CN113164190B - 用于子宫内授精的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于子宫内授精的套件和方法。该方法的步骤包括由患者自我监测所述患者的月经周期，在患者月经后在患者子宫的子宫内膜衬层上进行擦拭，通过使用排卵监测系统来预测排卵时间或诱导排卵；由患者准备供排卵期间授精的精子，将带有子宫颈护罩的子宫内授精导管引入患者体内，将精液样品放入子宫腔或子宫颈管中，在使用保持工具将子宫颈护罩保持在子宫腔的入口处的同时将导管从患者体内取出，并在预定时间段内将子宫颈护罩留在适当位置。

Description

用于子宫内授精的系统和方法
相关申请
本申请要求以下申请的优先权：2018年10月10日提交的美国临时专利申请第62/743,926号，“System and Method for Intrauterine Insemination(用于子宫内授精的系统和方法)”；2019年4月23日提交的PCT申请第PCT/US19/28630号，“Device and Methodfor Improving Implantation of Fertilized Egg During Pregnancy(用于在怀孕期间改善受精卵植入的装置和方法)”；2019年3月7日提交的美国临时专利申请第62/814,910号，“Device and Method for Improving Implantation of Fertilized Egg DuringPregnancy(用于在怀孕期间改善受精卵植入的装置和方法)”；以及2018年11月29日提交的PCT申请第PCT/US18/63100号，“Device and Method for Artificial Insemination(用于人工授精的装置和方法)”。
技术领域
本发明总体上涉及医疗装置和程序。更具体地，本发明涉及用于在怀孕之前和期间改善子宫内环境的套件和方法。
背景技术
子宫内授精(“IUI”)旨在将精子置于患者的生殖系统中以促进怀孕。通常，进行IUI的原因有很多，包括宫颈粘液问题，抗精子抗体，精子浓度低，子宫颈管中精子活动性差，或者仅仅是增加子宫腔内可活精子的数量。当前，有许多工具以其各自的能力被利用来增加使用IUI成功怀孕的可能性，但是迄今为止，这些工具还没有以合乎逻辑的方式进行组合以使成功最大化。
在选择IUI治疗不育症之前，存在若干临床先决条件。通常，在开始IUI周期之前，治疗医师应下令进行一项检查，例如子宫输卵管造影(HSG)或超声子宫输卵管造影(Femvue)，以确认子宫和至少一个输卵管可用于开始女性伴侣怀孕。在选择IUI治疗之前，男性伴侣应通过精液分析对精子来源的质量进行评估。在开始IUI周期之前，应对男性伴侣和女性伴侣进行传染病和遗传疾病的筛查。在开始IUI周期之前，应提供有关多胎妊娠和囊肿形成风险的具体咨询。
IUI可能至少部分由于不利的子宫内环境而失败，该环境阻止受精卵成功地将其自身植入子宫壁上。因此，在授精之前，医师应利用所有可用资源来改善子宫环境。过去，医师会故意刮擦子宫的子宫内膜层，以在排卵前触发子宫腔内的炎症反应。刮擦后人体自然的伤口愈合反应改善了子宫内膜的环境，并使胚胎更容易植入并怀孕。不幸的是，执行该程序的普遍接受的方法包括医师盲目地向前推动导管，直到他感觉到阻力为止；此后，他以为自己已经到达子宫壁了，便随随便便开始刮擦。子宫壁的这种随机刮擦既不受控制又取决于操作者，这可能导致并发症的发生率增加，例如子宫穿孔或输卵管口受损。此后已开发出一种新的装置，称为AccubradeTM，来解决此问题，已公开在2018年4月25日提交的美国临时专利申请第62/662,253号和2019年3月7日提交的美国临时专利申请第62/814,910号以及2019年4月23日提交的标题为“Device and Method for Improving Implantation ofFertilized Egg During Pregnancy(用于在怀孕期间改善受精卵的植入的装置和方法)”的PCT申请第PCT/US19/28630号中，这些申请的内容明确地并入本文。与以前的方法不同，AccubradeTM装置适用于受控地插入子宫，并且还包括扳机驱动的铰接臂，该铰接臂将在子宫内膜壁上产生精确的小擦拭，同时避免刺破或穿透子宫壁的风险。
另外，为了成功怀孕的最佳机会，在本领域中众所周知，授精应在排卵期间进行。因此，本领域中有几种装置用于跟踪排卵以达到怀孕目的。例如，Priya RingTM是一种监测子宫颈温度以预测排卵时间的装置。此外，医师可能会在月经后每隔几天使用超声波监测，以检测卵泡发育并测量子宫内膜厚度，以投射出女性的“能生育窗口”。
Figure BDA0003103327440000021
也可用于刺激卵泡释放并促使排卵。
另一个增加怀孕机会的方法是在授精前清洁并准备精子进行受精。常见的精子分离程序(例如密度梯度法)可能需要多轮离心。众所周知，这种做法会产生破坏精子的活性氧和DNA碎片，这会影响人工生殖技术程序的结果。为了解决这些问题，在本领域中已经开发了不需要离心的精子分离装置。称为ZyMotTM的装置就是此类装置的一个示例。公开ZyMotTM装置和用于精子制备的方法的任何专利、专利申请或其他出版物均明确地并入本文，包括但不限于国际申请第PCT/US2014/066405号，以及要求其优先权的任何后续申请。ZyMotTM装置至少要根据过滤器中微孔在微环境中产生的能动力来分离精子。该装置具有与下部样品室连通的入口。样品室通过微孔过滤器与上部收集室隔开。通过入口添加未经处理的精液。一段时间后，分离出的精子通过出口从上部室收集。ZyMotTM的目的是通过这种温和的过滤过程分离出样品中最有活力的能动精子，而不会造成医源性精子损伤和DNA片段化。
准备好精子后，下一步是进行授精，将精液样品放入患者的子宫腔中。通常，在这样的程序中，患者的阴道壁被医疗装置(例如窥器)保持打开状态。然后根据要执行的程序，通常通过导管与注射器组件将精液样品插入患者的子宫颈管或子宫腔。插入后，精液放入患者的生殖系统中。
然而，由于子宫收缩引起的反流，一部分精液样品经常由于从子宫颈管泄漏到患者的阴道腔而丢失。因此，除非在插入精液样品后在患者的子宫颈管和阴道腔之间建立屏障，否则由于这种反流的作用，授精程序的功效可能会降低。
为了防止这种回流，例如，在2016年11月30日提交的国际申请第PCT/US16/64243号，2017年11月30日提交的国际申请第PCT/US17/64028号以及在2018年11月29日提交的国际申请第PCT/US18/63100号中描述的屏蔽装置的屏蔽装置经常被部署以便在授精后用作子宫颈塞，这些申请的内容明确并入本文中；这些申请中公开的装置在本领域中称为SEMSECURETM。这种屏蔽装置的尺寸和形状各不相同，但是总体构造由某种形式的壁或屏障组成，通常在屏障的中心具有孔。
塞子的问题在于，当移除导管时，塞子可能会移位。一种解决方案是使用导管，将导管馈送穿过屏蔽装置的孔，并插入子宫颈管或子宫腔中，在子宫颈管或子宫腔处将精液样品引导通过导管并放入生殖系统中。进行授精后，该屏蔽装置充当子宫颈管与阴道管之间的屏障。随后移除导管，但是，通过保持装置将屏蔽装置保持在适当位置，该保持装置例如为在美国申请第62/716,200号中公开的装置，并且被称为SEMSUPPORTTM，其内容并入本文中。以前，尚未以最大程度地增加成功怀孕的可能性的方式对这些装置进行排序和组织。
发明内容
根据本发明的实施例，提供了一种用于子宫内授精的方法。该方法包括由患者对所述患者的月经周期进行自我监测的步骤(a)。该方法的步骤(b)在患者月经之后在患者子宫的子宫内膜衬层上进行擦拭。方法的步骤(c)(i)通过使用排卵监测系统预测排卵时间，或(ii)诱导排卵。该方法的步骤(d)在排卵期间准备用于授精的精子。该方法的步骤(e)将带有子宫颈护罩的子宫内授精导管引导到患者体内。该方法的步骤(f)将精液样品放入子宫腔或子宫颈管中。该方法的步骤(g)在使用保持工具将子宫颈护罩保持在子宫颈口的适当位置的同时从患者体内取出导管。该方法的步骤(h)在预定的时间段内将子宫颈护罩留在适当位置。
在一个实施例中，步骤(b)中的擦拭是使用AccubradeTM进行的。
在另一个实施例中，步骤(b)中的擦拭是在月经周期的排卵前阶段进行的。在一个实施例中，步骤(b)中的擦拭是在月经周期的第7-10天期间进行的。
在又一个实施例中，步骤(c)中的排卵监测系统使用Priya RingTM。
在一个实施例中，将通过传统的尿液LH潮气测试来监测排卵反应。
在一个实施例中，排卵监测系统步骤(c)使用医师控制的超声监测。
在另一个实施例中，步骤(c)中的排卵是使用
Figure BDA0003103327440000041
诱导的。
在另一个实施例中，使用ZyMotTM制备用于授精步骤(d)的精子。
在一个实施例中，步骤(e)中的子宫颈护罩是SEMSECURETM。
在另一个实施例中，步骤(g)中的保持工具是SEMSUPPORTTM。
在又一个实施例中，步骤(h)中的预定时间段在二十分钟到两个小时之间。
根据本发明的实施例，提供了一种用于子宫内授精的方法。该方法包括步骤(a)：由患者对所述患者的月经周期进行自我监测。该方法包括步骤(b)：在患者月经周期的第7-10天之间，使用AccubradeTM在月经后对子宫内膜衬层进行擦拭。该方法包括步骤(c)：(i)使用Priya RingTM排卵监测系统、医师控制的超声监测来预测排卵时间，和/或(ii)使用
Figure BDA0003103327440000051
诱导排卵。该方法包括步骤(d)，在排卵期间使用ZyMotTM准备用于授精的精子。该方法包括步骤(e)，将带有SEMSECURETM子宫颈护罩的子宫内授精导管导入患者的生殖系统。该方法包括步骤(f)，将精液样品放入子宫腔或子宫颈管中。该方法包括步骤(g)，在使用SEMSUPPORTTM保持工具将子宫颈护罩保持在子宫颈口处的适当位置时，从患者体内取出导管。该方法包括步骤(h)，将子宫颈护罩放置在适当位置达二十分钟到两个小时的时段。
根据本发明的实施例，提供了一种用于执行子宫内授精的套件。该套件包括：可操作用于在患者子宫的子宫内膜衬层上进行擦拭的擦拭工具，可操作用于预测患者的排卵的排卵监测工具，可操作用于准备对患者进行授精的精子的精子治疗工具，可操作用于用精子对患者进行授精的子宫内授精导管，可操作用于防止由于子宫收缩引起的反流而使精液样品从子宫颈管泄漏到患者阴道内的子宫颈护罩，以及可操作用于将导管和子宫颈护罩保持在患者体内的工具。
在一个实施例中，套件中的擦拭工具是AccubradeTM。
在另一个实施例中，套件中的排卵监测工具是Priya RingTM。
在又一个实施方式中，套件中的排卵诱导工具是
Figure BDA0003103327440000052
在一个实施例中，套件中的精子治疗工具是ZyMotTM。
在另一个实施例中，套件中的子宫颈护罩是SEMSECURETM。
在又一个实施例中，套件中的保持工具是SEMSUPPORTTM。
附图说明
图1是示出了所公开的用于子宫内授精的优选方法的流程图。
图2是示出了所公开的用于子宫内授精的优选方法的流程图。
图3是示出了所公开的用于子宫内授精的优选方法的流程图。
图4示出了根据所公开的发明的实施例的擦拭装置。
图5是擦拭装置的轮廓图，示出了与图4所示的相反的一侧。
图6是擦拭装置的分解图。
图7是擦拭装置的臂的顶视图。
图8是擦拭装置的连接构件的透明透视图，示出了触发机构。
图9是擦拭装置的透视图，示出了处于卷曲位置的铰接尖端。
图10是示出保持工具的透视图。
图11是示出定位工具的远端的聚焦透视图。
图12包括子宫颈塞的多个透视图，示出了处于关闭位置的阀。
图13包括阀处于打开位置的子宫颈塞的替代视图。
图14是定位工具和子宫颈塞的顶视图。
图15是定位工具和子宫颈塞的透视图，其中注射器从导管中取出。
图16是图15所示的套件的聚焦透视图。
图17是图15中所示的套件的前视图，其中子宫颈塞的护罩是半透明的。
图18是图15所示的套件的后视图。
图19是在插入定位工具之前在患者生殖系统内的套件的透视图。
图20是患者生殖系统内的系统的透视图。
图21是具有温度测量和传输装置的弹性阴道环的图示。
图22是精子分选系统的平面图。
图23是精子分选系统的剖视图。
图24是具有收集室以浓缩分选的精子的多通道系统的示意图。
具体实施方式
下列申请通过引用整体并入本文：2018年10月10日提交的美国临时专利申请第62/743,926号，“System and Method for Intrauterine Insemination(用于子宫内授精的系统和方法)”；2019年4月23日提交的PCT申请第PCT/US19/28630号，“Device andMethod for Improving Implantation of Fertilized Egg During Pregnancy(用于在怀孕期间改善受精卵植入的装置和方法)”；2019年3月7日提交的美国临时专利申请第62/814,910号，“Device and Method for Improving Implantation of Fertilized EggDuring Pregnancy(用于在怀孕期间改善受精卵植入的装置和方法)”；2018年4月25日提交的美国临时申请第62/662,253号，“Device and Method for Improving Implantation ofFertilized Egg During Pregnancy(用于在怀孕期间改善受精卵植入的装置和方法)”；2018年8月8日提交的美国临时专利申请第62/716,200号，“Holding Device and Methodfor Artificial Insemination(用于人工授精的保持装置和方法)”；2019年8月8日提交的PCT申请第PCT/US19/45625号，“Artificial Insemination System and Method of Use(人工授精系统和使用方法)”；2016年11月30日提交的PCT申请第PCT/US16/64243号，“Device and Method for Artificial Insemination(用于人工授精的装置和方法)”；2017年11月30日提交的PCT申请第PCT/US17/64028号，“Device and Method forArtificial Insemination(用于人工授精的装置和方法)”；以及于2018年11月29日提交的PCT申请第PCT/US18/63100号，“Device and Method for Artificial Insemination(用于人工授精的装置和方法)”。
参考图1所示的实施例，提供了一种用于子宫内授精的方法100。方法100包括由患者对患者的月经周期进行自我监测的步骤(a)102。月经完成，应该在周期的第6天发生，患者将去看医师，最好是在她月经周期的第7-10天之间。
在示例性情况下，医师将在方法100的步骤(b)104中对子宫的子宫内膜衬层进行精确的微小擦拭。步骤(b)104中的擦拭最好在月经周期的第7天到第9天之间进行，但至少在排卵前几天。用于执行刮擦的优选装置是AccubradeTM装置，如以下申请中所描述的：2018年4月25日提交的美国临时申请第62/662,253号和2019年3月7日提交的美国临时申请第62/814,910号以及2019年4月23日提交的PCT申请第PCT/US19/28630号，标题为“Deviceand Method for Improving Implantation of Fertilized Egg During Pregnancy(用于在怀孕期间改善受精卵的植入的装置和方法)”，这些申请的内容通过引用并入本文。AccubradeTM装置包括一个带有弹簧加载的触发器的手柄以及一个在其末端带有铰接臂的阴道内/子宫颈管内/子宫内臂，当被致动时，铰接臂将在双向平面内移动，在每个方向上大约4毫米，以沿子宫内膜衬层提供一个总的移动弧度和1厘米(10毫米)的切口。该装置和程序的目的是在子宫内膜腔内引起炎症反应，这在文献中已经显示出可以使IUI的妊娠成功率提高2.0到2.3倍。
在进行刮擦之后，女性患者将立即开始监视她的生殖系统以预测排卵。这可以使用本领域已知的多种装置和方法来完成。方法100的步骤(c)106(i)通过使用排卵监测系统预测排卵时间和/或(ii)如果未开始排卵则诱导排卵。步骤(c)106中的排卵监测系统可能不需要医师，因为患者可以使用称为Priya RingTM的装置，也可以是其他一些利用昼夜节律模式(称为生物钟学)来跟踪女性患者月经周期并准确预测何时发生排卵的类似装置。当Priya RingTM通知女性患者其正在排卵时，应在24小时内进行IUI。替代地，或与PriyaRingTM结合使用，患者的医师可以使用超声波监测来检测卵泡发育并测量子宫内膜厚度以预测排卵。通常，排卵发生在成熟卵泡发育的几天之内。优选的排卵指标是成熟的卵泡为18mm或更大，子宫条为8mm或更大。如果尚未开始排卵，则可以根据患者的判断，通过注射
Figure BDA0003103327440000081
刺激卵泡释放来诱导步骤(c)106中的排卵。优选地，注射应该在IUI之前24-36小时进行。排卵一般应在子宫内膜擦拭后7-10天内发生，具体取决于患者的月经周期。
基于前述的排卵指标，患者将迅速地去看医师(最好在二十四小时内)，以在排卵时进行IUI。在医师办公室和授精前，必须准备精子进行受精。方法100的步骤(d)108准备精子以在患者排卵期间进行授精。优选的方法避免使用众所周知的离心分离精子的方法，因为该方法会损害精子并导致不良结果。例如，可以使用本领域已知的用于制备用于子宫内授精的能动精子的装置(例如，ZyMotTM装置)来制备用于授精步骤(d)108的精子。ZyMotTM装置和使用所述装置分离精子的方法，以及与之相关的任何专利或专利申请，包括国际申请第PCT/US2014/066405号，均通过引用并入本文。
准备好精子后，医师将利用导管来对子宫腔进行授精。方法100的步骤(e)110将带有子宫颈护罩的子宫内授精导管引导到患者体内。在插入过程中，步骤(e)110中的导管可以配备有子宫颈塞，例如在2016年11月30日提交的国际申请第PCT/US16/64243号，于2017年11月30日提交的国际申请第PCT/US17/64028号和2018年11月29日提交的国际申请第PCT/US18/63100号中描述的SEMSECURETM装置，这些申请的内容通过引用并入本文。通常，堵塞装置具有与子宫颈齐平的凹面，以及在其顶端具有球状体的刻度轴，该球状体将自身固定在子宫颈管内。该装置可以有多种尺寸，以确保适当的配合并适应患者之间的解剖学差异。近端部分(位于子宫颈管外部的部分)足够小，以至于子宫的任何子宫颈前倾或后倾都不会使装置移位。在该装置的中间存在一个中心管腔或孔洞，该管腔或孔洞允许子宫内导管通过。
步骤(f)112将精液样品放入子宫腔或子宫颈管中。方法100的步骤(g)114从患者的身体移除导管，同时使用定位工具将子宫颈护罩保持在子宫腔的入口处的适当位置。定位工具(例如SEMSUPPORTTM)提供了抵抗子宫颈塞的反作用力，该作用力是在将导管从塞的孔洞中取出时将塞子保持在适当位置所需要的。方法100的步骤(h)116在预定时间段内将子宫颈护罩留在适当的位置，同时充当从子宫腔到子宫颈管的通道的密封物。例如，步骤(h)116中的预定时间段可以在二十分钟到两个小时之间。
参照图2，根据本发明的实施例，提供了一种用于子宫内授精的方法200。该方法包括由患者对患者的月经周期进行自我监测的步骤(a)202。该方法包括步骤(b)204，该方法在患者月经周期的第7至9天之间使用AccubradeTM在月经后在子宫的子宫内膜衬层上进行擦拭。该方法包括使用Priya RingTM排卵监测系统、医师控制的超声监测来预测排卵时间，或使用
Figure BDA0003103327440000101
诱导排卵的步骤(c)206。该方法包括步骤(d)208，其在排卵期间使用ZyMotTM准备用于授精的精子。该方法包括步骤(e)210，该步骤将带有SEMSECURETM子宫颈护罩的子宫内授精导管引导到患者的生殖系统中。该方法包括将精液样品放入子宫腔或子宫颈管中的步骤(f)212。该方法包括步骤(g)214，在使用SEMSUPPORTTM保持工具将子宫颈护罩保持在子宫颈口处的适当位置的同时，从患者体内取出导管。该方法包括步骤(h)216，将子宫颈护罩留在适当的位置达二十分钟到两个小时的时段。
为了本专利申请的目的，示例性套件被定义为包括：可操作用于在患者子宫的子宫内膜衬层上进行擦拭的擦拭工具；排卵监测工具，可操作用于预测患者的排卵；精子治疗工具，可操作用于制备供授精到患者体内的精子；子宫内授精导管，可操作用于用精子对患者进行授精；子宫颈护罩，可操作用于防止由于子宫收缩引起的反流而使精液样品从子宫颈管泄漏到患者的阴道腔中；以及可操作用于将导管和子宫颈护罩保持在患者体内的工具。
根据本发明的实施例，提供了一种用于进行子宫内授精的套件。该套件包括：可操作用于在患者子宫内膜上进行擦拭的擦拭工具302，可操作用于预测患者排卵的排卵监测工具800，可操作用于准备供授精到患者体内的精子的精子治疗工具810，可操作用于用精子使患者受精的子宫内受精导管753；子宫颈护罩690，其可操作用于防止由于子宫收缩引起的反流而使精液样品从子宫颈管泄漏到患者的阴道腔中，以及可操作用于在患者体内保持导管和子宫颈护罩的工具605。
在图3中公开了子宫内授精的方法400。患者的月经周期开始于步骤402。月经期在步骤404中结束。在步骤406，使用AccubradeTM或本领域已知的类似擦拭装置在患者子宫的内膜衬上进行医师控制的擦拭。在步骤408中，患者使用Priya RingTM或本领域已知的类似排卵监测装置自我监测排卵情况。在可能与步骤408一致的步骤410中，发生医师控制的超声监测。在步骤412中，患者排卵或在使用
Figure BDA0003103327440000111
刺激后排卵。步骤414是在医师办公室进行的子宫内授精过程。步骤414包括使用ZymotTM制备精子的步骤416，使用带有子宫颈塞的导管例如SEMSECURETM执行授精的步骤418，以及使用诸如SEMSUPPORTTM的保持装置将塞留在适当位置的同时移除导管的步骤420。在步骤422中，子宫颈塞保留在适当位置。
转向图4-6，擦拭工具302的优选实施例是AccubradeTM，其包括手柄510，包括铰接尖端540的臂520，其中手柄510通过包含弹簧加载的触发机构560的连接构件550连接到臂520，弹簧加载的触发机构560可操作以通过牵拉扳机565在各种平面方向上使铰接尖端540卷曲。优选地，手柄510与臂520的纵向平面偏离大约45°，以允许更容易地引导臂520进入子宫腔内，所述手柄510被定位成使得使用者的食指(未示出)可以容易地致动扳机565。
转向图7，在臂520的远端处的铰接尖端540由具有柔性特性的材料制成，包括但不限于柔性聚合物、固体泡沫、热塑性塑料、热固性材料或本领域中已知的具有类似特性的其他材料。当被激活时，铰接尖端540将在给定的平面方向上卷曲，其中卷曲的尖端540的内部将被压缩并且卷曲的尖端540的外部将处于张紧状态(如图9所示)。因此，优选的是，铰接尖端540在尖端540的内部应具有较大的周向缝隙575，而在尖端540的外部具有较小的周向缝隙585，以允许铰接尖端540卷曲。
臂的近端包括可旋转旋钮590，可旋转旋钮590可操作以调节铰接尖端540的平面方向。臂520的位于可旋转旋钮590与铰接尖端540之间的非柔性部分557或刚性部分由基本上刚性的材料制成，例如金属或硬化的聚合物(例如碳纤维或其他塑料)，以防止沿着臂520的那部分557屈曲。对于优选实施例，可旋转旋钮590包括指示器，例如箭头559，该箭头提醒用户铰接尖端540应卷曲的平面方向。
如图所示，缆线或金属线561从臂520的远端沿纵向延伸，并在回到臂520的远端之前环绕弹簧加载的触发机构560，从而形成连续的闭合环；缆线561的一部分通过槽销563(如图8中详细示出)或本领域已知的一些其他附接装置固定地附接到触发机构560。替代地，本发明预期使用遵循相似路径并且平行的至少两条分开的缆线或金属线561，其中，金属线的一端固定地附接到触发机构560，并且每根金属线561的相对端固定地附接到臂520的远端。对于任一种布置，当致动扳机565时，触发机构560使臂520中的缆线561的一部分松弛，而另一部分拉紧。该过程使得柔性铰接尖端540能够在牵拉缆线561的方向上卷曲，从而产生环形曲线θ(如图6所示)。铰接尖端540产生的环形曲线θ的程度与扳机565被拉向手柄510的程度成正比。如图所示，触发机构560的外表面具有箭头567，当手柄510被拉动时，该箭头将沿与手柄510相反的方向旋转。作为提醒用户关于环形曲线θ的程度的手段，箭头567将对应于连接构件550的外壳(未示出)上的测量标记。
转向图6-7，该优选实施例还包括套筒569，该套筒569适于装配在臂520上并完全包围该臂520；套筒569的帽部571覆盖铰接尖端540的远端。套筒可以由任何织物、聚合物或其他柔性的并且具有将使对患者的刺激最小化或不引起对患者的刺激的特性的材料制成。如图7所示，帽部571的优选实施例包括圆形表面，以在与子宫的子宫内膜层接触时进一步最小化对患者的刺激。尽管该实施例是优选的，但是可以设想的是，帽部571可以根据用户的需要而具有不同的尺寸、形状和材料。
如图6所示，本发明的另一方面是，套筒569的外表面包含测量标记573，该测量标记573用于向医师告知已经插入患者体内的臂520的长度。尽管不是必需的，但是优选的是，这些标记以一厘米的增量间隔开。
本装置将被部署在子宫内部，以便沿着子宫的子宫内膜层进行小的，精确的擦拭。为了获得最佳效果，该程序将在排卵前的几天进行；通常，这发生在月经周期的第7、8或9天，具体取决于患者。医师应使用手柄510引导臂520穿过子宫颈并进入患者的子宫腔，直到铰接尖端540的帽部571抵接子宫的子宫内膜衬层。接下来，当通过将扳机565向手柄510向内拉动一定距离来致动触发机构560时，铰接尖端540将沿由旋转旋钮590设定的平面方向以成角度距离(angular distance)θ卷曲，该角度距离θ与扳机565被拉动的程度成比例。铰接尖端540将在子宫衬上产生小的擦拭。在进行擦拭之后，当手柄510被缓慢释放时，弹簧加载的触发机构560操作以使铰接尖端540回到其静止状态，该静止状态是与臂520的刚性部分557纵向对准的状态。在这个阶段，可以由医师安全地且易于手动地从子宫腔中取出臂520。
转向图10，示出了优选定位工具605SEMSUPPORTTM的透视图。工具605通常包括在具有近端615和远端620的一端上的手柄610，从其纵向延伸并在工具605的另一端处连接到支架640的杆630。可以预期的是，可以将杆630操纵成弯曲的，如图10所示，或者替代地，可以采取其他对齐方式，包括但不限于线性对齐方式。可以预见的是，包括手柄610、杆630和支架640的定位工具605是由刚性或半刚性材料(例如，医用级硅橡胶、金属、塑料、玻璃)制成的。然而，其任何部分或整个工具605可以由柔性材料制成，以更好地辅助工具605在患者生殖系统内的引导和放置。转到图11，支架640在结构上包括底部段650，该底部段650沿大体水平方向延伸，并且具有两个相对的且间隔开的段660，该两个相对且间隔开的段660始于底部段650，并且从底部段650沿大体垂直方向延伸，使得可通过相对的段660之间的开口670进入支架的内部。可以预期的是，两个相对的段可以是线性的或曲线的。
转向图12，示出了优选的子宫颈塞680的优选实施例SEMSECURETM。子宫颈塞680包括具有第一表面700和相对的第二表面710的护罩690。如图所示，第一表面700优选是凹入的，但是可以是任何形状以可操作地覆盖患者的宫颈口705(如图19-20所示)。替代地，护罩690可以具有适合于覆盖患者的宫颈口705的另一种形状，例如椭圆形。护罩690的形状和尺寸可以使得护罩690可以覆盖未产、初产或多胎妇女的宫颈口705。为了最小化当将子宫颈塞680插入患者体内或从患者体内移除时患者所经历的疼痛或不适，护罩690可以由某种程度上具有挠性使得该材料可以由于装置的使用者施加的压力而变形，但当压力消除后又恢复到其原始形状的材料制成。替代地，护罩690可以由基本上刚性或半刚性的材料制成。另外，护罩690可以由至少部分半透明或透明的材料制成，这可以帮助使用者将装置插入子宫颈管中。
替代地，护罩690可以由不透明材料制成。护罩690可包括医用级硅橡胶。替代地，护罩690可以由任何合适的材料制成，包括但不限于塑料、玻璃、陶瓷、金属、任何类型的橡胶或其任意组合。
子宫颈塞680还包括在臂720的近端730处附接到护罩690的第一表面700的臂720；臂720的远端740可操作以延伸到患者的宫颈口中，并且可以是圆锥形或基本圆柱形的，以减轻由于将臂720插入患者体内而引起的不适。臂720具有足够的刚度以将臂720插入患者的子宫颈管759中(如图19-20所示)，但是臂720可以具有一定程度的柔韧性以便最小化当插入或移除子宫颈塞680时患者所经历的疼痛或不适。替代地，臂720可以由基本上刚性的材料制成。另外，臂720可以由至少部分半透明或透明的材料制成。替代地，臂720可以由不透明材料制成。臂720可包括医用级硅橡胶。但是，臂可以由任何合适的材料制成，包括但不限于塑料、玻璃、陶瓷、金属、任何类型的橡胶或其任意组合。
臂720可具有周向凸起745，以在使用期间将臂720插入子宫颈管759中的情况下帮助将子宫颈塞680保持在适当的位置。凸起745沿着臂720的长度定位，优选地在近端730与远端740之间的中间。一旦臂720插入到子宫颈管759中，如图19-20所示，周向凸起745的较宽直径提供了抵抗将臂720从子宫颈管759移除的阻力，从而在将精液引入子宫颈管759或子宫腔761中之后的一段时间内帮助将子宫颈塞680保持在适当的位置，以使塞680防止精液从子宫颈管759泄漏到阴道管757中。凸起745优选地包括轮廓表面以防止不适，但是，该专利设想了凸起745具有可操作用于防止子宫颈塞680移位的其他构造。
臂720可以永久地固定到护罩680。例如，臂720和护罩690可以模制成一体的材料件。替代地，可以用粘合剂将臂720固定到护罩690。孔洞沿纵向延伸穿过子宫颈塞680的中心，在插入构件715的近端770处有一个开口，在臂720的远端740处有另一个开口。孔洞可操作以沿方向虚线A穿过子宫颈塞680接收导管。
转向图12和图13，示出了臂720的远端740具有可选的阀790，该阀在打开位置(如图13所示)和关闭位置(如图12所示)之间可操作。阀790还包括整体地附接到臂720的远端740的弹性体翼片751。当阀处于关闭位置时，这些弹性体翼片751彼此弹性地偏置(如图12所示)，使得它们可操作地在臂720的远端740处的开口上方形成基本不透流体的密封。
护罩690的相对的第二表面710在插入构件715的远端760处附接到插入构件715并且提供突出部。插入构件715可以用作用于将子宫颈塞680插入以及从子宫颈管759移除的辅助工具。插入构件715可以被永久地固定到护罩690。例如，子宫颈塞680可以被模制成一体材料件，包括护罩690、臂720和插入构件715。替代地，插入构件715可以用粘合剂固定到护罩690。如图12-13所示，插入构件715可以固定到护罩690，使得插入构件715与臂720形成大体上直线。插入构件715可以由至少部分半透明或透明的材料制成。替代地，插入构件715可以由不透明材料制成。插入构件715可以包括医用级硅橡胶。替代地，插入构件715可以由任何合适的材料制成，包括但不限于塑料、玻璃、陶瓷、金属、任何类型的橡胶或其任意组合。
为了便于在使用后移除子宫颈塞680，插入构件715可以任选地具有附接到其上的线绳755，如图13最佳所示。线绳755通过捆扎装置穿过插入构件715中的环形腔附接到子宫颈塞680，或者替代地，可以通过模制装置将其永久地附加到插入构件715。尽管可以使用任何合适的材料，线绳755可以是医用级缝合线。当将子宫颈塞680插入子宫颈管753中时，线绳755可以具有足够的长度以延伸穿过阴道管757并延伸到患者体外，如图19-20中所示。通过拉动线绳755，可以在没有镊子或类似装置的情况下通过阴道管757移除子宫颈塞680。
如图14所示，示出了所公开的套件的一部分，该套件包括定位工具605、导管753和子宫颈塞680。如下面更全面地描述的，导管将附接到注射器757或可操作用于注射精液沉积样品的一些其他装置。图15-18紧密地展示了定位工具605的支架640如何可操作以接收插入构件715并接合护罩690的第二表面710，而不会干扰在插入构件715的近端770处从开口785延伸的导管753。
内部个人生育力传感器800可操作以识别在排卵前发生的细微温度变化。一种用于监测患者排卵的装置800是PriyaRingTM，一种弹性阴道环温度感测装置，其可以包括弹性环结构并结合有无线传输装置802，如图21所示并且公开于授予Webster等人的美国专利第8,715,205号中，该专利的全部内容通过引用结合到本文中。截面803示出了温度感测和传输装置802可以进一步包括换能器装置，例如温度传感器，以及微控制器、存储器和无线发射器。这样的布置可以结合具有温度测量能力的无源(无电池)，电池辅助或有源电池供电的射频识别(RFID)应答器电路。温度感测和传输装置包括天线部分和电子部分(例如，RFID集成电路和其他部件)，其链接到可以感测周围温度的温度感测部。当弹性变形时，弹性环结构可被迫处于弹簧加载状态，从而当被放置在阴道穹隆中时被保持。在一个实施例中，使有源RF接收器或RFID读取器靠近温度感测和传输装置布置，例如从外部靠近女性的骨盆，以读取温度并将其记录在与接收器或RFID读取器(例如便携式手持计算机)相关联的中央处理器CPU中。
用于准备用于授精的精子的治疗工具810是用于从精子样品中过滤能动精子的被动方法和设备。治疗工具810使用包含在膜组件内的核孔膜被动地过滤能动精子，其中，膜组件设置在容器中。在操作中，将介质放置在容器中，以便膜与介质接触。将精子样品放置在膜组件的一侧，能动精子通过膜迁移，将非能动精子留在后面，可以很容易地将它们取出。
一种可操作用于制备供授精到患者体内的精子的治疗工具810是ZyMotTM，治疗和方法，其结合了微流控和宏流控以对精子进行分选，从而可以有效选择有利地适合于受精的精子，如图22-24所示，并且公开于授予Demirci等人的美国专利第10,422,737号中，该专利的全部内容通过引用结合在本文中。特别地，该系统认识到适合于受精的精子是最可取的，并且可以使用类似于受精过程中呈现的系统存在和环境来选择或分类。在这方面，提供了一种系统，其中宏储库通过微孔连接以近似女性生殖道。最能动，形态正常，成熟和功能最强的精子选择性地克服重力通过微孔，留下死的或功能较弱的精子。该系统是无化学，无离心和无流动的技术，其中功能精子从未经处理的精液样品中分离出来，回收率很高。
参照图22，系统810包括具有入口814的壳体812和具有布置在其中的过滤器818的收集室816。如将要描述的，过滤器818可以是聚碳酸酯过滤器或具有合适的材料特性(例如孔或通道尺寸)的其他过滤器。参考图23，入口814和收集室816通过沿着微流控芯片822延伸的通道或流动路径820连接。如将描述的那样，微流控芯片822可以包括可以是一次性的并且处理例如10μl至3ml的未处理的精液样品(或者新鲜或冷冻，加工的或未加工的)的微芯片，并且无需复杂的仪器或训练有素的操作者，即可在例如30分钟之内快速分选精子。
流动路径820从入口814延伸至收集室816。在收集室816处，第一室或底部室824靠近微流控芯片822定位，并且第二室或顶部室826相对于微流控芯片822位于远侧，在第一或底部室824上方。如将描述的，第一室824被设计成收集呈现给入口814的样品的精液，无论是新鲜的还是冷冻的，加工过的或未加工的，第二室的826被设计用来过滤能动精子。
参照图24，以上参照图22描述的系统810可以修改为包括通过流体连接827连接到顶部室的另外的收集室或浓缩室825。也就是说，就这一点而言，精子可以集中在收集室825中以便于更容易地收集。
一种这样的诱导排卵的工具是
Figure BDA0003103327440000171
如授予Reddy等人的美国专利第5,767,251中所公开的那样，其全部内容通过引用并入本文。该工具是由两个不同的亚基组成的具有生物活性的异源二聚体人类生育激素，每个亚基在同一细胞中合成，该细胞被至少一个细胞表达载体转化，该细胞表达载体具有编码每个亚基的异源DNA，每个亚基均由单独的启动子控制。优选的人类生育激素包括hCG、hLH和hFSH。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于精子分选的系统，该系统包括壳体和由该壳体支撑的微流体系统。该系统还包括提供进入微流体系统以将精子递送至微流体系统的入口，以及提供进入微流体系统以从微流体系统中收集分选出的精子的出口。微流体系统提供了从入口到出口的精子的流动路径，并且包括从入口到出口延伸的至少一个通道，以允许通过入口递送到微流体系统的精子沿着流动路径朝着出口前进。该微流体系统还包括过滤器，该过滤器包括多个微孔，并且布置在入口与出口之间的流动路径中，以使沿着该流动路径行进的精子逆着过滤器并且克服重力移动而到达出口。
根据本发明的另一方面，公开了一种用于分选精子的方法，该方法包括将精子样品递送至与微流体系统连接的入口，并使精子样品中的精子横穿朝向出口通过微流体系统的流动路径，该出口提供通向微流体系统的通路，以从微流体系统中收集分选出的精子。该方法还包括使用具有多个微孔的过滤器和重力在到达出口之前过滤精子，以限制精子通过过滤器的运动。该方法还包括在通过过滤器并克服重力之后收集到达出口的精子。
为了促进和理解本发明的原理，已经参考了附图中示出的优选实施例，并且已经使用了特定的语言来描述这些实施例。然而，该特定语言不意图限制本发明的范围，并且本发明应被解释为涵盖本领域普通技术人员通常会想到的所有实施例。本文中示出和描述的特定实施方式是本发明的说明性示例，并且无意以任何方式以其他方式限制本发明的范围。为了简洁起见，可以不详细描述系统的常规方面(以及系统的各个操作部件的部件)。此外，在所呈现的各个附图中示出的连接线或连接器旨在表示各个元件之间的示例性功能关系和/或物理或逻辑耦合。应当注意，在实际装置中可以存在许多替代或附加的功能关系、物理连接或逻辑连接。此外，除非将元件具体描述为“必要”或“关键”，否则没有项目或部件对于实施本发明是必不可少的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，对于本领域技术人员而言，多种修改和改编对于本领域技术人员将是显而易见的。

Claims (11)

1.一种用于进行子宫内授精的套件，包括：
子宫内授精导管(753)，其可操作用于用精子对患者进行授精；
注射器(757)，其可操作用于将精液注射到导管(753)中；
子宫颈塞(680)，其构造成接收子宫内授精导管(753)并且可操作用于防止由于子宫收缩引起的反流而使精液样品从子宫颈管泄漏到患者的阴道腔中；以及
定位工具(605)，其可操作用于在移除所述子宫内授精导管(753)的同时将所述子宫颈塞(680)保持在适当位置，
其特征在于，所述定位工具(605)能够与所述子宫颈塞(680)接合但不附接到所述子宫颈塞，并且能够从所述子宫颈塞(680)移除，将所述子宫颈塞(680)留在适当位置。
2.根据权利要求1所述的套件，还包括精子治疗工具(810)，所述精子治疗工具可操作用于从精子样品中过滤出能动精子。
3.根据权利要求1或2所述的套件，还包括擦拭工具(302)，所述擦拭工具可操作用于在排卵前在患者的子宫的子宫内膜衬层上进行擦拭。
4.根据权利要求1或2所述的套件，还包括排卵监测装置(800)，所述排卵监测装置可操作用于预测何时将发生排卵。
5.根据权利要求1或2所述的套件，还包括排卵诱导工具，所述排卵诱导工具可操作用于诱导排卵。
6.根据权利要求3所述的套件，其中，所述擦拭工具(302)包括手柄(510)、臂(520)和具有一体的帽部(571)的套筒(569)，其中，所述手柄(510)通过其中设置有触发机构(560)的连接构件(550)附接到所述臂(520)，其中，所述臂(520)进一步包括铰接尖端(540)，其中所述套筒(569)适于完全包围所述臂(520)并且所述帽部(571)覆盖所述铰接尖端(540)的远端，其中所述连接构件(550)内的所述触发机构(560)可操作以使所述铰接尖端(540)卷曲。
7.根据权利要求4所述的套件，其中，所述排卵监测装置(800)包括温度传感器。
8.根据权利要求5所述的套件，其中，所述排卵诱导工具使用刺激卵泡释放的装置。
9.根据权利要求2所述的套件，其中，所述精子治疗工具(810)包括设置在膜组件内的核孔膜。
10.根据权利要求1或2所述的套件，其中，所述子宫颈塞(680)包括臂(720)、具有第一表面(700)和相对的第二表面(710)的护罩(690)以及插入构件(715)，
其中，所述臂(720)附接到所述护罩(690)的所述第一表面(700)，并且所述插入构件(715)附接到所述护罩(690)的所述第二表面(710)，
其中所述护罩(690)的所述第一表面(700 )可操作以覆盖子宫颈口，
其中可操作以容纳导管的孔洞纵向延伸穿过所述臂(720)、护罩(690)和插入构件(715)。
11.根据权利要求1或2所述的套件，其中，所述定位工具(605)包括：具有近端(615)和远端(620)的手柄(610)，从所述手柄(610)的远端(620)纵向延伸并终止于支架(640)的杆(630)，其中，所述支架(640)包括底部段(650)，两个间隔开的段(660)从所述底部段(650)垂直延伸。
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