CN113121404A - 阿普斯特的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿普斯特的合成方法，包括以下步骤：步骤(1)：将3‑氨基邻苯二甲酸或其盐与乙酸酐进行反应后，得到3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐；步骤(2)：将3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐悬浮于第一溶剂中，在一定温度下加入至游离胺(S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂组成的悬浊液反应，反应结束后加入C1‑C6的醇类溶剂结晶，得到阿普斯特。本发明的阿普斯特的合成方法既降低了生产成本，又方便了操作过程，而且很大程度上提高了工业生产中的安全性，并且收率高，效果好。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种阿普斯特的合成方法。
背景技术
阿普斯特(apremilast)是Celgene研发的PDE4抑制剂，其化学名称为2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
阿普斯特于2014年3月25日获美国FDA批准，临床上开发了类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎等多个适应症。结节病是一种病因未明的疾病，其特点是在一个或多个器官中存在肉芽肿，可能是急性的也可能是慢性的。大量资料表明，免疫机制在疾病的发病机制中很重要，经临床试验证明阿普斯特在治疗成人活动性银屑病关节炎(PsA)时具有较好的安全性和有效性。阿普斯特不同于目前临床常用的anti-TNF单抗，是一个具有全新作用机制的口服抗风湿药物，具有巨大的市场潜力。
目前，阿普斯特的合成方法试剂成本高，后处理难，废液多，污染大，不绿色环保。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种阿普斯特的合成方法。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：
阿普斯特的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将3-氨基邻苯二甲酸或其盐与乙酸酐进行反应后，得到3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐；
步骤(2)：将3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐悬浮于第一溶剂中，在一定温度下加入至游离胺(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂组成的悬浊液反应，反应结束后加入C1-C6的醇类溶剂结晶，得到阿普斯特
步骤(1)中，所述反应采用的溶剂选自乙酸、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或乙酸乙酯，在70℃-120℃下反应。3-氨基邻苯二甲酸或其盐与乙酸酐的摩尔比为1：(4.5-7)，3-氨基邻苯二甲酸或其盐与反应采用的溶剂的质量体积比为1kg：(4-8)L。
优选的，所述溶剂为乙酸异丙酯，在80℃-95℃下反应，3-氨基邻苯二甲酸或其盐与乙酸酐的摩尔比为1:5，3-氨基邻苯二甲酸或其盐与反应采用的溶剂的质量体积比为1kg:5L。
步骤(1)中，所述3-氨基邻苯二甲酸或其盐为3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐，优选为3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物。
步骤(2)中，反应结束后加入C1-C6的醇类溶剂和阿普斯特晶种结晶。
步骤(2)中，所述C1-C6的醇类溶剂选自乙醇，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和C1-C6的醇类溶剂的质量体积比为1kg：(7-13)L；优选地，所述C1-C6的醇类溶剂为无水乙醇，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和C1-C6的醇类溶剂质量体积比为1kg:10L。
步骤(2)中，所述反应采用的第一和第二溶剂选自苯甲醚或乙酸丁酯，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐和第一溶剂的质量体积比为1kg：(2-5)L，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂的质量体积比为1kg：(7-10)L，在100-130℃下反应；优选地，所述反应采用的第一和第二溶剂为乙酸丁酯，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐和第一溶剂的质量体积比为1kg:3.4L，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂的比例为1kg:7L，在115-125℃下反应。
所述阿普斯特的合成方法还包括以下步骤：将步骤(2)得到的阿普斯特在醇类和酮类的混合溶剂中结晶，得到阿普斯特精制品。
所述醇类和酮类的混合溶剂选自甲醇:丙酮体积比＝1:0.4至1:1.5的混合溶剂。优选的，所述醇类和酮类的混合溶剂选自甲醇：丙酮体积比＝1：1的混合溶剂。
所述醇类和酮类的混合溶剂选自甲醇:丙酮体积比＝1:0.4至1:1.5的混合溶剂，加热溶清后，在30-50℃加入晶种；优选地，所述醇类和酮类的混合溶剂选自甲醇：丙酮体积比＝1：1的混合溶剂；加热溶清后，在45-55℃加入晶种。
更优选地，所述阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
步骤(1)：将3-氨基邻苯二甲酸盐酸二水悬浮于溶剂中，加入乙酸酐进行反应后，得到3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐；
步骤(2)：将3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐悬浮于第一溶剂中，在一定温度下加入游离胺(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂组成的悬浊液反应，反应后降温，加入乙醇，降温析晶，抽滤洗涤，得到阿普斯特粗品；
步骤(3)：将阿普斯特粗品溶解于醇类和酮类的混合溶剂中，降温析晶，得到阿普斯特精制品。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明采用的溶剂乙酸异丙酯等，大幅降低了乙酸酐的用量，降低了三废处理问题，成本低，操作简单，收率更高。本发明采用游离手性胺作为起始物料，溶剂采用乙酸丁酯等，避免使用较难处理的溶剂乙酸，降低了废液处理难度，后处理为加入乙醇结晶，避免了文献报道的乙酸为溶剂下，反复浓缩萃取洗涤的操作，降低了三废量,纯度更高，收率更高，优化操作。本发明的阿普斯特的合成方法既降低了生产成本，又方便了操作过程，而且很大程度上提高了工业生产中的安全性，并且收率高，效果好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)：3-乙酰氨基邻苯二甲酸酸酐的合成。
在200L搪玻璃反应釜中，加入乙酸异丙酯86.5L和3-氨基邻苯二甲酸盐酸二水合物17.11kg，搅拌下升温至75℃，开始在75℃-95℃下滴加乙酸酐34.39kg。滴毕，调节温度至80℃-95℃，继续反应至反应完全。降温至10℃-25℃，离心，并用乙酸异丙酯35L洗涤，干燥，得3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐12.26kg，纯度99.8％，收率88.6％。
(2)：阿普斯特粗品的合成。
在滴加罐中加入乙酸丁酯48L和(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺14.82kg，得悬浊液备用。在500L反应釜中加入乙酸丁酯100L和3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐11.66kg，加热至120℃后，在110℃-125℃下将备用的悬浊液滴加至500L反应釜。滴毕，调节温度为115℃-125℃继续反应至反应完全。降温至60℃-76℃，加入无水乙醇148L和阿普斯特晶种93g，降温至40℃-55℃，保温2h，继续降温至0℃-15℃，离心，洗涤，干燥，得阿普斯特粗品21.82kg，纯度99.9％，收率83.3％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝1.7Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),4.35(dd,J＝14.3,10.6Hz,1H),4.14(dd,J＝14.4,4.3Hz,1H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),3.73(s,3H),3.02(s,3H),2.19(s,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.3,168.9,167.8,167.6,166.9,166.2,148.9,148.6,147.9,147.1,136.5,136.2,135.9,134.9,131.3,129.56,127.1,126.1,125.4,119.7,118.2,116.9,116.7,116.5,112.4,111.8,108.5,99.5,96.0,76.5,63.9,55.5,52.9,47.2,41.1,24.2,14.7.
(3)：阿普斯特的精制。
在200L反应釜中，加入阿普斯特粗品21.29kg和甲醇63.87L丙酮63.87L，加热至回流溶清后，经钛棒过滤至500L反应釜中，加热至回流复溶后，降温至45-55℃，加入阿普斯特晶种106.5g，保温2h后，降温至10-25℃，离心，洗涤，干燥，得阿普斯特精制品17.55kg，纯度99.97％，收率80.4％。
实施例2
与实施例1相同，不同之处仅在于：
步骤(1)中，3-氨基邻苯二甲酸盐酸二水合物替换为3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐，3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐与乙酸酐的摩尔比为1：4.5，3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐与反应采用的溶剂的质量体积比为1kg：4L；在70℃下反应，得3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。
步骤(2)中，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐和第一溶剂乙酸丁酯的质量体积比为1kg：2L，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂乙酸丁酯的质量体积比为1kg：7L，在100℃下反应；反应结束后加入无水乙醇(不加阿普斯特晶种)，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和无水乙醇的质量体积比为1kg：7L，得阿普斯特粗品。
实施例3
与实施例1相同，不同之处仅在于：
步骤(1)中，所述3-氨基邻苯二甲酸盐酸二水合物替换为3-氨基邻苯二甲酸，3-氨基邻苯二甲酸与乙酸酐的摩尔比为1：7，3-氨基邻苯二甲酸与反应采用的溶剂的质量体积比为1kg：8L；在120℃下反应，得3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。
步骤(2)中，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐和第一溶剂乙酸丁酯的质量体积比为1kg：5L，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂乙酸丁酯的质量体积比为1kg：10L，在130℃下反应；(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和无水乙醇的质量体积比为1kg：13L，得阿普斯特粗品。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。
Claims (10)
1.阿普斯特的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤(1)：将3-氨基邻苯二甲酸或其盐与乙酸酐进行反应后，得到3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐；
步骤(2)：将3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐悬浮于第一溶剂中，在一定温度下加入至游离胺(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂组成的悬浊液反应，反应结束后加入C1-C6的醇类溶剂结晶，得到阿普斯特
2.根据权利要求1所述的阿普斯特的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应采用的溶剂选自乙酸、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或乙酸乙酯，在70℃-120℃下反应，3-氨基邻苯二甲酸或其盐与乙酸酐的摩尔比为1：(4.5-7)，3-氨基邻苯二甲酸或其盐与反应采用的溶剂的质量体积比为1kg：(4-8)L；优选地，所述反应采用的溶剂为乙酸异丙酯，在80℃-95℃下反应，3-氨基邻苯二甲酸或其盐与乙酸酐的摩尔比为1:5，3-氨基邻苯二甲酸或其盐与反应采用的溶剂的质量体积比为1kg:5L。
3.根据权利要求1所述的阿普斯特的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述3-氨基邻苯二甲酸或其盐为3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐，优选为3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐二水合物。
4.根据权利要求1所述的阿普斯特的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，反应结束后加入C1-C6的醇类溶剂和阿普斯特晶种结晶。
5.根据权利要求1或5所述的阿普斯特的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述C1-C6的醇类溶剂选自乙醇，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和C1-C6的醇类溶剂的质量体积比为1kg：(7-13)L；优选地，所述C1-C6的醇类溶剂为无水乙醇，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和C1-C6的醇类溶剂质量体积比为1kg:10L。
6.根据权利要求1所述的阿普斯特的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应采用的第一和第二溶剂选自苯甲醚或乙酸丁酯，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐和第一溶剂的质量体积比为1kg：(2-5)L，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂的质量体积比为1kg：(7-10)L，在100-130℃下反应；优选地，所述反应采用的第一和第二溶剂为乙酸丁酯，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐和第一溶剂的质量体积比为1kg:3.4L，(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂的比例为1kg:7L，在115-125℃下反应。
7.根据权利要求1所述的阿普斯特的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：将步骤(2)得到的阿普斯特在醇类和酮类的混合溶剂中结晶，得到阿普斯特精制品。
8.根据权利要求7所述的阿普斯特的合成方法，其特征在于：所述醇类和酮类的混合溶剂选自甲醇:丙酮体积比＝1:0.4至1:1.5的混合溶剂；优选地，所述醇类和酮类的混合溶剂选自甲醇：丙酮体积比＝1：1的混合溶剂。
9.根据权利要求7所述的阿普斯特的合成方法，其特征在于：所述醇类和酮类的混合溶剂选自甲醇:丙酮体积比＝1:0.4至1:1.5的混合溶剂，加热溶清后，在30-50℃加入晶种；优选地，所述醇类和酮类的混合溶剂选自甲醇：丙酮体积比＝1：1的混合溶剂；加热溶清后，在45-55℃加入晶种。
10.根据权利要求1所述的阿普斯特的合成方法，其特征在于，所述阿普斯特的合成方法，包括如下步骤：
步骤(1)：将3-氨基邻苯二甲酸盐酸二水悬浮于溶剂中，加入乙酸酐进行反应后，得到3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐；
步骤(2)：将3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐悬浮于第一溶剂中，在一定温度下加入至游离胺(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺和第二溶剂组成的悬浊液，反应后降温，加入乙醇析晶，降温析晶，抽滤洗涤，得到阿普斯特粗品；
步骤(3)：将阿普斯特粗品溶解于醇类和酮类的混合溶剂中，降温析晶，离心洗涤干燥，得到阿普斯特精制品。
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