获得更均匀的比例，在这时，选择手臂位置不同，我们可以看到图表的基线值不同，反映了皮肤微循环的位置差异性，以及，有下降趋势，反映了整个测量过程中皮肤微循环随时间变化；7)选中Sub First Image复选框以消除基线值即减去空白对照，然后再减去参考ROI选区的值，减小了时间、位置的差异性；8)为了进行完整的统计分析，可以将曲线导出到Excel分析。
结果显示，受试者在刺激复合物作用后均出现皮肤刺激现象，总体趋势大致如下：1)0～10min，开始感觉到瘙痒，轻微针状刺痛，刺激程度2～6分：轻微刺激；
2)10～20min，明显瘙痒，明显灼痛，皮肤泛红，刺激程度8～12分：明显刺激；
3)20～60min，剧烈灼痛，皮肤明显强烈泛红并扩散，偶有红肿、风团，刺激程度14～20分：强烈刺激；
4)1h～2h，灼痛减弱，但仍有轻微灼痛感，明显泛红，风团消失，偶有耀斑，刺激程度5～12分：轻微、明显刺激；
5)2～3h，逐渐不痛不痒，红斑逐渐褪去，皮肤恢复正常，刺激程度0～5分：轻微刺激。
图2为某一受试者TiVi平均值随时间的变化趋势结果：取实施例1-3的TiVi值的均值与时间作线性关系，并添加了误差棒。注意：TiVi值为刺激复合物作用前后的变化增量。
TiVi 700客观仪器结果显示，实施例1-3的TiVi值大小不同，但差异不大，且有相同的趋势，TiVi值随时间的变化先变大后变小趋于0，如图2所示。值得一提的是，不同的受试者，其TiVi峰值不同，大到90，小到40，但变化趋势相同，这可能与受试者本身皮肤血管敏感程度不同所致。总之，客观仪器评价与主观评价结果相同，皮肤先在刺激复合物的作用下产生强烈刺激反应，后反应消褪，皮肤组织的微血管网络趋于正常。
主观评价与客观仪器评价结果都显示引起的皮肤刺激强度：实施例1>实施例2>实施例3，这表明了封闭型斑贴引起的刺激更强，同时也说明了本发明的化妆水基质、乳液基质、面膜基质等不同剂型的刺激复合物都有效，具有实用性。
上述实验结果表明，本发明人体健康皮肤刺激模型简单、有效、快速使健康受试者激发出具有一定时间长度且稳定的皮肤刺激现象，且该模型对皮肤组织无损伤，在一定时间后皮肤刺激现象褪去恢复正常。该模型具有安全、有效、可靠的优点。
上述实施例仅为本发明的优选实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种人体健康皮肤刺激模型，其特征在于，该皮肤刺激模型包括刺激复合物、客观仪器评价和主观评价三个方面。
2.根据权利要求1所述的人体健康皮肤刺激模型，其特征在于，所述的刺激复合物包括基液、皮肤刺激物和无水乙醇。
3.根据权利要求2所述的人体健康皮肤刺激模型，其特征在于，所述的刺激复合物包括以重量百分比计的基液95～98.5％、皮肤刺激物0.2～3.0％和无水乙醇1.0～3.0％。
4.根据权利要求2所述的人体健康皮肤刺激模型，其特征在于，所述的皮肤刺激物包括以重量百分比计的辣椒素0.01～0.5％和组胺0.1～3.0％。
5.根据权利要求2所述的人体健康皮肤刺激模型，其特征在于，所述的基液为化妆水基质、乳液基质或面膜基质；当基液为化妆水基质时，所述的基液包括以重量百分比计的黄原胶0.1～0.3％、甘油1.0～3.0％、EDTA-2Na 0.05～0.1％、1,2-己二醇0.1～0.3％、对羟基苯乙酮0.1～0.3％和余量的水；当基液为乳液基质时，所述的基液包括以重量百分比计的黄原胶0.3～0.5％、1,3-丁二醇3.0～8.0％、甘油3.0～5.0％、PEG-60甘油异硬脂酸酯1～3％、EDTA-2Na 0.05～0.1％、季戊四醇四酯3.0～6.0％、聚二甲基硅氧烷3.0～6.0％、1,2-己二醇0.1～0.3％、对羟基苯乙酮0.1～0.3％和余量的水；当基液为面膜基质时，所述的基液包括以重量百分比计的黄原胶0.1～0.5％、1,3-丁二醇3.0～8.0％、甘油5.0～10.0％、EDTA-2Na 0.05～0.1％、透明质酸钠0.05～0.1％、1,2-己二醇0.1～0.3％、对羟基苯乙酮0.1～0.3％和余量的水。
6.根据权利要求1所述的人体健康皮肤刺激模型，其特征在于，所述的客观仪器评价为采用皮肤敏感度测试仪进行客观表征，所述的客观表征包括泛红、红肿、丘疹、耀斑和风团中的任意一种或多种表征；所述的主观评价的指标包括灼烧、瘙痒、刺痛和剧痛中的任意一种或多种。
7.权利要求1～6中任意一项所述的人体健康皮肤刺激模型的建立方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：制备刺激复合物；
步骤2：在受试者手臂内侧画框做标记，用皮肤敏感度测试仪拍摄一组空白照；
步骤3：取步骤1所制备的刺激复合物贴敷或涂抹于受试者的手臂内侧标记框内；
步骤4：用皮肤敏感度测试仪拍摄一组样品照，进行客观仪器评价；
步骤5：记录受试者的主观感受进行主观评价，以及记录刺激变化与产生的时间节点。
8.根据权利要求7所述的人体健康皮肤刺激模型的建立方法，其特征在于，所述步骤1中刺激复合物的制备方法包括：首先制备基液；然后提前用无水乙醇溶解辣椒素得辣椒素醇溶液，将辣椒素醇溶液和组胺加入基液中，搅拌10～20分钟，得到刺激复合物。
9.根据权利要求7所述的人体健康皮肤刺激模型的建立方法，其特征在于，所述步骤3中的刺激复合物的取用量为0.020～0.025mL；所述的贴敷为斑试器贴敷或面膜布贴敷，所述贴敷的时间为20min。
10.根据权利要求7所述的人体健康皮肤刺激模型的建立方法，其特征在于，所述步骤4中的样品照的拍摄具体为：每间隔10min拍摄一组，至距刺激复合物作用后1h时，每隔30min拍摄一组至贴敷或涂抹3h时，结束拍摄。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210730 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |