CN113150077A - 一种环六肽化合物desotamide A4及其在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents
一种环六肽化合物desotamide A4及其在制备抗菌药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113150077A CN113150077A CN202110555444.1A CN202110555444A CN113150077A CN 113150077 A CN113150077 A CN 113150077A CN 202110555444 A CN202110555444 A CN 202110555444A CN 113150077 A CN113150077 A CN 113150077A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- desotamide
- compound
- staphylococcus
- desoptamide
- resistant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
技术领域:
本发明属于天然产物领域,具体涉及一种环六肽化合物desotamide A4及其在制备抗菌药物中的应用。
背景技术:
感染性疾病一直是威胁人类健康的“二号敌人”,而抗生素则是治疗感染性疾病的最有效手段。但是,本世纪以来,新型抗生素的发现数量急剧下降,而各大耐药致病菌却迅速产生和蔓延,已经导致很多人死亡,据2016年《全球抗菌素耐药回顾》报告指出,目前每年至少有70万人死于耐药性疾病,预计到2050年耐药菌每年将会夺取1000万人的生命,抗生素耐药性已给公共卫生的安全健康发展带来了全球性的挑战,研究开发新型抗生素已迫在眉睫。微生物来源环肽类化合物具有抗菌、抗病毒、抗癌症、免疫抑制等出色生物活性,结构新颖多样,其特征性环状结构和各种非蛋白质编码氨基酸特殊结构单元赋予其耐受蛋白酶水解、与特定靶标结合紧密、具有更高的生物利用度和更强的半衰期等特点,在药物研发方面具有明显优势,许多已经被开发成为药物,例如抗多重耐药菌感染的达托霉素和抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌的万古霉素等。
Desotamide A是由L-Trp、L-Leu、D-Leu、L-allo-Ile、L-Asn和Gly六个氨基酸通过酰胺键缩合形成的环六肽天然产物,于1997年首次从土壤来源链霉菌中分离到的环六肽化合物,并于2014年从我国深海放线菌SCSIO ZJ46中再次被分离到。Desotamide A对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus ATCC 29213)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumiaeNCTC 7466)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(methicillin-resistant Streptococcusepidermidis,clinical isolate sshs-E1)具有较强抑制活性,对desotamide A进行结构改造,增强其抗菌活性和扩展其抗菌谱,进一步挖掘其成药潜能,对新型抗生素的研究开发具有重要意义。
发明内容
本发明的第一个目的提供一种具有广谱抗革兰氏阳性菌的环六肽化合物desotamide A衍生物desotamide A4。
本发明的化合物desotamide A4或其药用盐,其结构式如式(I)所示。
本发明的第二个目的是提供上述化合物desotamide A4在制备抗菌药物中的应用。
本发明的第三个目的是提供一种抗菌药物,其含有化合物desotamide A4作为活性成分。
优选,所述的抗菌药物是抗耐药金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、模拟葡萄球菌或溶血葡萄球菌的药物。
本发明的环六肽desotamide A4具有广谱抗革兰氏病原菌的作用,试验结果表明,desotamdie A4对包括耐甲氧西林在内的多株临床耐药金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、模拟葡萄球菌和溶血葡萄球菌具有良好的抑制活性(MIC在8~32μg/mL),与未经改造的母体天然环肽化合物desotamide A相比较,活性增强2-4倍,显示出其在抗菌药物研发中的重要价值。
附图说明:
图1为Desotamide A4的合成线路。试剂和条件:(a)加入Fmoc-L-Asn(trt)-OH,HBTU,DIEA,DMF,反应1.5小时;(b)加入DMF和20%吡啶,反应0.25小时;(c)加入Fmoc-L-Ile,HBTU,DIEA和DMF,反应0.5小时;(d)加入Fmoc-D-Leu,HBTU,DIEA和DMF,反应0.5小时;(e)加入Fmoc-L-Leu,HBTU,DIEA和DMF,反应0.5小时;(f)加入Fmoc-L-Trp(Boc),HBTU,DIEA和DMF,反应0.5小时;(g)加入Fmoc-D-Lys(Boc),HBTU,DIEA和DMF,反应0.5小时;(h)加入三氟乙酸(TFA):苯甲硫醚:苯酚:乙二硫醇:双蒸水(体积比为82.5:5:5:2.5:5),反应2小时;(i)加入HBTU和DIEA,调至pH 8.0-9.0;
图2为化合物desotamide A4的HR-ESI-MS;
图3为化合物desotamide A4在DMSO-d6中的1H NMR(400MHz)图谱;
图4为化合物desotamide A4在DMSO-d6中的13C NMR(100MHz)图谱。
具体实施方式:
以下实施例是对本发明的进一步说明,而不是对本发明的限制。
实施例1:desotamide A4的固相化学合成和结构确证
由上海紫域生物科技有限公司利用固相化学合成方法制备desotamide A4,具体步骤如下(图1):
(1)接第一个氨基酸:将2-Cl-Trt树脂加入到干燥洁净的多肽反应柱中,用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶胀0.5小时,清洗后抽干。加入第一个氨基酸原料Fomc-L-Asn,O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),N,N-二异丙基乙胺(DIEA),DMF作为溶剂,反应1.5小时。
(2)封闭:反应结束后直接加入甲醇,以让树脂不结块为准,反应30分钟。用二氯甲烷(DCM)和DMF洗涤(15mL各洗3次,每次1分钟),抽干。
(3)脱除:加入10mL含20%(体积分数)哌啶的DMF溶液,氮气吹拂反应15分钟,脱去Fomc基团,用DCM和DMF洗涤(40mL各洗3次,每次1分钟),抽干,茚三酮检测显蓝黑色。
(4)偶联:将第二个氨基酸原料Fomc-L-Ilep、HBTU和DIEA加入反应柱中,用适量DMF在冰浴下溶解后,氮气吹拂反应30分钟,DMF洗涤(10mL×3次,每次1分钟),DCM洗涤(10mL×3次,每次1分钟),抽干后进行茚三酮检测,此时应为无色。
对于第3至6个氨基酸D-Leu、L-Leu、L-Trp和D-Lys的合成,同样按照如上操作进行循环步骤(脱除Fmoc保护基-洗涤-偶联-再洗涤),反应的试剂同上,直至最后一个氨基酸偶联结束,完成整条直链肽链L-Asn-L-Ile-D-Leu-L-Leu-L-Trp-D-Lys的合成,得到肽树脂。
(5)裂解:将配制好的切肽试剂(三氟乙酸(TFA):苯甲硫醚:苯酚:乙二硫醇:双蒸水=82.5:5:5:2.5:5v/v混合液)加入装有肽树脂的圆底烧瓶中,将多肽从载体树脂上裂解下来,并同时脱去所有保护剂,摇床避光震荡反应2小时。再经砂芯过滤收集滤液,适量TFA洗涤树脂。往滤液中加入4℃预冷的乙醚使多肽沉淀,离心收集沉淀物,并用冰乙醚洗涤3遍,真空抽干,得到直链多肽粗品。
(6)纯化:将得到粗肽用制备型反相高效液相色谱(RP-HPLC)法纯化,色谱柱为sp-120-10-ODS-RPS(250×100mm,10μm);流动相A:乙腈,流动相B:H2O;制备条件为:洗脱条件为:0-25分钟用35%-60%的流动相A洗脱;25-30分钟用60%-100%的流动相A洗脱;流速为23mL/min,检测波长为220nm。以HPLC和质谱(MS)分析鉴定,检测HPLC色谱柱为Kromasil-C18(250×4.6mm,5um);流动相A:0.1%TFA/乙腈,流动相B:0.1%TFA/H2O,洗脱条件为:0-25分钟用35%-60%的流动相A洗脱;25-30分钟用60%-100%的流动相A洗脱;流速为1mL/min,检测波长为220nm。MS鉴定正确后产品经冷冻干燥机得到精品直链六肽。
(7)环化:称量前面合成的精品直链六肽,将其转入圆底烧瓶中,加入DMF作为反应溶剂,使多肽在较稀的溶液中反应,浓度在10-3~10-4M左右,加入HBTU缩合试剂,用DIEA调节至pH 8.0-9.0,室温搅拌,利用HPLC进行监测反应情况,接下来将反应产物冷却,真空浓缩干燥。粗环肽RP-HPLC法纯化,色谱柱为sp-120-10-ODS-RPS(250×100mm,10μm);流动相A:乙腈,流动相B:H2O;制备条件为:洗脱条件为:0-25分钟用35%-60%的流动相A洗脱;25-30分钟用60%-100%的流动相A洗脱;流速为23mL/min,检测波长为220nm。以HPLC和MS分析鉴定,检测HPLC色谱柱为Kromasil-C18(250×4.6mm,5um);流动相A:0.1%TFA/乙腈,流动相B:0.1%TFA/H2O,洗脱条件为:0-25分钟用35%-60%的流动相A洗脱;25-30分钟用60%-100%的流动相A洗脱;流速为1mL/min,检测波长为220nm。最终得到目标环肽desotamideA4。
纯化的desotamide A4的1HNMR和13C NMR数据(图3和图4)如下:
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.84(s,1H),8.3-8.4(m,2H),8.25(br d,1H,J=7.9Hz),7.66(br s,2H),7.63(br d,1H,J=7.3Hz),7.55(br s,1H),7.5-7.5(m,1H),7.4-7.5(m,1H),7.4-7.4(m,1H),7.33(d,1H,J=8.2Hz),7.15(d,1H,J=2.0Hz),7.0-7.1(m,1H),7.0-7.0(m,1H),6.9-7.0(m,1H),4.5-4.6(m,1H),4.43(q,1H,J=7.1Hz),4.2-4.3(m,2H),4.0-4.1(m,1H),4.01(dd,1H,J=4.5,7.2Hz),3.20(br dd,1H,J=3.9,14.6Hz),2.93(br dd,1H,J=10.6,14.5Hz),2.6-2.7(m,4H),1.9-2.0(m,1H),1.2-1.6(m,13H),1.0-1.1(m,1H),0.8-0.9(m,18H);13C NMR(DMSO-d6,101MHz)δ173.5,171.7,171.6,171.4,170.8,170.5,170.5,136.1,127.0,123.7,120.9,118.3,118.1,111.3,110.1,58.3,55.2,52.3,51.8,50.5,49.5,41.8,40.4,38.6,37.0,35.5,29.1,27.1,26.4,24.5,24.1,23.9,22.5,22.5,22.0,21.7,15.6,11.8.
化合物desotamide A4的HR-ESI-MS如图2所示。
因此鉴定desotamide A4的结构式如式1所示:
实施例2:化合物desotamides A4对系列革兰氏阳性病原菌的抗菌活性测试分析
利用微孔法测试化合物desotamides A4对系列金黄色葡萄球菌的抑制活性。选用Mueller-Hinton(MH)肉汤培养基培养系列金黄色葡萄球菌。并在实验菌长好之前准备好样品溶液。配置样品、阳性对照浓度,阳性对照选取氨苄西林和万古霉素。所有样品均配置成3200μg/mL,均以DMSO溶解。用排枪向96孔板中,第一列加入92μL无菌MH肉汤,其余各列加入50μLMH肉汤,标记后盖上盖子备用。吸取8μL(起始浓度为128μg/mL;若起始浓度为64μg/mL需取4μL;起始浓度为32μg/mL需取2μL)将配好的样品或阳性对照药物,加入第一列。将排枪体积设置为50μL,将第一列的测试药物小心上下吸取4-5次,以混合均匀,期间要防止用力过猛溅出。从第一列吸取50μL,加入到对应的第二列中,上下小心吸取4-5次,混匀后再吸取50μL加入到第三排。以此类推,直至稀释至第12列。从第12列中取50μL弃掉。将过夜培养的菌液在EP管中先稀释为OD600=0.1的稀释液,将一定体积无菌的MH肉汤倒入一个带盖的灭菌平皿中。再将稀释液稀释100倍,向1-12列每孔加入50μL稀释的实验菌液。此时,第1列至12列药物浓度分别为128,64,32,16,8,4,2,1,0.5,0.25,0.125,0.0625μg/mL。盖上盖子,轻微震荡,置于37℃培养箱进行培养。培养16-20h后,根据对照的结果进行实验结果的观察,确定出每个样品的MIC值。每个样品做3个平行。活性测试结果显示,desotamides A4对1株金黄色葡萄球菌标准菌株和4株耐药菌株:Staphylococcus aureus ATCC29213,methicillin-resistant Staphylococcus aureus,Staphylococcus aureus 16339,Staphylococcus aureus 745524,Staphylococcus aureus 16162的最小抑制浓度(MIC)范围为16μg/mL;对模拟葡萄球菌(Staphylococcus simulans LJH13),枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis BS01),藤黄微球菌(Micrococcus luteus ML01),溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus LJH9)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis ATCC29212)的MIC值范围为8-32μg/mL;鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum LJH11)的MIC值为64μg/mL,具体结果如表1所示。
表1 Desotamide A4对革兰氏阳性病原菌的最小抑制浓度(MIC,μg/mL)
Claims (5)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110555444.1A CN113150077B (zh) | 2021-05-21 | 2021-05-21 | 一种环六肽化合物desotamide A4及其在制备抗菌药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110555444.1A CN113150077B (zh) | 2021-05-21 | 2021-05-21 | 一种环六肽化合物desotamide A4及其在制备抗菌药物中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113150077A true CN113150077A (zh) | 2021-07-23 |
CN113150077B CN113150077B (zh) | 2023-06-06 |
Family
ID=76876965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110555444.1A Active CN113150077B (zh) | 2021-05-21 | 2021-05-21 | 一种环六肽化合物desotamide A4及其在制备抗菌药物中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113150077B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113527458A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-10-22 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种抗菌肽HeHampⅡ-2(63-86)及其应用 |
CN115444965A (zh) * | 2022-08-18 | 2022-12-09 | 南通大学 | 一种环肽抗菌纳米敷料及其制备方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004083427A (ja) * | 2002-08-23 | 2004-03-18 | Microbial Chem Res Found | 環状ヘキサペプチド及びプロテアソーム阻害剤 |
US20130178427A1 (en) * | 2010-07-09 | 2013-07-11 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Mu opioid receptor agonist analogs of the endomorphins |
US20130203654A1 (en) * | 2010-05-25 | 2013-08-08 | The University Of Tokyo | Novel cyclic peptide compound, method for producing same, anti-infective agent, antibiotic-containing fraction, antibiotic, method for producing antibiotic, antibiotic-producing microorganism, and antibiotic produced by same |
CN103396476A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-11-20 | 中国科学院南海海洋研究所 | 两个环六肽化合物及其在制备抗菌药物中的应用 |
CN105294842A (zh) * | 2015-10-29 | 2016-02-03 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一类环六肽化合物及其在制备抗良性前列腺增生药物中的应用 |
US20160176893A1 (en) * | 2013-07-09 | 2016-06-23 | Isomerase Therapeutics Limited | Rapamycin analogues and their pharmaceutical use |
CN108707189A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-10-26 | 安徽工程大学 | 抗菌环肽及其制备方法和应用 |
CN108794603A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-11-13 | 浙江辉肽生命健康科技有限公司 | 一种生物活性多肽tvtmlmttil及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-05-21 CN CN202110555444.1A patent/CN113150077B/zh active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004083427A (ja) * | 2002-08-23 | 2004-03-18 | Microbial Chem Res Found | 環状ヘキサペプチド及びプロテアソーム阻害剤 |
US20130203654A1 (en) * | 2010-05-25 | 2013-08-08 | The University Of Tokyo | Novel cyclic peptide compound, method for producing same, anti-infective agent, antibiotic-containing fraction, antibiotic, method for producing antibiotic, antibiotic-producing microorganism, and antibiotic produced by same |
US20130178427A1 (en) * | 2010-07-09 | 2013-07-11 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Mu opioid receptor agonist analogs of the endomorphins |
US20160176893A1 (en) * | 2013-07-09 | 2016-06-23 | Isomerase Therapeutics Limited | Rapamycin analogues and their pharmaceutical use |
CN103396476A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-11-20 | 中国科学院南海海洋研究所 | 两个环六肽化合物及其在制备抗菌药物中的应用 |
CN105294842A (zh) * | 2015-10-29 | 2016-02-03 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一类环六肽化合物及其在制备抗良性前列腺增生药物中的应用 |
CN108707189A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-10-26 | 安徽工程大学 | 抗菌环肽及其制备方法和应用 |
CN108794603A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-11-13 | 浙江辉肽生命健康科技有限公司 | 一种生物活性多肽tvtmlmttil及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
QINGLIAN LI ET AL: "Identification of the Biosynthetic Gene Cluster for the Anti-infective Desotamides and Production of a New Analogue in a Heterologous Host", 《J.NAT.PROD.》 * |
WENJUAN DING ET AL: "The roles of genes associated with regulation, transportation, and macrocyclization in desotamide biosynthesis in Streptomyces scopuliridis SCSIO ZJ46", 《 APPLIED MICROBIOLOGY AND BIOTECHNOLOGY》 * |
YONGXIANG SONG ET AL: "Cyclic Hexapeptides from the Deep South China Sea-Derived Streptomyces scopuliridis SCSIO ZJ46 Active Against Pathogenic Gram-Positive Bacteria", 《J. NAT. PROD.》 * |
ZEINAB G. KHALIL ET AL: "Wollamides:Antimycobacterial Cyclic Hexapeptides from an Australian Soil Streptomyces", 《ORG. LETT.》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113527458A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-10-22 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种抗菌肽HeHampⅡ-2(63-86)及其应用 |
CN113527458B (zh) * | 2021-08-31 | 2022-05-27 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种抗菌肽HeHampⅡ-2(63-86)及其应用 |
CN115444965A (zh) * | 2022-08-18 | 2022-12-09 | 南通大学 | 一种环肽抗菌纳米敷料及其制备方法 |
CN115444965B (zh) * | 2022-08-18 | 2024-03-29 | 南通大学 | 一种环肽抗菌纳米敷料及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113150077B (zh) | 2023-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113150077A (zh) | 一种环六肽化合物desotamide A4及其在制备抗菌药物中的应用 | |
CN108276485A (zh) | 能抑制和杀灭革兰氏阴性菌的抗菌肽hv2及制备方法 | |
CN101570569A (zh) | 合成抗菌肽、其制备方法及应用 | |
JPH06506477A (ja) | 新規なa83543化合物類およびそれらの製造方法 | |
CN105566452A (zh) | 一种具有环状结构的抗菌肽及其制备方法和应用 | |
CN110283253B (zh) | 一种猪源衍生杂合抗菌肽mdp-2及其制备方法和应用 | |
CN108440654B (zh) | 一种抗菌活性环六肽Thermoactinoamide A的合成方法 | |
CN107344958B (zh) | 抗菌五肽衍生物及其应用 | |
CN110283252A (zh) | 猪源杂合抗菌肽pp-1及其制备方法和应用 | |
CN106916205B (zh) | 抗菌六肽及其衍生物和应用 | |
HU180746B (en) | Process for preparing the antibiotic a-21978 | |
CN113292636A (zh) | 抗菌六肽及其应用 | |
CN113045628B (zh) | 一种抗菌肽或其变体在制备抗菌产品中的应用 | |
CN110072539A (zh) | 抗微生物肽 | |
CN110066320B (zh) | 抗多重耐药菌环肽及其制备方法和应用 | |
CN116813712B (zh) | 一种富含Trp的α-螺旋结构抗菌肽W33及其制备方法和应用 | |
CN110283245A (zh) | 猪髓源pmap-23衍生抗菌肽及制备方法和应用 | |
CN113698464B (zh) | 一种抗菌肽HeHampⅡ-4(63-88)及其应用 | |
CN102268075B (zh) | 糖肽类抗耐药菌抗生素及其制备方法与应用 | |
Tamaki et al. | Antimicrobially active cycloundecapeptides related to gramicidin S having a novel turn structure with cisd-Phe-Pro peptide bond | |
CN114790226A (zh) | 一种抗菌肽及其制备方法 | |
CN108610428B (zh) | 一种抗菌融合肽及其制备方法和应用 | |
CN101906138A (zh) | 一种假环多肽及其合成方法和应用 | |
CN113248572B (zh) | 一种抗多重耐药菌环肽及其应用 | |
CN104744566A (zh) | 一种从林蛙皮肤分泌物中分离的抗菌肽及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |