CN113121625A

CN113121625A - 一种泰地罗新的制备方法

Info

Publication number: CN113121625A
Application number: CN201911424764.2A
Authority: CN
Inventors: 胡争朋; 王铭宏
Original assignee: Hubei Longxiang Pharmaceutical Tech Co ltd
Current assignee: Hubei Longxiang Pharmaceutical Tech Co ltd
Priority date: 2019-12-31
Filing date: 2019-12-31
Publication date: 2021-07-16
Anticipated expiration: 2039-12-31
Also published as: CN113121625B

Abstract

本发明提供了一种制备泰地罗新的方法，包括：使泰乐菌素或其盐在pH值为1～3的酸性溶液中发生一次水解反应，生成式1所示化合物；使式1所示化合物在还原剂的存在下与哌啶发生还原胺化反应，生成式2所示化合物；使式2所示化合物在酸性溶液中发生二次水解反应，生成式3所示化合物；使式3所示化合物与磺酸酯化试剂发生磺酸酯化反应，生成式4所示化合物；使式4所示化合物与哌啶发生胺化反应，生成泰地罗新。该方法反应条件温和、副反应少、收率高、成本低、操作简单，适宜于工业化大规模生产。

Description

一种泰地罗新的制备方法

技术领域

本发明属于化工领域，具体涉及一种泰地罗新的制备方法。

背景技术

泰地罗新(Tildipirosin)是一种大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。泰地罗新的CAS号为328898-40-4，分子式为 C₄₁H₇₁N₃O₈，分子量734.02，熔点为192℃，溶于极性有机溶剂(如甲醇、丙酮等)，水中微溶。

泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等，用于预防和治疗猪、牛的呼吸系统感染性疾病。

专利文献US6514946B1公开了一种制备泰地罗新的方法，起始原料为20,23-二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，该化合物价格高昂不易得，且最终产品需要柱层析提纯，不适于工业化生产。

专利文献WO2008012343公开了另一种制备泰地罗新的方法，起始原料为泰乐菌素，通过20位还原胺化、水解后23位裸露出羟基，对23位羟基进行活化，最后再胺化制得泰地罗新。该方法的最终产物需要多次重结晶，收率较低。

专利文献CN102863487A公开了另一种制备泰地罗新的方法，以酒石酸泰乐菌素为起始原料，经过水解、还原胺化、碘代再胺化形成最终产物，该合成路线需要使用大量价格昂贵的碘，导致成本较高。

专利文献CN104892704A报道了一种泰地罗新的制备方法，该方法将酒石酸泰乐菌素水解后，用TEMPO氧化体系把裸露出的羟基氧化成醛基后再还原胺化制得泰地罗新。专利文献CN105384788A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法将泰乐菌素水解后用NaNO₂/乙酸酐氧化体系把裸露出的羟基氧化成醛基后再还原胺化制得泰地罗新。以上两种方法都是采用选择性氧化反应将羟基氧化成醛基，这种氧化方法不易于将反应过程严格控制在生成醛基的阶段，副反应多，且醛基化合物不稳定。

专利文献CN104558076A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法先将泰乐菌素中的醛基还原成羟基后，再水解、碘代、胺化制得泰地罗新，该方法需要将两个羟基进行碘代，增加了碘的用量，从而增加了成本。

专利文献CN104497082A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法是将泰乐菌素经过水解、还原胺化、磺酸酯化、碘代与胺化共5 步反应制得泰地罗新，反应步骤较多，不利于工业化放大生产。

专利文献CN105254693A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法是将泰乐菌素经过还原胺化、水解掉一个糖后，对阿洛糖基上的羟基及碳霉胺糖基中的两个羟基进行硅烷化保护，再与三甲基碘硅烷进行碘代反应，最后胺化反应制得泰地罗新，该方法反应步骤多，且硅烷化保护不彻底易发生副反应。

专利文献CN106749457A报道了另一种泰地罗新的制备方法，该方法是将泰乐菌素在酸性溶液中水解，然后将水解产物加入磺酸酯化试剂进行磺酸酯化反应，制得磺酸酯化产物加入哌啶和甲酸进行还原胺化反应，得到的还原胺化产物加入哌啶和碱进行胺化反应，反应完毕调碱即制得最终产物泰地罗新。该方法的水解过程中反应位点的醛基容易被破坏，从而影响后续反应。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供了一种制备泰地罗新的方法，该制备方法使用低浓度的酸先对泰乐菌素进行一次水解，然后对水解产物进行还原胺化反应，然后对还原胺化产物进行二次水解，再对二次水解反应产物依次进行磺酸酯化和胺化，得到泰地罗新。该方法反应条件温和、副反应少、收率高、成本低、操作简单，适宜于工业化大规模生产。

具体地，本发明提供一种制备泰地罗新的方法，包括：

使泰乐菌素或其盐(例如酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素)在pH 值为1～3(例如pH值为1～2)的酸性溶液中发生一次水解反应，生成式1所示化合物，

使式1所示化合物在还原剂(例如甲酸)的存在下与哌啶发生还原胺化反应，生成式2所示化合物，

使式2所示化合物在酸性溶液中发生二次水解反应，生成式3所示化合物，

使式3所示化合物与磺酸酯化试剂(例如R-S(O)₂-Cl)发生磺酸酯化反应，生成式4所示化合物，其中R为对甲苯基、甲基、三氟甲基或苯基，

使式4所示化合物与哌啶发生胺化反应，生成泰地罗新。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述 pH值为1～3的酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种酸或两种以上的混合酸的水溶液。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述 pH值为1～3的酸性溶液为硫酸水溶液。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中一次水解反应在温度为30～60℃(例如35～50℃，35～45℃，35～40℃) 的条件下进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中一次水解反应的时间为0.8～1.5小时(例如1～1.5小时，1～1.2小时)。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述一次水解反应包括：

将泰乐菌素或其盐(例如酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素)溶于水中，加入质量浓度为15％～30％的硫酸水溶液，调节反应溶液的pH值为1～3，

升温至30～60℃(例如35～50℃，35～45℃，35～40℃)，保温反应0.8～1.5小时(例如1～1.5小时，1～1.2小时)。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述一次水解反应还包括：萃取和分液的步骤，例如采用有机溶剂A(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，优选为醋酸丁酯)萃取式1所示化合物。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述还原胺化反应在有机溶剂A(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，优选为醋酸丁酯)中进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中还原胺化反应在温度为60～80℃(例如60～80℃，65～75℃，68～72℃， 70℃)的条件下进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中还原胺化反应的反应时间为2～4小时(例如2.5～3.5小时，2.8～3.2小时，3 小时)。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中还原胺化反应后用质量分数为5～10％的盐酸萃取式2所示化合物。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述还原胺化反应中式1所示化合物和哌啶的摩尔比为1:1～3，例如1:1～2， 1:1～1.5。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述还原胺化反应中式1所示化合物和还原剂的摩尔比为1:1～3，例如1:1～ 2，1:1～1.5，1:3～1.5。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述二次水解反应在强酸性溶液中进行。优选地，所述二次水解反应中，式 2所示化合物与反应体系中的H⁺的摩尔比为1:15～30，例如1:15～25， 1:18～22，1:19～21，1:20～25。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述二次水解反应在氢溴酸、氢碘酸或三溴化硼水溶液中进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述二次水解反应在氢溴酸溶液中进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述二次水解反应在温度为60～80℃(例如60～80℃，65～75℃，68～72℃， 70℃)的条件下进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述二次水解反应的反应时间为0.8～1.5小时(例如1～1.5小时，1～1.2小时)。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中二次水解反应后用有机溶剂B(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，优选为二氯甲烷)除杂。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述磺酸酯化反应在碱(例如液碱、氨水、二乙胺、三乙胺、吡啶或咪唑，优选为三乙胺)的存在下进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述磺酸酯化试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲基磺酰氯。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述磺酸酯化反应在有机溶剂C(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，优选为二氯甲烷)中进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述式3所示化合物与磺酸酯化试剂的摩尔比为1:1.5～2.5，例如1:1.5～2， 1:1.5～1.8，1:1.5～1.75。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述式3所示化合物与碱的摩尔比为1:2～5，例如1:2～4，1:3～3.5。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述磺酸酯化反应在温度为10～60℃(例如15～30℃，20～25℃)的条件下进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述磺酸酯化反应的反应时间为4～8小时(例如5～7小时，6～7小时)。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述胺化反应在有机溶剂D(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙腈，优选为乙腈)中进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述胺化反应在碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠，优选为碳酸钾)的存在下进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述胺化反应中所述式4所示化合物与哌啶的摩尔比为1:1.5～2，例如 1:1.5～1.8，1:1.6～1.7。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述胺化反应中所述式4所示化合物与碱的摩尔比为1:3～5，例如1:3～3.5， 1:3～4。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述胺化反应在温度为30～60℃(例如35～55℃，40～50℃，45～50℃) 的条件下进行。

在某些实施方案中，本发明所述的制备泰地罗新的方法，其中所述胺化反应的反应时间为8～12小时(例如9～11小时，或10小时)。

本发明中术语“约”可理解为在所述值的+/-20％、+/-18％、+/-15％、 +/-12％、+/-10％、+/-9％、+/-8％、+/-7％、+/-6％、+/-5％、+/-4％、 +/-3％、+/-2％、+/-1％、+/-0.5％、+/-0.4％、+/-0.3％、+/-0.2％、+/-0.1％以内。除非另外根据上下文显而易见，否则本文提供的所有数值都由术语“约”修饰。

本发明的有益技术效果

与现有技术相比，本发明提供的制备方法具有以下一个或多个优点：

(1)使用较低浓度的酸一次水解，可以避免在水解过程中反应位点的醛基被破坏，从而影响实际反应效果，还可以一定程度避免副产物的产生；

(2)该方法在弱酸条件下先脱去一个较易脱去的糖，还原胺化后再进行二次水解，反应条件更加温和；

(3)该方法经过两次水解，有多次分液萃取操作，有利于除杂；

(4)该方法的总收率高，副反应少；

(5)反应条件温和、成本低、操作简单易行，适宜于工业化生产。

具体实施方式

下面结合本发明的具体实施例来进一步说明本发明的实质性内容，应理解，以下实施例仅用于说明本发明，但并不以此来限定本发明的保护范围。下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的进行。所用药品或试剂未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

虽然以下实施例中所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，如果未特别说明，下面实施例中所用的材料和操作方法是本领域公知的。

本发明所提供的以下实施例中所采用的合成路线如下所示：

将泰乐菌素在酸性溶液中进行一次水解，然后将一次水解产物加入哌啶和甲酸进行还原胺化反应，反应完毕后产物在强酸溶液中水解，得到二次水解产物；然后在碱的存在下，加入磺酸酯化试剂进行磺酸酯化反应，最后将磺酸酯化产物加入哌啶和碱进行胺化反应，得到最终产物泰地罗新。

下面结合具体实施例对本发明做详细具体的说明，但是本发明的保护范围并不局限于以下实施例。

实施例1

(1)一次水解

将80g(0.079mol)磷酸泰乐菌素溶于3000mL水中，加入质量分数为20％的硫酸40mL，得到pH值为2的反应溶液。将反应溶液升温至35℃并保温1h，液相色谱监测反应完全后，降至室温，向反应液中加入300mL醋酸丁酯，搅拌下加入质量分数为30％NaOH溶液24mL调节pH值约为10，搅拌后分液，取上层有机相，得到一次水解产物。该有机相直接进入下一步反应。

(2)还原胺化

向(1)中所得有机相加入7.5g(0.088mol)哌啶和5g(0.108mol) 甲酸，在70℃保温反应3h，降温到室温后加入150mL质量分数为 5％的盐酸溶液，调节pH值约为3，然后分液，取水相，得到还原胺化产物。该水相直接进入下一步反应。

(3)二次水解

将上步反应得到的水相加入烧瓶中，然后加入已经加热到70℃的250mL 40％氢溴酸(1.7mol)溶液，得到水解反应溶液，升温至70℃，并在70℃下反应1h，然后降至30℃以下，液体转移至分液漏斗中，用500mL二氯甲烷洗涤，水相转移至烧瓶中，稀释后缓慢加入质量分数为30％氢氧化钠溶液调节pH值至9-11，析出固体后，抽滤，烘干，得48g类白色固体的二次水解产物，摩尔收率为91.22％，经HPLC检测，纯度为95.1％。

(4)磺酸酯化反应

将上步得到的二次水解物32g(0.048mol)和300mL干燥的二氯甲烷依次加入到500mL的三口烧瓶中，降温至20℃后加入22mL (0.158mol)三乙胺，然后在20℃下加入16g(0.084mol)对甲苯磺酰氯，加完后在20℃反应6h，TLC监测反应完全后，加入600mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，得到的有机相在35℃下减压蒸干，然后加入 200mL乙酸乙酯和250mL质量分数为9％的盐酸，调节pH值约为3，搅拌溶解后分液，得到水相后加入330mL质量分数为10％NaOH溶液，抽滤得到33.5g淡黄色固体，摩尔收率为85.03％，经HPLC检测，纯度为91.2％。

(5)胺化反应

取上步磺酸酯化产物26g(0.032mol)，依次加入乙腈300mL，无水碳酸钾15.6g(0.113mol)，哌啶4.4g(0.052mol)，升温至50℃保温反应10h，TLC检测显示反应完全后将反应液过滤，滤液40℃减压蒸干，加入180mL乙酸乙酯和200mL 9％的盐酸，搅拌溶解后分层，取下层水层转入到烧杯中，慢速加入270mL质量分数为10％的氢氧化钠溶液，加毕析出固体，抽滤，烘干，为20.9g白色粉末状的泰地罗新，该步摩尔收率为89.93％，经HPLC检测，纯度为98.9％，同分异构体含量为0.4％。

全反应的总摩尔收率为70.42％。

实施例2

(1)一次水解

将80g(0.079mol)磷酸泰乐菌素溶于3000mL水中，加入质量分数为20％的硫酸42mL，得到pH值为2的反应溶液。将反应溶液升温至40℃并保温1h，液相色谱监测反应完全后，降至室温，向反应液中加入300mL醋酸丁酯，搅拌下加入质量分数为30％NaOH溶液25mL，调节pH值约为10，搅拌后分液，取上层有机相，得到一次水解产物。该有机相直接进入下一步反应。

(2)还原胺化

向(1)中所得有机相加入7.6g(0.089mol)哌啶和5g(0.108mol) 甲酸，在70℃保温反应3h，降温到室温后加入150mL质量分数为 5％盐酸溶液，调节pH值约为3，分液，取水相，得到还原胺化产物。该水相直接进入下一步反应。

(3)二次水解

将上步反应得到的水相加入烧瓶中，然后加入已经加热到70℃的250mL质量分数为40％氢溴酸(1.7mol)溶液，得到水解反应溶液，升温至68℃，并在68℃下反应1h，然后降至30℃以下，液体转移至分液漏斗中，用500mL二氯甲烷洗涤，水相转移至烧瓶中，稀释后缓慢加入质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH值至9-11，析出固体后，抽滤，烘干，得48.1g类白色固体的二次水解产物，摩尔收率为91.4％，经HPLC检测，纯度为97.1％。

(4)磺酸酯化反应

将上步得到的二次水解物32g(0.048mol)和300mL干燥的二氯甲烷依次加入到500mL的三口烧瓶中，降温至20℃后加入22mL (0.158mol)三乙胺，然后在20℃下加入16g(0.084mol)对甲苯磺酰氯，加完后在20℃反应6h，TLC监测反应完全后，加入500mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，得到的有机相在35℃下减压蒸干，然后加入 200mL乙酸乙酯和250mL质量分数为9％的稀盐酸，调节pH值约为 3，搅拌溶解后分液，得到水相后加入330mL质量分数为10％的NaOH 溶液，调节pH值约为12，抽滤得到33.6g淡黄色固体，摩尔收率为 85.3％，经HPLC检测，纯度为92.1％。

(5)胺化反应

取上步磺酸酯化产物26g(0.032mol)，依次加入乙腈300mL，无水碳酸钾15.6g(0.113mol)，哌啶4.4g(0.052mol)，升温至45℃保温反应10h，TLC检测显示反应完全后将反应液过滤，滤液40℃减压蒸干，加入180mL乙酸乙酯和200mL质量分数为9％的盐酸， pH值为3，搅拌溶解后分层，取下层水层转入到烧杯中，慢速加入 270mL质量分数为10％的氢氧化钠溶液，加毕析出固体，抽滤，烘干，为21g白色粉末状的泰地罗新，该步摩尔收率为90.36％，经HPLC 检测，纯度为98.9％，同分异构体为0.3％。

全反应的总摩尔收率为72％。

实施例3

(1)一次水解

将81g(0.079mol)磷酸泰乐菌素溶于3000mL水中，加入质量分数为20％的硫酸42mL，得到pH值为2的反应溶液。将反应溶液升温至40℃并保温1h，液相色谱监测反应完全后，降至室温，向反应液中加入300mL醋酸丁酯，搅拌下加入质量分数为30％NaOH溶液26mL，调节pH值约为11，搅拌后分液，取上层有机相，得到一次水解产物。该有机相直接进入下一步反应。

(2)还原胺化

(3)二次水解

将上步反应得到的水相加入烧瓶中，然后加入已经加热到70℃的250mL质量分数为40％氢溴酸(1.7mol)溶液，得到水解反应溶液，升温至68℃，并在68℃下反应1h，然后降至30℃以下，液体转移至分液漏斗中，用600mL二氯甲烷洗涤，水相转移至烧瓶中，稀释后缓慢加入质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节pH值至9-11，析出固体后，抽滤，烘干，得48.2g类白色固体的二次水解产物，摩尔收率为91.6％，经HPLC检测，纯度为97.3％。

(4)磺酸酯化反应

将上步得到的二次水解物32g(0.048mol)和300mL干燥的二氯甲烷依次加入到500mL的三口烧瓶中，降温至20℃后加入22mL (0.158mol)三乙胺，然后在20℃下加入16g(0.084mol)对甲苯磺酰氯，加完后在25℃反应6h，TLC监测反应完全后，加入500mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，得到的有机相在35℃下减压蒸干，然后加入 200mL乙酸乙酯和250mL质量分数为9％的稀盐酸，pH值为3，搅拌溶解后分液，得到水相后加入330mL质量分数为10％的NaOH溶液，调节pH值约为12，抽滤得到33.7g淡黄色固体，摩尔收率为85.55％，经HPLC检测，纯度为93％。

(5)胺化反应

取上步磺酸酯化产物26g(0.032mol)，依次加入乙腈300mL，无水碳酸钾15.6g(0.113mol)，哌啶4.4g(0.052mol)，升温至45℃保温反应10h，TLC检测显示反应完全后将反应液过滤，滤液40℃减压蒸干，加入180mL乙酸乙酯和200mL质量分数为9％的盐酸， pH值约为3，搅拌溶解后分层，取下层水层转入到烧杯中，慢速加入 280mL质量分数为10％的氢氧化钠溶液，pH值为11，加毕析出固体，抽滤，烘干，为21g白色粉末状的泰地罗新，该步摩尔收率为90.79％，经HPLC检测，纯度为98.9％，同分异构体为0.1％。

全反应的总摩尔收率为71.14％。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

1.一种制备泰地罗新的方法，包括：

使泰乐菌素或其盐(例如酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素)在pH值为1～3(例如pH值为1～2)的酸性溶液中发生一次水解反应，生成式1所示化合物，

使式4所示化合物与哌啶发生胺化反应，生成泰地罗新。

2.权利要求1所述制备泰地罗新的方法，其中所述pH值为1～3的酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种酸或两种以上的混合酸的水溶液，

优选地，所述pH值为1～3的酸性溶液为硫酸水溶液，

优选地，一次水解反应在温度为30～60℃(例如35～50℃，35～45℃，35～40℃)的条件下进行，

优选地，一次水解反应的时间为0.8～1.5小时(例如1～1.5小时，1～1.2小时)。

3.权利要求1所述制备泰地罗新的方法，其中所述一次水解反应包括：

4.权利要求1所述制备泰地罗新的方法，其中所述还原胺化反应在有机溶剂A(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，优选为醋酸丁酯)中进行，

优选地，还原胺化反应在温度为60～80℃(例如60～80℃，65～75℃，68～72℃，70℃)的条件下进行，

优选地，还原胺化反应的反应时间为2～4小时(例如2.5～3.5小时，2.8～3.2小时，3小时)，

优选地，还原胺化反应后用质量分数为5～10％的盐酸萃取式2所示化合物。

5.权利要求1所述制备泰地罗新的方法，其中所述还原胺化反应中式1所示化合物和哌啶的摩尔比为1:1～3，例如1:1～2，1:1～1.5；

优选地，所述还原胺化反应中式1所示化合物和还原剂的摩尔比为1:1～3，例如1:1～2，1:1～1.5，1:3～1.5。

6.权利要求1所述制备泰地罗新的方法，其中所述二次水解反应在强酸性溶液中进行，

优选地，所述二次水解反应中，式2所示化合物与反应体系中的H⁺的摩尔比为1:15～30，例如1:15～25，1:18～22，1:19～21，1:20～25。

优选地，所述二次水解反应在氢溴酸、氢碘酸或三溴化硼水溶液中进行，

优选地，所述二次水解反应在温度为60～80℃(例如60～80℃，65～75℃，68～72℃，70℃)的条件下进行，

优选地，所述二次水解反应的反应时间为0.8～1.5小时(例如1～1.5小时，1～1.2小时)，

优选地，二次水解反应后用有机溶剂B(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，优选为二氯甲烷)除杂。

7.权利要求1至6任一项所述制备泰地罗新的方法，其中所述磺酸酯化反应在碱(例如液碱、氨水、二乙胺、三乙胺、吡啶或咪唑，优选为三乙胺)的存在下进行，

优选地，所述磺酸酯化试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲基磺酰氯，

优选地，所述磺酸酯化反应在有机溶剂C(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，优选为二氯甲烷)中进行，

优选地，所述式3所示化合物与磺酸酯化试剂的摩尔比为1:1.5～2.5，例如1:1.5～2，1:1.5～1.8，1:1.5～1.75，

优选地，所述式3所示化合物与碱的摩尔比为1:2～5，例如1:2～4，1:3～3.5，

优选地，所述磺酸酯化反应在温度为10～60℃(例如15～30℃，20～25℃)的条件下进行，

优选地，所述磺酸酯化反应的反应时间为4～8小时(例如5～7小时，6～7小时)。

8.权利要求1至6任一项所述制备泰地罗新的方法，其中所述胺化反应在有机溶剂D(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙腈，优选为乙腈)中进行，

优选地，所述胺化反应在碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠，优选为碳酸钾)的存在下进行，

优选地，所述式4所示化合物与哌啶的摩尔比为1:1.5～2，例如1:1.5～1.8，1:1.6～1.7，

优选地，所述式4所示化合物与碱的摩尔比为1:3～5，例如1:3～3.5，1:3～4，

优选地，所述胺化反应在温度为30～60℃(例如35～55℃，40～50℃，45～50℃)的条件下进行，

优选地，所述胺化反应的反应时间为8～12小时(例如9～11小时，或10小时)。