CN113121398A - 芳基烷基胺化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及芳基烷基胺化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别的本公开的化合物适合作为钙敏感受体激动剂，可用作治疗或预防通过激活CaSR和/或抑制PTH产生而改善病症的药物的有效成分，如式(I)，基团的定义如说明书中所述。

Description

芳基烷基胺化合物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及芳基烷基胺化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别的本公开涉及适合作为钙敏感受体激动剂的新的芳基烷基胺化合物。
背景技术
甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素。它的主要功能是调节脊椎动物体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降。PTH促使血浆钙离子浓度升高，其作用的主要靶器官是骨和肾脏。它动员骨钙入血，促进肾小管对钙离子的重吸收和磷酸盐的排泄，使血钙浓度增加和血磷浓度下降。
钙感受受体(CaSR)是G蛋白偶联受体之一，并且在甲状旁腺细胞等的表面上表达，PTH分泌通过钙敏感受体(CaSR)调节。当激活受体的化合物(激动剂)与受体结合时，可以抑制甲状旁腺细胞分泌PTH。
对CaSR具有活化作用的化合物(CaSR激动剂)，即选择性作用于CaSR以模拟或增强Ca2+作用的化合物也称为拟钙剂。2004年美国FDA批准Amgen公司生产的拟钙剂盐酸西那卡塞上市。CN104168955A公开了一类多肽作为拟钙剂。US8362274B公开了一种新的钙敏感受体激动剂evocalcet。
Figure BDA0002872388760000011
发明内容
本公开提供式(I)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure BDA0002872388760000012
其中，Y选自C或N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基；
R11选自
Figure BDA0002872388760000021
或者
Figure BDA0002872388760000022
环A选自4-7元环烃基、含氮杂环基、含硫杂环基或者含氧杂环基；
X1相同或不同，且各自独立地选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、3-5元环烃基，或者X1与它连接的A环上的碳原子形成羰基，或者X1与它连接的A环上的硫原子形成磺酰基；
X2为
Figure BDA0002872388760000023
其中Z1选自烷基或者直接键，所述的烷基任选的被O、N、S间断；
X3相同或不同，且各自独立地选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基；
X4为
Figure BDA0002872388760000024
或者X4为
Figure BDA0002872388760000025
环B选自3-4元环烃基、3-4元含氮杂环基、3-4元含硫杂环基或者3-4元含氧杂环基；
Z2选自直接键、亚烷基、-O-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-；
Z3选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基；
Z4选自直接键、-CO-、O、S、N；
X5选自-(CH2)q-COOH；
n选自0-4的整数；
m选自0-4的整数；
p选自1-4的整数；
q选自0-4的整数。
在一些实施方案中，本公开所述的式(I)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其特征在于所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10均为氢。
本公开还提供式(I-1)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure BDA0002872388760000026
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、环A、X1、X2、n的定义同式(I)化合物。
本公开还提供式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure BDA0002872388760000031
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X3、X4、m的定义同式(I)化合物。
在一些实施方案中，式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7均为氢。
在一些实施方案中，式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其中的m为0。
在一些实施方案中，式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其中的X4为
Figure BDA0002872388760000032
在一些实施方案中，式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
其中的X4为
Figure BDA0002872388760000033
环B选自3-4元环烷基或者3-4元含氧杂环基，
Z2选自直接键或者亚烷基，
Z3选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基，
Z4选自直接键、-CO-、O、S、N。
在一些实施方案中，式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
其中的X4为
Figure BDA0002872388760000034
环B选自3-4元环烷基或者3-4元含氧杂环基，
Z2选自直接键或者亚烷基，
Z3为氢，
Z4为直接键。
本公开还提供式(I-3)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure BDA0002872388760000041
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X5的定义同式(I)化合物。
本公开还提供式(I-a)所示化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure BDA0002872388760000042
其中，Y及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义同式(I)化合物。
本公开还提供式(I-a1)所示化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure BDA0002872388760000043
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、环A、X1、X2及n的定义同式(I)化合物。
本公开还提供式(I-a2)所示化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure BDA0002872388760000051
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X3、X4、m的定义同式(I)化合物。
在一些实施方案中，式(I-a2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7均为氢。
在一些实施方案中，式(I-a2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其中的m为0。
在一些实施方案中，式(I-a2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其中的X4为
Figure BDA0002872388760000052
在一些实施方案中，式(I-a2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
其中的X4为
Figure BDA0002872388760000053
环B选自3-4元环烷基或者3-4元含氧杂环基，
Z2选自直接键或者亚烷基，
Z3选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基，
Z4选自直接键、-CO-、O、S、N。
在一些实施方案中，式(I-a2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
其中的X4为
Figure BDA0002872388760000054
环B选自3-4元环烷基或者3-4元含氧杂环基，
Z2选自直接键或者亚烷基，
Z3为氢，
Z4为直接键。
本公开还提供式(I-a3)所示化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure BDA0002872388760000061
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X5的定义同式(I)化合物。
如下所示化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure BDA0002872388760000062
Figure BDA0002872388760000071
本公开还提供如下所示的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure BDA0002872388760000072
Figure BDA0002872388760000081
本公开还提供所述化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐的制备方法。
在一些实施方案中，式(I)化合物的制备方法如下，
Figure BDA0002872388760000091
其中，Y为N；
W为卤素，优选Br；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义同式(I)化合物；
式(II)化合物在碱性条件下，在催化剂存在下，与W-R11反应得到式(I)化合物；
所述催化剂选自钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯和/或2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；
所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
在一些实施方案中，式(I-a)化合物的制备方法如下，
Figure BDA0002872388760000092
其中，Y为N；
W为卤素，优选Br；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义同式(I-a)化合物；
式(II-a)化合物在碱性条件下，在催化剂存在下，与W-R11反应得到式(I-a)化合物；
所述催化剂选自钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯和/或2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；
所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
本公开的化合物可例如采用在实施例中描述的方法合成。
本公开进一步涉及本公开所述的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备CaSR激动剂中的用途。
本公开进一步涉及本公开所述的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗或预防由CaSR活性介导的疾病或病症的药物中的用途。
本公开所述的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐可用作治疗或预防通过激活CaSR和/或抑制PTH产生而改善病症的药物的有效成分。
本公开所述的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，或包含其的药物组合物通过其对CaSR的活化作用显示出各种药理作用，其中抑制了PTH的产生，降低了活体内血液中的PTH水平，因此可用于活化CaSR。此外，可用于抑制PTH的产生。此外，它可用于降低活体血液中的PTH水平。此外，可用于治疗或预防通过激活CaSR和/或抑制PTH产生(和/或通过其降低血液中PTH水平)来改善病症的疾病。
本公开所述的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐作为CaSR的激动剂，潜在用于预防、治疗、控制和/或减轻疾病、失调、综合症或病症的严重性、发病率/死亡率或并发症，疾病、失调、综合症或病症包括但不限于：原发性甲状旁腺功能亢进，继发性甲状旁腺功能亢进，三发性甲状旁腺功能亢进，慢性肾功能衰竭(伴随透析或不伴随透析)，慢性肾脏疾病(伴随透析或不伴随透析)，甲状旁腺腺瘤，甲状旁腺增生，甲状旁腺癌，血管钙化和瓣膜钙化，异常钙稳态(诸如高钙血症)，异常磷稳态(诸如低磷血症)，由甲状旁腺功能亢进引起、慢性肾脏疾病或甲状旁腺癌而引起的骨相关疾病或并发症，肾移植后的骨质流失，囊性纤维性骨炎，无力型骨病，肾性骨病，由甲状旁腺功能亢进或慢性肾脏疾病引起的心血管并发症，(Ca2+)e离子异常高的某些恶性肿瘤。
本公开还提供药物组合物，其含有治疗有效剂量的本公开所述的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，本公开中治疗有效量的剂量可选0.1-2000mg。本公开还提供一种药物组合物，单位剂量中包含0.1-2000mg本公开所述的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本公开还提供一种制备所述药物组合物的方法，其包括将本公开所述的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本公开所述的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂、粘合剂、和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下给出的含义。
本公开包括所述化合物的所有立体异构体形式。除非指明具体的立体化学，否则本公开意图包含这些化合物的所有此类异构形式。本公开化合物中的不对称中心均可以彼此独立地具有(R)构型或(S)构型。当与手性碳的键在本公开的结构式中表示为直线时，应理解手性碳的(R)和(S)构型以及因此两种对映异构体及其混合物都包含在该式中。当描绘特定构型时，意指对映异构体((R)或(S)。类似地，当记载化合物名称而没有手性碳的手性命名时，应理解，手性碳的(R)和(S)构型以及因此单个对映异构体及其混合物都被该名称包括。在获得这些立体异构体或混合物的实施例中可以鉴定特定立体异构体或其混合物的制备，但这决不限制所有立体异构体及其混合物包括在本公开的范围内。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指烷烃衍生的烃基，其骨架中仅包括碳原子和氢原子，不含有不饱和度，具有1至6个碳原子，并且通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非有相反的阐述或叙述，本公开所描述或要求保护的所有烷基可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。
术语“烷氧基”是指通过氧键连接的烷基。这种基团的非限制性实例是甲氧基、乙氧基和丙氧基等。除非有相反的阐述或叙述，本发明所描述或要求保护的所有烷氧基基团可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个如上文定义的卤素原子取代的如上定义的烷基。优选地，卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或包括全卤代烷基的多卤代烷基。单卤代烷基可以具有一个碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可被两个或更多个相同的卤素原子或不同的卤素原子的组合所取代。除非有相反的阐述或叙述，本公开所描述或要求保护的所有卤代烷基可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。
术语“环烃基”是指仅由碳原子和氢原子构成的稳定的非芳香单环或多环烃基，其可以包含螺环或桥环体系，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子或者5至7个碳原子，并且其是饱和或不饱和的，并通过单键与分子其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烃基可以任选的被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基等。
术语“杂环基”是指由碳原子和独立选自N、O或S中的一个或多个杂原子组成的取代或未取代的非芳族3至15元环。杂环可以是可包括稠环、桥连环或螺环体系的单环、双环或三环体系，并且杂环中的氮、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。此外，氮原子可被任选地季铵化，杂环或杂环基可任选地含有一个或多个烯键，并且杂环或杂环基中一个或两个碳原子可插入有-CF2-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2、-C(＝N-烷基)-或-C(＝N-环烷基)。除非有相反的阐述或叙述，本公开所描述或要求保护的所有杂环基可以是取代的或未取代的；取代基可在相同或不同的环原子上。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
术语“治疗有效量”是指当给药至受试者治疗疾病、失调，综合症或病症时，化合物的量足以在作为给药目标的受试者中引起效果。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性、待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和响应性而变化。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
HPLC的测定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷伦Agilent 1200LC高压液相色谱仪(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色谱柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色谱柱或Xtimate C18 2.1*30mm色谱柱)。
MS的测定用Waters SQD2质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为100～1200。
手性HPLC分析测定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mmI.D.，3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um色谱柱；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶100～200目、200～300目或300～400目硅胶为载体。
手性制备柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
钙传感器受体CASR活性测定用FLIPR Tetra实时荧光成像分析系统(美国Molecular Devices公司)
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：石油醚/乙酸乙酯/甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(S)-N-((R)-1-(萘-1-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐(化合物1A)
Figure BDA0002872388760000151
步骤1：(3S)-叔-丁基3-((1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(化合物1Ac)
Figure BDA0002872388760000152
将化合物1Aa(1.86g,10mmol)和化合物1Ab(1.70g,10mmol)直接混合后在70℃下反应2小时，冷却至室温后加入二氯甲烷(10mL)稀释，加入NaBH(OAc)3(2.54g,12mmol)后室温搅拌至充分反应。混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩获得粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：10-25％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到非对映体化合物1Ac(2.14g,收率63％)。MS(ESI)m/z＝341.3[M+H]+.
步骤2：(S)-叔-丁基3-((叔-丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(化合物1Ad)
Figure BDA0002872388760000153
将非对映体化合物1Ac(1.70g,5mmol)和Boc2O(1.09g,5mmol)混合后，在氮气环境下140℃充分反应。冷却至室温后获得粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：5-12％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物1Ad(0.66g,收率31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.18-8.04(m,1H),7.94-7.75(m,2H),7.61-7.39(m,4H),6.24-6.02(m,1H),3.81-3.03(m,4H),2.87-2.64(m,1H),1.64(br d,J＝6.4Hz,3H),1.57(br s,9H),1.42(br d,J＝19.6Hz,9H),1.01-0.77(m,1H),0.52-0.24(m,1H)
步骤3：(S)-N-((R)-1-(萘-1-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐(化合物1A)
Figure BDA0002872388760000154
将化合物1Ad(1.70g,5mmol)加入到盐酸甲醇(4M,20mL)，混合物在室温充分反应。在真空中浓缩获得化合物1A(1.55g,收率99％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.04-7.97(m,2H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.72-7.58(m,3H),5.60-5.51(m,1H),3.98-3.87(m,1H),3.65-3.54(m,1H),3.51-3.38(m,2H),3.29-3.20(m,1H),2.55-2.44(m,1H),2.43-2.32(m,1H),1.89(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例2
Figure BDA0002872388760000161
公共合成路线A：将芳基溴(1当量)，化合物1A(1当量)和叔丁醇钠(5当量)混合于甲苯中，在氮气氛围下加入Pd2(dba)3(3％当量)和RuPhos(6％当量)。混合物在100℃下充分反应后在真空中除去溶剂，加入氢氧化钠溶液充分反应，在真空中除去溶剂获得粗品。
实施例3
2-(1-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丙基)乙酸(化合物1)
Figure BDA0002872388760000162
化合物1a(97.7mg,0.38mmol)与化合物1A(100.0mg,0.32mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水(0.1％NH3.H2O)50％-60％)]纯化后冻干，获得化合物1(56.7mg,收率42％)。
MS(ESI)m/z＝415.3[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.58-7.48(m,3H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.39(d,J＝8.8Hz,2H),5.04(q,J＝6.8Hz,1H),3.52-3.43(m,1H),3.40-3.34(m,1H),3.28-3.23(m,1H),3.12-3.04(m,2H),2.47(s,2H),2.22-2.12(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H),0.86-0.81(m,2H),0.78-0.72(m,2H).
实施例4
2-((3-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)噁丁环-3-基)氨基)乙酸(化合物2)
Figure BDA0002872388760000171
步骤1：2-甲基-N-(噁丁环-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(化合物2c)
Figure BDA0002872388760000172
向化合物2a(1,2.0g,27.8mmol)和化合物2b(4.0g,33.3mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入Ti(OEt)4(7.6g,3.3mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。70℃下充分反应后，混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并过滤。滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，合并的有机相在真空中浓缩获得粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-25％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物2c(2.6g,收率53％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝5.89-5.82(m,1H),5.68-5.62(m,1H),5.68-5.42(m,2H),1.26(s,9H).
步骤2：N-(3-(4-溴苯基)噁丁环-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(化合物2d)
Figure BDA0002872388760000173
将对二溴苯(5.0g,21.4mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，在-70℃下滴加n-BuLi(9.1mL,22.8mmol)，在-70℃搅拌1小时。然后滴加化合物2c(2,2.5g,14.3mmol)的无水四氢呋喃(8ml)溶液。混合物在-70℃下继续搅拌1小时后升到室温。充分反应后，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)和水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗(120mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩获得粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：15-55％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物2d(2.1g,收率44％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.58-7.53(m,2H),7.29-7.26(m,2H),5.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.06(d,J＝7.2Hz,1H),5.02(d,J＝6.8Hz,1H),4.94(d,J＝7.2Hz,1H),4.07(s,1H),1.22(s,9H).
步骤3：3-(4-溴苯基)噁丁环-3-胺(化合物2e)
Figure BDA0002872388760000181
将化合物2d(500.0mg,1.5mmol)的无水甲醇(6mL)溶液冷却至0℃，加入盐酸二氧六烷(1.1mL)。反应在15℃下充分反应后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，用饱和食盐水洗涤(60mL)，在无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩获得化合物2e粗品(220.0mg)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.61-7.57(m,2H),7.56-7.52(m,2H),4.68(s,4H).
步骤4：甲基2-((3-(4-溴苯基)噁丁环-3-基)氨基)乙酸酯(化合物2f)
Figure BDA0002872388760000182
化合物2e(1.36g,6.0mmol)和碳酸钾(2.1g,14.9mmol)混合于DMF(12mL)中，加入溴乙酸乙酯(0.8mL,7.2mmol)。充分反应后，将混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品,用硅胶柱层析(淋洗剂：0-25％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物2f(200.0mg,收率67％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),4.69(s,4H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.05(d,J＝7.2Hz,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤5：2-((3-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)噁丁环-3-基)氨基)乙酸(化合物2)
Figure BDA0002872388760000183
化合物2f(143.7mg,0.48mmol)与化合物1A(100.0mg,0.32mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水(0.1％NH3.H2O)50％-60％)]纯化后冻干，获得化合物2(30.4mg,收率21％)。
MS(ESI)m/z＝444.2[M-H]-.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.56-7.46(m,3H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.49(d,J＝7.6Hz,2H),4.97-4.87(m,5H),3.48-3.38(m,2H),3.35-3.27(m,1H),3.18-3.07(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.22-2.12(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例5/6
2-((R)-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-羰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物3)/2-((S)-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-羰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物4)
Figure BDA0002872388760000191
化合物3a(176.2mg,0.62mmol)与化合物1A(150.0mg,0.48mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水(0.1％NH3H2O)50％-60％)]纯化后冻干，获得化合物3和4的混合物(30mg,收率10％)。
通过SFC[Column:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um),Condition:0.1％NH3H2O EtOH,Flow rate:70mL/min]拆分后冻干获得标题化合物(peak 1,tR＝1.955min,1.1mg,收率7.3％；peak 2,1.3mg,tR＝2.110min,收率8.7％)。
化合物(peak 1):MS(ESI)m/z＝429.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.55-7.45(m,4H),6.54-6.46(m,2H),5.03-4.94(m,1H),3.69-3.55(m,2H),3.53-3.41(m,2H),3.22-3.15(m,1H),2.91-2.81(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.23-2.16(m,1H),2.09-1.98(m,2H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H).
化合物(peak 2):MS(ESI)m/z＝429.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.56-7.46(m,4H),6.55-6.47(m,2H),4.96-4.93(m,1H),3.71-3.53(m,2H),3.52-3.40(m,2H),3.23-3.17(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.39-2.26(m,2H),2.22-2.17(m,1H),2.09-1.99(m,2H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例7
3-羟基-3-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丁羧酸(化合物5)
Figure BDA0002872388760000201
步骤1：3-(4-溴苯基)-3-羟基环丁羧酸(化合物5b)
Figure BDA0002872388760000202
在氮气氛围下，将对二溴苯(1g,4.24mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-78℃，滴加n-BuLi(1.8mL,4.45mmol)后继续搅拌半小时。加入化合物5a(0.2418g,2.12mmol)后反应充分。混合物用水(20mL)稀释，用1.0M盐酸调节pH至2。混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相在真空中浓缩，得到的粗品用石油醚：乙酸乙酯＝30:1(5mL)打浆，过滤，滤饼在真空中干燥获得化合物5b(0.25g,收率44％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.52(br d,J＝8.0Hz,2H),7.39(br d,J＝8.4Hz,2H),3.01-2.83(m,3H),2.78-2.59(m,2H).
步骤2：3-羟基-3-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丁羧酸(化合物5)的合成
Figure BDA0002872388760000203
化合物5b(50mg,0.18mmol)与化合物1A(52.5mg,0.17mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过反相制备HPLC[Column:Welch Xtimate C18 150*40mm*10um；Condition:water(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN；Flow Rate:25ml/min]纯化后冻干，获得化合物5(2.6mg,收率4％)。
MS(ESI)m/z＝431.4[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.31(br d,J＝7.2Hz,1H),7.97-7.88(m,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.42(m,3H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.40(d,J＝8.4Hz,2H),4.75-4.72(m,1H),3.30-3.21(m,4H),3.11(m,1H),2.97(m,1H),2.57-2.52(m,3H),2.40(m,1H),2.02(m,1H),1.90(m,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例8
2-(6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二羰基二氢吲哚-1-基)乙酸(化合物6)
Figure BDA0002872388760000211
步骤1：乙基2-(6-氟-2,3-二羰基二氢吲哚-1-基)乙酸酯(化合物6b)
Figure BDA0002872388760000212
将化合物6a(1.0g,6.06mmol)的无水DMF(10.0mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入氢化钠(266.4mg,6.66mmol)后室温搅拌10分钟。加入溴乙酸乙酯(1.2g,7.27mmol)后继续充分反应。加水(80mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，饱和食盐水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品,用硅胶柱层析(淋洗剂：15％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物6b(1.34g,收率80％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.70(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H),6.87-6.80(m,1H),6.52(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.47(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：2-(6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二羰基二氢吲哚-1-基)乙酸(化合物6)
Figure BDA0002872388760000213
化合物6b(96.2mg,0.38mmol)与化合物1A(100.0mg,0.32mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水30％-35％)]纯化后冻干，获得化合物6(5.7mg,收率6％)。
MS(ESI)m/z＝444.1[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝6.4Hz,1H),7.59-7.48(m,3H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(d,J＝8.8Hz,1H),5.87(s,1H),5.02-4.99(m,1H),4.23-4.06(m,2H),3.71-3.63(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.28-3.22(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.61(d,J＝7.6Hz,3H).
实施例9
2-(1-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丁氧基)乙酸(化合物7)
Figure BDA0002872388760000221
步骤1：1-(4-溴苯基)环丁醇(化合物7b)
Figure BDA0002872388760000222
在氮气氛围下，将对二溴苯(4.0g,16.96mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液冷却至-78℃，滴加n-BuLi(6.8mL,16.96mmol)后继续搅拌半小时。加入化合物7a(1.08g,15.41mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液后在室温反应充分。用饱和氯化铵水溶液(100mL)对反应进行猝灭。加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：3％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物7b(3.23g,收率93％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.52-7.43(m,2H),7.40-7.33(m,2H),2.55-2.43(m,2H),2.39-2.27(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.76-1.61(m,1H).
步骤2：乙基2-(1-(4-溴苯基)环丁氧基)乙酸酯(化合物7c)
Figure BDA0002872388760000223
将化合物7b(3.23g,14.2mmol)的DMF(10.0mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入氢化钠(1.7g,42.67mmol)后室温搅拌1小时。加入溴乙酸乙酯(5.94g,35.56mmol)后继续充分反应。加水(200mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，用饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：3％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物7c(2.04g,收率44％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.52-7.47(m,2H),7.36-7.32(m,2H),4.18-4.12(m,2H),3.66(s,2H),2.52-2.42(m,2H),2.41-2.34(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.70-1.56(m,1H),1.22(t,J＝6.8Hz,3H).
步骤3：2-(1-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丁氧基)乙酸(化合物7)
Figure BDA0002872388760000231
化合物7c(200mg,0.64mmol)与化合物1A(200.1mg,0.64mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,乙腈/水(0.1％NH3.H2O)40％)]纯化后冻干，获得化合物7(9.7mg,收率3％)。
MS(ESI)m/z＝443.1[M-H]-.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(q,J＝6.4Hz,1H),3.36(s,2H),3.26-3.22(m,2H),3.16-3.09(m,2H),3.02-2.97(m,2H),2.29-2.21(m,4H),2.07-1.96(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例10
1-(2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰)吖丁啶-3-羧酸(化合物8)
Figure BDA0002872388760000232
步骤1：2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(化合物8b)
Figure BDA0002872388760000233
化合物8a(89.3mg,0.38mmol)与化合物1A(100mg,0.32mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,乙腈/水(0.1％NH3.H2O)40％)]纯化后冻干，获得化合物8b(45mg,收率37％)。
MS(ESI)m/z＝379.0[M+H]+.
步骤2：甲基1-(2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰)吖丁啶-3-羧酸酯(化合物8d)
Figure BDA0002872388760000241
化合物8b(45mg,0.12mmol)和化合物8c(27.0mg,0.18mmol)混合于二氯甲烷(6mL)中，加入二异丙基乙胺(46.1mg,0.36mmol)和HATU(54.3mg,0.14mmol)。在室温下充分反应。用水稀释(20mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗，分液，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到化合物8d(100mg,收率99％)。
MS(ESI)m/z＝476.1[M+H]+.
步骤3：1-(2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰)吖丁啶-3-羧酸(化合物8)
Figure BDA0002872388760000242
化合物8d(100mg,0.12mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入1M氢氧化钠溶液(2mL)，反应在室温下充分反应。将混合物用水稀释(3mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，收集水相后用2M盐酸调至pH＝5-6。用氯仿:异丙醇＝3:1(30mL×3)萃取，分液后有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到粗品。通过反相制备HPLC(Column:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；Condition:water(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN；Flow Rate:30ml/min)纯化后冻干获得化合物8(2.9mg,收率5％)。
MS(ESI)m/z＝462.1[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.26(br d,J＝8.4Hz,1H),7.95(br dd,J＝8.4,14.0Hz,2H),7.74(br s,1H),7.68-7.50(m,3H),7.01(t,J＝9.6Hz,1H),6.67-6.49(m,2H),5.29(br s,1H),4.61(br s,3H),4.36-4.14(m,3H),3.75(br s,1H),3.48(br s,1H),3.38(br s,1H),3.16(br s,1H),2.30(br s,1H),2.18(br s,1H),1.73(br s,3H).
实施例11
3-甲基-1-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰)吖丁啶-3-羧酸(化合物9)
Figure BDA0002872388760000251
步骤1：甲基1-(4-溴苯甲酰)-3-甲基吖丁啶-3-羧酸酯(化合物9c)
Figure BDA0002872388760000252
化合物9a(100mg,0.50mmol)和化合物9b(123.6mg,0.75mmol)混合于二氯甲烷(3mL)中，加入二异丙基乙胺(192.9mg,1.50mmol)和HATU(227.0mg,0.60mmol)。在室温下充分反应。加水稀释(20mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗，分液后有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-30％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物9c(140mg,收率90％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.58-7.55(m,2H),7.53-7.50(m,2H),4.62(br d,J＝8.0Hz,1H),4.44(br d,J＝10.0Hz,1H),4.03-3.95(m,2H),3.78(s,3H),1.59(s,3H).
步骤2：3-甲基-1-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰)吖丁啶-3-羧酸(化合物9)
Figure BDA0002872388760000253
化合物9c(101.6mg,0.33mmol)与化合物1A(85mg,0.27mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过反相制备HPLC(Column:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；Condition:water(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)；Flow Rate:30ml/min)纯化后冻干获得化合物9(27.3mg,收率22％)。
MS(ESI)m/z＝458.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(dd,J＝8.0,14.0Hz,2H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(m,3H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),5.29(q,J＝6.8Hz,1H),4.56(br s,1H),4.35(br d,J＝5.2Hz,1H),4.00(br s,1H),3.82(t,J＝8.0Hz,1H),3.73(q,J＝6.4Hz,1H),3.58-3.50(m,1H),3.45(dd,J＝6.8,10.0Hz,1H),3.34(br s,1H),3.27-3.16(m,1H),2.38-2.13(m,2H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H),1.50(s,3H).
实施例12
甲基1-(4-溴-2-甲基苯甲酰)吖丁啶-3-羧酸酯(化合物10)
Figure BDA0002872388760000261
步骤1：甲基1-(4-溴-2-甲基苯甲酰)吖丁啶-3-羧酸酯(化合物10b)
Figure BDA0002872388760000262
化合物10a(500mg,2.33mmol)和化合物8c(528.7mg,3.49mmol)混合于二氯甲烷(6mL)中，加入二异丙基乙胺(901.5mg,6.98mmol)和HATU(1060.9mg,2.79mmol)。在室温下充分反应。用水稀释(20mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，用饱和食盐水洗(100mL)，分液，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-30％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物10b(560mg,收率73％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.40(s,1H),7.34(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.43-4.25(m,2H),4.18-3.98(m,2H),3.77(s,3H),3.47-3.40(m,1H),2.39(s,3H).
步骤2：甲基1-(4-溴-2-甲基苯甲酰)吖丁啶-3-羧酸酯(化合物10)
Figure BDA0002872388760000263
化合物10b(59.8mg,0.19mmol)与化合物1A(50mg,0.16mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过反相制备HPLC(Column:Welch Xtimate C18 150*40mm*10um；Condition:water(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)；Flow Rate:25ml/min)纯化后冻干获得化合物10(17mg,收率23％)。
MS(ESI)m/z＝458.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.31(br d,J＝9.6Hz,1H),7.97-7.90(m,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝6.8Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.32-6.19(m,2H),4.76(q,J＝6.4Hz,1H),4.10(br s,2H),3.97(br dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),3.26(br s,2H),3.19-3.11(m,2H),3.04(br dd,J＝4.8,8.8Hz,2H),2.26(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例13
1-(2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丙羧酸(化合物11)
Figure BDA0002872388760000271
步骤1：甲基2-(5-溴-2-氟苯基)乙酸酯(化合物11b)
Figure BDA0002872388760000272
向化合物11a(5g,21.46mmol)的乙酸乙酯(60mL)/甲醇(20mL)溶液中滴加2MTMSCHN2的正己烷(21.4mL)溶液。混合物在室温下充分反应。真空除去挥发物获得化合物11b(5.3g,收率99％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.42-7.35(m,2H),6.96(t,J＝8.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.65(s,2H).
步骤2：甲基1-(5-溴-2-氟苯基)环丙羧酸酯(化合物11c)
Figure BDA0002872388760000273
向化合物11b(1g,4.05mmol)和1,2-二溴乙烷(0.4mL,4.86mmol)的DMF(15mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.3625g,12.14mmol)。混合物在50℃下充分反应。加水淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到粗品,用硅胶柱层析(淋洗剂：0-3％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物11c(120mg,收率11％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.42-7.35(m,2H),6.97-6.91(m,1H),3.65(s,3H),1.68(q,J＝3.2Hz,2H),1.19(q,J＝3.2Hz,2H).
步骤3：1-(2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丙羧酸(化合物11)
Figure BDA0002872388760000281
化合物11c(120mg,0.44mmol)与化合物1A(137.6mg,0.44mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过反相制备HPLC(Column:Welch Xtimate C18 150*40mm*10um；Condition:water(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)；Flow Rate:25ml/min)纯化后冻干获得化合物11(25.2mg,收率14％)。
MS(ESI)m/z＝419.4[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.48(m,3H),6.79(t,J＝9.2Hz,1H),6.37(dd,J＝3.2,6.0Hz,1H),6.34-6.29(m,1H),5.03(q,J＝6.8Hz,1H),3.53-3.44(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.26-3.19(m,1H),3.12-3.03(m,2H),2.24-2.12(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.61(d,J＝6.4Hz,3H),1.47(q,J＝2.8Hz,2H),0.97(q,J＝3.2Hz,2H).
实施例14/15
(1R,2R)-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丙羧酸(化合物12)/
(1S,2S)-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丙羧酸(化合物13)
Figure BDA0002872388760000282
步骤1：乙基2-(4-溴苯基)环丙羧酸酯(消旋体化合物12c)
Figure BDA0002872388760000283
氢化钠(313.6mg,7.84mmol,60％)分散于DMSO(20mL)中，加入化合物12b(345.1mg,1.57mmol)后搅拌1小时，再加入化合物12a(1.0g,3.92mmol)的DMSO(5mL)溶液。在30℃下充分反应。加水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，用饱和食盐水洗(150mL×4)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-3％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到消旋体化合物12c(140mg,收率13％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.41-7.38(m,2H),6.99-6.96(m,2H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),2.51-2.44(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.62-1.59(m,1H),1.31-1.27(m,4H).
步骤2：(1R,2R)-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丙羧酸(化合物12)/(1S,2S)-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丙羧酸(化合物13)
Figure BDA0002872388760000291
化合物12c(140.0mg,0.52mmol)与化合物1A(163.0mg,0.52mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水(0.1％NH3H2O)50％-60％)]纯化后冻干，获得化合物12和13的混合物(30mg,收率14％)。
通过SFC[Column:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um),Condition:0.1％NH3H2O,EtOH,55％-55％B,flow rate:70mL/min]拆分后冻干获得标题化合物(peak 1,tR＝0.793min,2.3mg,收率15％；peak 2,tR＝1.214min,1.8mg,收率12％)。
化合物(peak 1):MS(ESI)m/z＝401.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.51(m,3H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(d,J＝8.4Hz,2H),5.19-5.10(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.46-3.37(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.21-3.06(m,2H),2.34-2.17(m,2H),2.15-1.99(m,1H),1.70-1.60(m,4H),1.42-1.36(m,1H),1.17-1.06(m,1H).
化合物(peak 2):MS(ESI)m/z＝401.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝6.4Hz,1H),7.59-7.50(m,3H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(d,J＝8.8Hz,2H),5.12-5.05(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.17-3.07(m,2H),2.31-2.16(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.66-1.60(m,4H),1.41-1.35(m,1H),1.13-1.07(m,1H).
实施例16
3-(2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-羟基环丁羧酸(化合物14)
Figure BDA0002872388760000292
步骤1：叔丁基3-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基环丁羧酸酯(化合物14b)
Figure BDA0002872388760000301
将对溴氟苯(500mg,2.86mmol)的无水THF(5mL)溶液冷却至-78℃，缓慢滴加LDA(2.1mL,3.43mmol,2M)。混合物在-78℃下搅拌2小时。再缓慢滴加化合物14a(583.6mg,3.43mmol)的无水THF(5mL)溶液。混合物在-78℃下充分反应。用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，加水(20mL)稀释、乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(80mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：5％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物14b(641mg,收率65％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.57(d,J＝2.4Hz,6.8Hz,1H),7.41-.35(m,1H),6.96(dd,J＝8.8,10.8Hz,1H),3.97(d,J＝1.2Hz,1H),3.02-2.86(m,3H),2.57-2.50(m,2H),1.50(s,9H).
步骤2：3-(2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-羟基环丁羧酸(化合物14)
Figure BDA0002872388760000302
化合物14b(300.0mg 0.87mmol)与化合物1A(272.2mg,0.87mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水(0.1％NH3H2O)50％-60％)]纯化后冻干，获得化合物14(100mg,收率26％)。
MS(ESI)m/z＝449.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.51(m,3H),6.89(dd,J＝9.2,11.2Hz,1H),6.49(dd,J＝2.8,6.4Hz,1H),6.44-6.38(m,1H),5.24-5.16(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.47-3.40(m,1H),3.25-3.19(m,1H),3.18-3.09(m,2H),2.92-2.81(m,2H),2.71-2.59(m,1H),2.58-2.49(m,2H),2.33-2.23(m,1H),2.15-2.09(m,1H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例17
3-(2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-羟基-1-甲基环丁羧酸(化合物15)
Figure BDA0002872388760000311
步骤1：3-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基-1-甲基环丁羧酸(化合物15c)
Figure BDA0002872388760000312
将化合物15a(939.4mg,3.12mmol)的THF(10mL)溶液冷却至-78℃，缓慢滴加n-BuLi(1.3mL,3.28mmol,2.5M)，反应在-78℃下搅拌5分钟。再加入化合物15b(200.0mg,1.56mmol)，混合物缓慢升至室温后充分反应。用水(20mL)淬灭，滴加1.0M盐酸调至pH＝2-4，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，将合成的有机层在真空中浓缩得到粗产物。在石油醚(5mL)中打浆过滤后获得化合物15c(257.0mg,收率54％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.25(br s,1H),7.52-7.46(m,2H),7.18-7.11(m,1H),2.72(br d,J＝12.8Hz,2H),2.45(s,2H),1.23(s,3H).
步骤2：甲基3-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基-1-甲基环丁羧酸酯(化合物15d)
Figure BDA0002872388760000313
向化合物15c(210mg,0.69mmol)的二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(1.0mL)溶液中加入TMSCHN2(0.5mL,2M)，混合物在室温下充分反应。混合物在真空中浓缩得到粗产物，用硅胶柱层析(淋洗剂：0-10％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物15d(150mg,收率55％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.55(dd,J＝2.8,7.2Hz,1H),7.38(m,1H),6.95(dd,J＝8.8,10.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.86-2.80(m,2H),2.75-2.65(m,2H),1.43(s,3H).
步骤3：3-(2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-羟基-1-甲基环丁羧酸(化合物15)
Figure BDA0002872388760000314
化合物15d(94.0mg,0.24mmol)与化合物1A(74.3mg,0.24mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水(0.1％NH3H2O)5％-70％)]纯化后冻干，获得化合物15(8.8mg,收率8％)。
MS(ESI)m/z＝463.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(dd,J＝7.6,20.8Hz,2H),7.74(d,J＝6.8Hz,1H),7.64-7.49(m,3H),6.87(dd,J＝8.8,10.8Hz,1H),6.47-6.35(m,2H),5.14(q,J＝6.8Hz,1H),3.63-3.58(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.25(br dd,J＝6.8,9.2Hz,1H),3.17-3.10(m,2H),2.78(br d,J＝12.8Hz,2H),2.57(br d,J＝12.4Hz,2H),2.34-2.23(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(s,3H).
实施例18
2-((3-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)噁丁环-3-基)氧代)乙酸(化合物16)
Figure BDA0002872388760000321
步骤1：3-(4-溴苯基)噁丁环-3-醇(化合物16b)
Figure BDA0002872388760000322
将对二溴苯(0.2mL,1.66mmol)的THF(5mL)溶液冷却至-70℃，缓慢滴加n-BuLi(0.7mL,1.66mmol,2.5M)。混合物在-70℃下搅拌半小时后滴加化合物16a(100mg,1.38mmol)的THF(2mL)溶液。混合物在-70℃下继续搅拌半小时后缓慢升至室温，充分反应。加入饱和NH4Cl溶液(10mL)和水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。混合后的有机层用饱和食盐水(40mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-30％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物16b(200mg,收率63％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.58-7.54(m,2H),7.53-7.49(m,2H),4.94-4.90(m,2H),4.89-4.86(m,2H).
步骤2：乙基2-((3-(4-溴苯基)噁丁环-3-基)氧代)乙酸酯(化合物16c)
Figure BDA0002872388760000331
将化合物16b(150mg,0.65mmol)的THF(3mL)溶液冷却至0℃，然后加入氢化钠(39.3mg,0.98mmol,60％purity)。混合物在0℃下搅拌半小时后加入溴乙酸乙酯(131mg,0.78mmol)。混合物充分反应。用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-30％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物16c(85mg,收率41％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),5.02(d,J＝7.6Hz,2H),4.81(d,J＝7.6Hz,2H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),3.87(s,2H),1.27(t,J＝6.8Hz,3H).
步骤3：2-((3-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)噁丁环-3-基)氧代)乙酸(化合物16)
Figure BDA0002872388760000332
化合物16c(60.0mg,0.19mmol)与化合物1A(50mg,0.16mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过反相制备HPLC(condition:water(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN,column:Welch Xtimate C18 150*40mm*10um,18-48％B,Flowrate:25mL/min)纯化后冻干，获得化合物16(20.7mg,收率29％)。
MS(ESI)m/z＝447.4[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.35-8.27(m,1H),7.98-7.88(m,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),4.81-4.66(m,5H),3.61(s,2H),3.22-3.10(m,4H),3.03-2.97(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例19
2-(3-(4-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)噁丁环-3-基)乙酸(化合物17)
Figure BDA0002872388760000333
步骤1：乙基2-(噁丁环-3-亚基)乙酸酯(化合物17b)
Figure BDA0002872388760000341
向化合物17a(10.2g,29.14mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液中加入化合物16a(2.0g,27.75mmol)。室温充分反应后，混合物在真空中浓缩获得粗品，用硅胶柱层析(淋洗剂：10％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物17b(3.5g,收率89％)。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝5.72-5.66(m,1H),5.52-5.43(m,2H),5.34-5.27(m,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H).
步骤2：乙基2-(3-(4-溴苯基)噁丁环-3-基)乙酸酯(化合物17d)
Figure BDA0002872388760000342
向Rh2COD2Cl2(266.8mg,0.54mmol)的1,4-二氧六烷(30mL)溶液中加入氢氧化钾(394.7mg,7.03mmol)的水溶液(6.0mL),加入化合物17b(1.0g,7.03mmol)和化合物17c(1.09g,5.41mmol)的1,4-二氧六烷(7.0mL)溶液。反应在室温下充分反应。混合物加水(70mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用饱和食盐水(80mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品，用硅胶柱层析(淋洗剂：8％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物17d(990mg,收率61％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.50-7.44(m,2H),7.09-7.04(m,2H),4.96(d,J＝6.0Hz,2H),4.85(d,J＝6.0Hz,2H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：2-(3-(4-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)噁丁环-3-基)乙酸(化合物17)
Figure BDA0002872388760000343
化合物17d(990.0mg,3.31mmol)与化合物1A(1036.7mg,3.31mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,乙腈/水(0.1％NH3H2O)30％)]纯化后冻干，获得化合物17(144.4mg,收率10％)。
MS(ESI)m/z＝431.3[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.61-7.49(m,3H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.41(d,J＝8.8Hz,2H),5.16-5.08(m,1H),4.95-4.87(m,4H),3.52-3.44(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.21-3.14(m,1H),3.14-3.08(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.95(s,2H),2.22-2.11(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例20/21
2-((R)-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物18)/2-((S)-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物19)
Figure BDA0002872388760000351
步骤1：甲基2-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)乙酸酯(化合物18c)
Figure BDA0002872388760000352
将氢化钠(1.9g,47.38mmol,60％)分散到四氢呋喃(200mL)中冷却至0℃，然后加入化合物18b(8.2mL,56.86mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟后加入化合物18a(5g,23.69mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。混合物在室温下充分反应。用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(100×2mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩获得粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-5％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物18c(2.4g,收率38％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(t,J＝2.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.34-3.28(m,2H),3.06-2.98(m,2H).
步骤2：甲基2-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(消旋体化合物18d)
Figure BDA0002872388760000353
向化合物18c(2.4g,8.98mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙基硅烷(7.2mL,44.9mmol)和三氟乙酸(10.0mL,134.8mmol)。混合物在40℃下充分反应。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，用5％氟化钾溶液(30mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，在真空中过滤浓缩获得粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-5％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到消旋体化合物18d(2.4g,收率96％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.31-7.27(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.63-3.53(m,1H),2.95-2.70(m,3H),2.52-2.33(m,2H),1.82-1.70(m,1H).
步骤3：2-((R)-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物18)/2-((S)-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物19)
Figure BDA0002872388760000361
化合物18d(155mg,0.40mmol)与化合物1A(100mg,0.32mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水(0.1％NH3H2O)50％-60％)]纯化后冻干，获得化合物18和19的混合物(70mg,收率52％)。
通过SFC[column:Daicel Chiralpak AD-H(250mm*30mm,5um),condition:0.1％NH3H2O EtOH,Flowrate:60mL/min]拆分后冻干获得标题化合物(peak 1,tR＝1.300min,19.4mg,收率27％；peak 2,18.8mg,tR＝1.509min,收率24％)。
化合物(peak 1):MS(ESI)m/z＝415.3[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.56-7.43(m,3H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(s,1H),6.22(d,J＝6.8Hz,1H),4.78-4.66(m,1H),3.36-3.16(m,4H),3.10-2.99(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.75-2.66(m,2H),2.62-2.57(m,1H),2.28-2.16(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.64-1.50(m,1H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H).
化合物(peak 2):MS(ESI)m/z＝415.3[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.43(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(s,1H),6.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),3.38-3.13(m,4H),3.08-2.97(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.63-2.56(m,2H),2.25-2.12(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.61-1.50(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例22
3-羟基-3-(5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)环丁羧酸(化合物20)
Figure BDA0002872388760000371
步骤1：3-(5-溴-2-(三氟甲基)苯基)-3-羟基环丁羧酸(化合物20b)
Figure BDA0002872388760000372
在氮气氛围下，将化合物20a(1230.1mg,3.51mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-78℃，向溶液中缓慢滴加n-BuLi(2.5M in hexane)(1.5mL,3.68mmol)。溶液在-78℃下搅拌5分钟，加入化合物5a(0.1mL,1.75mmol)后充分反应。混合物用水(20mL)稀释。用2.0M盐酸调节至pH＝3-5，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩获得化合物20b(402mg，收率68％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.17(br s,1H),7.81-7.65(m,3H),6.18-5.62(m,1H),2.82-2.53(m,5H).
步骤2：甲基3-(5-溴-2-(三氟甲基)苯基)-3-羟基环丁羧酸酯(化合物20c)
Figure BDA0002872388760000373
将化合物20b(350mg,1.03mmol)的二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(1mL)溶液冷却至0℃，缓慢滴加2M TMSCHN2正己烷溶液(1.0mL)。混合物在室温下充分反应。混合物在真空中浓缩以得到粗产物,用硅胶柱层析(淋洗剂：0-15％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到消旋体化合物20c(271mg,收率74％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.61-7.52(m,3H),3.87(s,1H),3.82-3.77(m,3H),3.14-2.92(m,3H),2.84-2.70(m,2H).
步骤3：3-羟基-3-(5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)环丁羧酸(化合物20)
Figure BDA0002872388760000381
化合物20c(218mg,0.62mmol)与化合物1A(193.4mg,0.62mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水(0.1％NH32O)5％-60％)]纯化后冻干，获得化合物20(24mg,收率10％)。
MS(ESI)m/z＝499.1[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.29(br d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,19.6Hz,2H),7.74(br d,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.50(m,3H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.48-6.40(m,2H),5.16(br s,1H),3.74-3.46(m,2H),3.27-3.20(m,2H),3.15-3.06(m,1H),2.80(br s,2H),2.61(br s,3H),2.36-2.23(m,1H),2.19-2.05(m,1H),1.68(br d,J＝6.8Hz,3H).
实施例23
2-(3-(2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-羟基环丁基)乙酸(化合物21)
Figure BDA0002872388760000382
步骤1：2-(3-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基环丁基)乙酸(化合物21b)
Figure BDA0002872388760000383
在氮气氛围下，将化合物20a(1230.1mg,3.51mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-78℃，向溶液中缓慢滴加n-BuLi(2.5M in hexane)(1.5mL,3.68mmol)。溶液在-78℃下搅拌5分钟，加入化合物21a(200mg,1.56mmol)后充分反应。用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释混合物。用2.0M盐酸调节至pH＝3-5，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用饱和食盐水洗涤(100mL)，在硫酸钠上干燥，过滤，滤液真空浓缩获得化合物21b(306mg,收率65％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.01(br s,1H),7.57(dd,J＝2.4,7.2Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.16(dd,J＝8.4,10.8Hz,1H),5.69(s,1H),2.74(br dd,J＝8.8,11.2Hz,2H),2.49-2.48(m,2H),2.25-2.12(m,1H),2.01-1.96(m,2H).
步骤2：甲基2-(3-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基环丁基)乙酸酯(化合物21c)
Figure BDA0002872388760000391
将化合物21b(306mg,1.01mmol)的二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(1mL)溶液冷却至0℃，缓慢滴加2M TMSCHN2正己烷溶液(1.0mL)。混合物在室温下充分反应。混合物在真空中浓缩得到粗产物,用硅胶柱层析(淋洗剂：0-15％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物21c(271mg,收率74％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.54(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),6.98(dd,J＝8.8,10.8Hz,1H),3.69(s,3H),2.94-2.83(m,2H),2.63(d,J＝7.2Hz,2H),2.43-2.31(m,1H),2.22-2.13(m,2H).
步骤3：2-(3-(2-氟-5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-羟基环丁基)乙酸(化合物21)
Figure BDA0002872388760000392
化合物21c(186mg,0.59mmol)与化合物1A(183.7mg,0.59mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水(0.1％NH3H2O)5％-60％)]纯化后冻干，获得化合物21(2.8mg,收率1％)。
MS(ESI)m/z＝463.4[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.27(br d,J＝8.0Hz,1H),7.91(dd,J＝7.6,24.4Hz,2H),7.73(br d,J＝6.8Hz,1H),7.64-7.46(m,3H),6.88(t,J＝9.6Hz,1H),6.55-6.47(m,1H),6.43-6.33(m,1H),5.15-5.06(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.27-3.21(m,1H),3.17-3.08(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.49(br d,J＝6.8Hz,2H),2.19(br t,J＝7.2Hz,2H),2.09-2.03(m,J＝7.5Hz,3H),1.65(br d,J＝6.4Hz,3H).
实施例24/25
(1R,2R)-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丙羧酸(化合物22)/(1R,2S)-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丙羧酸(化合物23)
Figure BDA0002872388760000401
步骤1：(Z)-甲基3-(4-溴苯基)丙烯酰酸酯(化合物22c)
Figure BDA0002872388760000402
向18冠6(1.9886g,7.52mmol)和KHMDS(7.5mL)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入化合物22b(2.493g,7.84mmol)，混合物在0℃下搅拌半小时。反应冷却至-78℃后加入化合物22a(1.16g,6.27mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液。混合物在-78℃下充分反应。将混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-3％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物22c(565mg,收率37％)。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝7.51(s,4H),6.97(d,J＝12.4Hz,1H),6.01(d,J＝12.8Hz,1H),3.70(s,3H).
步骤2：甲基2-(4-溴苯基)环丙羧酸酯(消旋体化合物22d)
Figure BDA0002872388760000403
氢化钠(187.5mg,4.69mmol,60％)分散于DMSO(10mL)中，加入化合物12b(1031.5mg,4.69mmol)后搅拌1小时，再加入化合物12a(565mg,2.34mmol)的DMSO(3mL)溶液。在室温下充分反应。加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，用饱和食盐水(100mL×4)洗，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-3％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到消旋体化合物22d(70mg,收率12％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.40(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),3.73(s,3H),2.55-2.42(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.64-1.59(m,1H),1.32-1.27(m,1H).
步骤3：(1R,2R)-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丙羧酸(化合物22)/(1R,2S)-2-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)环丙羧酸(化合物23)
Figure BDA0002872388760000411
化合物22d(70mg,0.27mmol)与化合物1A(86.0mg,0.27mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水(0.1％NH3H2O)50％-60％)]纯化后冻干，获得化合物22和23的混合物(24mg,收率22％)。
通过SFC[Column:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um),Condition:0.1％NH3H2O,EtOH,50％-50％B,flow rate:70mL/min]拆分后冻干获得标题化合物(peak 1,tR＝0.737min,4.3mg,收率18％；peak 2,tR＝1.080min,3.1mg,收率31％)。
化合物(peak 1):MS(ESI)m/z＝401.2[M+H]+.
1H NMR:(400M Hz,MeOD-d4)δ＝8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(d,J＝8.8Hz,2H),4.97(q,J＝6.8Hz,1H),3.50-3.34(m,3H),3.17-3.03(m,2H),2.30-2.13(m,3H),2.06-1.99(m,1H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H),1.37-1.35(m,1H),1.05(br s,1H).
化合物(peak 2):MS(ESI)m/z＝401.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.24(br d,J＝8.0Hz,1H),7.91(br d,J＝8.0Hz,1H),7.83(br d,J＝8.0Hz,1H),7.70(br d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),6.91(br d,J＝8.4Hz,2H),6.41(br d,J＝8.0Hz,2H),4.98(q,J＝6.4Hz,,1H),3.49-3.35(m,3H),3.14-3.06(m,2H),2.28-2.13(m,3H),2.04-1.98(m,1H),1.59(br d,J＝6.8Hz,3H),1.37-1.35(m,1H),1.04(br s,1H).
实施例26
1-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-5-羰基吡咯烷-3-羧酸(化合物24)
Figure BDA0002872388760000412
步骤1：1-(4-溴苯基)-5-羰基吡咯烷-3-羧酸(消旋体化合物24b)
Figure BDA0002872388760000413
将化合物24a(2.65mL,31.97mmol)和对溴苯胺(3.34mL,29.07mmol)的水(120mL)溶液在110℃下充分反应。将反应混合物冷却至0℃后过滤并收集固体，在甲基叔丁基醚(30mL×2)中打浆后过滤获得消旋体化合物24b(4.34g,收率52％)。
MS(ESI)m/z＝285.9[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.2Hz,2H),4.06-3.99(m,1H),3.93(dd,J＝5.2,9.6Hz,1H),3.37-3.29(m,1H),2.79(dd,J＝9.6,17.2Hz,1H),2.67(dd,J＝6.4,17.2Hz,1H).
步骤2：1-(4-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-5-羰基吡咯烷-3-羧酸(非对映体化合物24)
Figure BDA0002872388760000421
化合物24b(54.4mg,0.19mmol)与化合物1A(50mg,0.16mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过反相制备HPLC[Column:Welch Xtimate C18 150*40mm*10um,Condition:20-50％(A:water 0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3,B:CH3CN),flow rate:25mL/min]纯化后冻干获得非对映体化合物24(2.5mg,收率3％)。
MS(ESI)m/z＝444.1[M+H].
实施例27
2-(3-氟-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(化合物25)
Figure BDA0002872388760000422
步骤1：6-溴-3,3-二氟二氢吲哚-2-酮(化合物25b)
Figure BDA0002872388760000423
向化合物25a(1.5g,6.64mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入DAST(7.0mL,53.09mmol)，混合物在30℃下充分反应。反应用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：3％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物25b(1.0g,收率64％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.76(br s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.13(s,1H).
步骤2：6-溴-3-氟-1H-吲哚(化合物25c)
Figure BDA0002872388760000431
将化合物25b(1g,4.0mmol)的四氢呋喃溶液(1.2mL)冷却至0℃，缓慢滴加1.0M硼烷的四氢呋喃溶液(12.0mL)后在30℃下充分反应。用3N盐酸(12mL)淬灭，用饱和氢氧化钠溶液调pH＝8，加入盐水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用水(15mL×2)洗、饱和食盐水(15mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，得到粗产物。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-2％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物25c(170mg,收率20％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.62(br s,1H),7.46-7.54(m,1H),7.27-7.23(m,1H),6.97(t,J＝2.4Hz,1H).
步骤3：乙基2-(6-溴-3-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸酯(化合物25d)
Figure BDA0002872388760000432
向化合物25c(170.0mg,0.79mmol)和溴乙酸乙酯(331.6mg,1.99mmol)的乙腈(4.0mL)溶液中加入碳酸钾(439.1mg,3.18mmol)，混合物在80℃下充分反应。过滤，用乙酸乙酯(20mL×3)洗，滤液减压浓缩得到粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：2％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物25d(0.24g,收率99％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.37(m,1H),7.27-7.23(m,1H),6.88(d,J＝2.8Hz,1H),4.71(s,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4：2-(3-氟-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(化合物25)
Figure BDA0002872388760000433
化合物25d(100.0mg,0.33mmol)与化合物1A(104.4mg,0.33mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,乙腈/水(0.1％NH3H2O)35％)]纯化后冻干，获得化合物25(29.4mg,收率20％)。
MS(ESI)m/z＝432.3[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.67-7.56(m,3H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(s,1H),5.42-5.34(m,1H),4.49(s,2H),3.75-3.66(m,1H),3.51-3.40(m,1H),3.30-3.23(m,2H),3.16-3.06(m,1H),2.31-2.10(m,2H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例28/29
(R)-1-甲基-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸(化合物26)/(S)-1-甲基-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸(化合物27)
Figure BDA0002872388760000441
步骤1：6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈(消旋体化合物26b)
Figure BDA0002872388760000442
向化合物26a(3.0g,14.2mmol)的无水四氢呋喃(3.0mL)溶液中加入TosMIC(4.16g,21.3mmol)。反应在30℃下搅拌10分钟后加入叔丁醇钠(2.0M)的四氢呋喃(14.2mL)溶液。混合物在30℃下充分反应。用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品,用硅胶柱层析(淋洗剂：2％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到消旋体化合物26b(878.0mg,收率28％)。
步骤2：甲基6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸酯(消旋体化合物26c)
Figure BDA0002872388760000443
将消旋体化合物26c(878.0mg,3.95mmol)的甲醇(8.0mL)溶液冷却至0℃，滴加盐酸甲醇(4M,24.0mL)溶液。混合物在30℃下充分反应。该溶液在减压下浓缩获得消旋体化合物26c(948.0mg,收率94％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(t,J＝7.6Hz,1H),3.68(s,3H),2.98-2.87(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.38-2.17(m,2H).
步骤3：甲基6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸酯(消旋体化合物26d)
Figure BDA0002872388760000451
将消旋体化合物26c(948mg,3.71mmol)的无水四氢呋喃(10.0mL)溶液冷却至-78℃，缓慢滴加LiHMDS(5.6mL,1.0M)。反应在-78℃搅拌半小时后，加入碘甲烷(0.7mL,11.15mmol)。混合物缓慢升至室温后充分反应。用饱和氯化铵水溶液(80mL)淬灭，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取。合并后的有机层用饱和食盐水(100mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下获得粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：1％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到消旋体化合物26d(574.0mg,收率55％)。
步骤4：(R)-1-甲基-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸(化合物26)/(S)-1-甲基-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸(化合物27)
Figure BDA0002872388760000452
化合物26d(250.0mg,0.93mmol)与化合物1A(291.0mg,0.93mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,乙腈/水(0.1％NH3H2O)30％)]纯化后冻干，获得化合物26和27的混合物(100mg,收率23％)。
通过SFC[Column:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um),Condition:0.1％NH3H2O EtOH,50％-50％B,flow rate:70mL/min]拆分后冻干获得标题化合物(peak 1,tR＝0.560min,21.7mg,收率43％；peak 2,tR＝1.014min,23.4mg,收率47％)。
化合物(peak 1):MS(ESI)m/z＝415.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(s,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),5.16-5.04(m,1H),3.57-3.46(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.29-3.23(m,1H),3.19-3.03(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.64(d,J＝6.0Hz,3H),1.43(s,3H).
化合物(peak 2):MS(ESI)m/z＝415.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.48(m,3H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.49(s,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,1H),5.15-5.04(m,1H),3.57-3.47(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.28-3.23(m,1H),3.20-3.05(m,2H),2.96-2.85(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.70-2.59(m,1H),2.24-2.13(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.68-1.59(m,2H),1.43(s,3H).
实施例30
5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化(化合物28)
Figure BDA0002872388760000461
步骤1：5-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化(化合物28)
Figure BDA0002872388760000462
化合物28a(42mg,0.16mmol)与化合物1A(50mg,0.16mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,乙腈/水(0.1％NH3H2O)30％)]纯化后冻干，获得化合物28(11.5mg,收率17％)。
MS(ESI)m/z＝421.3[M+H]+.
实施例31
7-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(化合物29)
Figure BDA0002872388760000463
步骤1：7-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(化合物29)
Figure BDA0002872388760000471
化合物29a(39mg,0.16mmol)与化合物1A(50mg,0.16mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,乙腈/水(0.1％NH3H2O)30％)]纯化后冻干，获得化合物29(5.8mg,收率9％)。
MS(ESI)m/z＝401.3[M+H]+.
实施例32
2-(5'-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-1'-羰基-1',3'-二氢螺[环丙烷并-1,2'-茚]-3'-基)乙酸(化合物30)
Figure BDA0002872388760000472
步骤1：甲基2-(5'-溴-1'-羰基-1',3'-二氢螺[环丙烷并-1,2'-茚]-3'-基)乙酸酯(消旋体化合物30a)
Figure BDA0002872388760000473
向化合物3a(57mg,0.2mmol)和1,2-二溴乙烷(188mg,1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入氢化钠(20mg,0.5mmol,60％)。混合物在室温下充分反应。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到粗品,用硅胶柱层析(淋洗剂：0-20％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到消旋体化合物30a(22.8mg,收率37％)。
MS(ESI)m/z＝309.2[M+H]+.
步骤2：2-(5'-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-1'-羰基-1',3'-二氢螺[环丙烷并-1,2'-茚]-3'-基)乙酸(非对映体化合物30)
Figure BDA0002872388760000481
消旋体化合物30a(20mg,0.065mmol)与化合物1A(20mg,0.065mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,乙腈/水(0.1％NH3H2O)30％)]纯化后冻干，获得化合物30(5.8mg,收率9％)。
MS(ESI)m/z＝455.4[M+H]+.
实施例33
2-(3,3-二甲基-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物31)
Figure BDA0002872388760000482
步骤1：甲基2-(6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(消旋体化合物31a)
Figure BDA0002872388760000483
在氮气氛围下，将四氯化钛的二氯甲烷(3.5mL,3.50mmol,1M)溶液加二氯甲烷(10mL)稀释并冷却至-40℃，滴加二甲基锌的甲苯溶液(5.3mL,5.30mmol,1M)，混合物在-40℃下搅拌半小时后加入化合物3a(500mg,1.77mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。混合物升至室温后充分反应。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤，滤液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，在真空中过滤浓缩获得粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-1％乙酸乙酯的正己烷)纯化得到消旋体化合物31a(320mg,收率61％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.33(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.69-3.53(m,1H),2.86(dd,J＝5.2,16.0Hz,1H),2.43(dd,J＝9.2,15.6Hz,1H),2.26(dd,J＝7.6,12.4Hz,1H),1.66-1.61(m,1H),1.33(s,3H),1.18(s,3H).
步骤2：2-(3,3-二甲基-6-((S)-3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(非对映体化合物31)
Figure BDA0002872388760000491
消旋体化合物31a(95mg,0.32mmol)与化合物1A(50mg,0.16mmol)通过公共合成路线A获得粗品。通过反相制备HPLC[Column:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；Condition:water(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)；Flow Rate:30ml/min]纯化后冻干，获得化合物31(14.3mg,收率20％)。
MS(ESI)m/z＝443.4[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.56-7.43(m,3H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.31-6.17(m,2H),4.73(q,J＝6.4Hz,1H),3.40-3.27(m,1H),3.27-3.18(m,3H),3.08-2.98(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.77(dd,J＝5.2,15.6Hz,1H),2.21-2.12(m,1H),2.08(dd,J＝7.2,12.4Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.91-1.77(m,1H),1.46-1.40(m,1H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H),1.20(s,3H),1.03(s,3H).
实施例34/35/36/37
2-((R)-6-((2R,4S)-2-甲基-4-(((S)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物32)/2-((S)-6-((2R,4S)-2-甲基-4-(((S)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物33)/2-((R)-6-((2R,4S)-2-甲基-4-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物34)/2-((S)-6-((2R,4S)-2-甲基-4-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物35)
Figure BDA0002872388760000492
注释：4个手性中心，其中两个手性中心确定，另外两个消旋，因此终产物手性拆分出4个光学纯的异构体。
步骤1：(2R,4S)-叔-丁基2-甲基-4-((1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(非对映体化合物32b)
Figure BDA0002872388760000501
将化合物32a(400mg,2.00mmol)和化合物1Ab(373.9mg,2.20mmol)直接混合后在70℃下反应2小时，冷却至室温后加入二氯甲烷(10mL)稀释，加入NaBH(OAc)3(0.63g,3mmol)后室温搅拌至充分反应。混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩获得粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：10-25％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到非对映体化合物32b(530mg,收率60％)。
MS(ESI)m/z＝355.1[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.19(br d,J＝7.6Hz,1H),7.92-7.84(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(br d,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.45(m,3H),4.80-4.62(m,1H),,3.91-3.38(m,2H),3.31-2.90(m,2H),2.47-2.16(m,2H),1.50(t,J＝6.0Hz,3H),1.45-1.39(m,9H),1.29-1.25(m,3H).
步骤2：(3S,5R)-5-甲基-N-(1-(萘-1-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐(非对映体化合物32c)
Figure BDA0002872388760000502
将非对映体化合物32b(2,530mg,1.50mmol)加入HCl-dioxane(3mL,12.00mmol,4M)，混合物在室温下充分反应。将混合物在真空中浓缩获得非对映体化合物32c(480mg,98％yield)。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.25(br t,J＝10.4Hz,1H),8.01(br t,J＝7.6Hz,2H),7.85(br t,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.55(m,3H),5.56-5.44(m,1H),4.05-3.71(m,2H),3.59-3.39(m,2H),2.66-2.47(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.87(br d,J＝6.8Hz,3H),1.48(t,J＝6.4Hz,3H).
步骤3：2-((R)-6-((2R,4S)-2-甲基-4-(((S)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物32)/2-((S)-6-((2R,4S)-2-甲基-4-(((S)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物33)/2-((R)-6-((2R,4S)-2-甲基-4-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物34)/2-((S)-6-((2R,4S)-2-甲基-4-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物35)
Figure BDA0002872388760000511
非对映体化合物32c(100mg,0.31mmol)与化合物18d(123.3mg,0.46mmol)通过(类似)公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,乙腈/水(0.1％NH3.H2O)30％)]纯化后冻干，获得化合物32/33/34/35的混合物(195mg,收率25％)。
通过SFC[Column:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm,5um)；Condition:30-30％B(A:CO2,B:0.1％NH3H2O MEOH)；Flow Rate:60ml/min]拆分后冻干获得标题化合物(peak 1,tR＝3.281min,11.7mg；peak 2,tR＝3.373min,11.1mg；peak 3,tR＝3.618min3.9mg；peak 4,tR＝3.655min 9.1mg)。
化合物(peak 1):MS(ESI)m/z＝429.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.33(br d,J＝8.0Hz,1H),7.91(br d,J＝7.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,20.8Hz,,2H),7.56-7.46(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(s,1H),6.29(br d,J＝8.0Hz,1H),4.67(q,J＝6.4Hz,1H),3.70-3.60(m,2H),3.39-3.22(m,2H),3.11-2.98(m,1H),2.75-2.59(m,3H),2.29-2.16(m,3H),1.65-1.46(m,2H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H).
化合物(peak 2):MS(ESI)m/z＝429.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,20.8Hz,2H),7.56-7.45(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(s,1H),6.30(brd,J＝8.4Hz,1H),4.67(q,J＝6.4Hz,1H),3.72-3.56(m,2H),3.34-3.21(m,2H),3.10-2.98(m,1H),2.74-2.59(m,3H),2.25-2.16(m,3H),1.62-1.47(m,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H).化合物(peak 3):MS(ESI)m/z＝429.1[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,28.8Hz,2H),7.58-7.43(m,3H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(s,1H),6.24(brd,J＝8.4Hz,1H),4.71(q,J＝6.8Hz,1H),3.75-3.56(m,2H),3.31-3.03(m,3H),2.74-2.59(m,3H),2.28-2.18(m,3H),1.67-1.52(m,2H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H).
化合物(peak 4):MS(ESI)m/z＝429.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,29.6Hz,2H),7.56-7.46(m,3H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(s,1H),6.23(brd,J＝8.0Hz,1H),4.71(q,J＝6.8Hz,1H),3.72-3.57(m,2H),3.22-3.07(m,3H),2.73-2.59(m,3H),2.25-2.14(m,3H),1.66-1.54(m,2H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例38/39
2-((S)-6-((S)-3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物36)/2-((S)-6-((S)-3-(((S)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物37)
Figure BDA0002872388760000521
步骤1：2-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(消旋体化合物36a)
Figure BDA0002872388760000522
消旋体化合物18d(3.25g,12.07mmol)和氢氧化钠(2.41g,60.37mmol)混合于四氢呋喃(20mL)，水(20mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中，混合物在25℃下充分反应。在真空中除去溶剂，残渣溶于水(60mL)，用2.0M盐酸酸化至pH～5，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得消旋体化合物36a(2.70g,收率87％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.33(s,1H),7.29(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),3.64-3.54(m,1H),2.94-2.77(m,3H),2.55-2.38(m,2H),1.85-1.74(m,1H).
步骤2：(S)-2-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物36b)
Figure BDA0002872388760000523
消旋体化合物36a(1.00g,3.91mmol)的丙酮(20mL)0℃下滴加加入(R)-1-苯基乙胺(0.275mL,2.15mmol)，混合物在0℃下搅拌半小时形成白色沉淀。过滤，用丙酮(3mL×3)洗涤滤饼，合并的滤液在真空中浓缩。将滤液的残渣溶于10％的氢氧化钠(35mL)溶液中，用甲苯(25mL×3)萃取，舍弃有机相。将水相用浓盐酸酸化至pH～3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗品(660mg)。所得的粗品(660mg,2.58mmol)溶于丙酮(15mL)中，在0℃滴加(S)-1-苯基乙胺(0.299mL,2.35mmol)，混合物在0℃下搅拌半小时形成白色沉淀。过滤沉淀，用丙酮(2mL×3)洗涤滤饼。将滤饼溶于10％的氢氧化钠(20mL)溶液中，用甲苯(20mL×3)萃取，舍弃有机相。将水相用浓盐酸酸化至pH～3，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗品(410mg)。该粗品重复上述拆分步骤，获得化合物36b(130mg,收率13％)。
MS(ESI)m/z＝253.0[M-H]-.SFC:tR＝3.153min,ee％＝94.52％.
步骤3：(S)-甲基2-(6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(化合物36c)
Figure BDA0002872388760000531
将化合物36b(200mg,0.784mmol)的甲醇(1mL,24.68mmol)溶液冷却至0℃，缓慢滴加二氯亚砜(0.5mL,6.89mmol)。混合物在70℃下充分反应，混合物在真空下浓缩获得化合物36c(200mg,收率94％)。
步骤4：(3S)-叔-丁基3-((1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(非对映体化合物36f)
Figure BDA0002872388760000532
向化合物1A1(395mg,2.12mmol)和化合物36d(0.332mL,2.12mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入四乙氧基钛(581.7mg,2.55mmol)，混合物在70℃下反应16小时。混合物冷却至0℃，加入硼氢化钠(86.2mg,2.55mmol)后在室温充分反应。用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释(20mL)。混合物过滤后，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取滤液，用饱和食盐水(30mL)洗混合后的有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗品。用硅胶柱层析(淋洗剂：0-30％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到非对映体化合物36f(600mg,收率70％)。MS(ESI)m/z＝359.1[M+H]+
步骤5：(3S)-N-(1-(4-氟萘-1-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐(非对映体化合物36g)
Figure BDA0002872388760000533
向非对映体化合物36f(600mg,1.67mmol)的1,4-二氧六烷(5mL)溶液中加入HCl-dioxane(4mL,16.0mmol,4M)，混合物在室温下充分反应后，在真空中浓缩获得非对映体化合物36g(500mg,收率90％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.92-10.59(m,1H),10.28-9.93(m,1H),9.35(brs,2H),8.41(br t,J＝8.4Hz,1H),8.19-8.06(m,2H),7.80-7.69(m,2H),7.51(t,J＝8.8Hz,1H),5.39(br d,J＝5.2Hz,1H),3.97-3.67(m,2H),3.64-3.57(m,1H),3.56-3.51(m,1H),3.12(br s,1H),2.44-2.09(m,2H),1.72(dd,J＝3.2,6.4Hz,3H).
步骤6：2-((S)-6-((S)-3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物36)/2-((S)-6-((S)-3-(((S)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物37)
Figure BDA0002872388760000541
非对映体化合物36g(243mg,0.735mmol)与化合物36c(180mg,0.668mmol)通过(类似)公共合成路线A获得粗品。通过快速柱层析[C-18柱,乙腈/水(0.1％NH3.H2O)30％)]纯化后冻干，获得化合物36/37的混合物(120mg,收率39％)。
通过SFC[Column:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm,5um)；Condition:30-30％B(A:CO2,B:0.1％NH3H2O MeOH)；Flow Rate:60ml/min]拆分后冻干获得标题化合物(peak 1,tR＝1.829min,11.7mg,收率27％；peak 2,tR＝2.089min,28.2mg,收率32％)。
化合物(peak 1)MS(ESI)m/z＝433.1[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.14(br d,J＝8.0Hz,2H),7.71(br s,1H),7.62-7.48(m,2H),7.14(br t,J＝8.8Hz,1H),6.98(br d,J＝6.8Hz,1H),6.40(br s,1H),6.34-6.21(m,1H),4.77(br s,1H),3.64-2.99(m,10H),2.85-2.45(m,2H),2.40-2.20(m,2H),2.06-1.79(m,2H).
19F NMR:(376MHz,CDCl3)δ＝-123.837.
化合物(peak 2):MS(ESI)m/z＝433.1[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.15(br d,J＝8.4Hz,2H),7.80(br s,1H),7.62-7.50(m,1H),7.14(br d,J＝8.4Hz,1H),6.98(br d,J＝6.8Hz,1H),6.44(br s,1H),6.26(br d,J＝7.6Hz,1H),4.88(br s,1H),3.50-2.96(m,10H),2.83-2.47(m,4H),2.41-2.18(m,2H),2.03(br s,2H).
19F NMR:(376MHz,CDCl3)δ＝-123.505.
实施例40
2-((1S)-6-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)环戊基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(化合物38)
Figure BDA0002872388760000542
步骤1：(S)-甲基2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(化合物38b)
Figure BDA0002872388760000551
在氮气氛围化合物36c(475mg,1.76mmol)，化合物38a(672.3mg,2.65mmol)和乙酸钾(692.8mg,7.06mmol)混合于1,4-二氧六烷(10mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(258.3mg,0.35mmol)。混合物在80℃下充分反应。过滤反应物，滤液减压浓缩，得到粗品,用硅胶柱层析(淋洗剂：0-10％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物38b(550mg,收率98％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.68-7.60(m,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.63-3.53(m,1H),3.01-2.83(m,3H),2.45-2.35(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.34(s,12H).
步骤2：甲基2-((1S)-6-(3-羰基环戊基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(非对映体化合物38d)
Figure BDA0002872388760000552
向Rh2(COD)2Cl2(62.4mg,0.13mmol)的1,4-二氧六烷(20mL)溶液中加入氢氧化钾(92.3mg,1.64mmol)的水溶液(2.5mL)，然后再加入化合物38c(135.0mg,1.64mmol)和化合物38b(400.0mg,1.27mmol)的1,4-二氧六烷(5mL)，反应在室温充分反应。加水(70mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品,用硅胶柱层析(淋洗剂：7％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到非对映体化合物38d(170mg,收率50％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.22-7.19(m,1H),7.10-7.05(m,2H),3.73(s,3H),3.63-3.53(m,1H),3.46-3.34(m,1H),2.98-2.82(m,2H),2.78(dd,J＝6.0,15.6Hz,1H),2.65(dd,J＝7.6,18.4Hz,1H),2.52-2.37(m,4H),2.36-2.27(m,2H),2.02-1.87(m,1H),1.83-1.72(m,1H).
步骤3：甲基2-((1S)-6-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)环戊基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(非对映体化合物38f)
Figure BDA0002872388760000553
向化合物38d(170.0mg,0.62mmol)的无水甲醇(2.0mL)溶液中加入化合物38e(160.3mg,0.94mmol),氰基硼氢化钠(78.4mg,1.25mmol)和乙酸(36.0uL,0.62mmol)，混合物在25℃下充分反应。加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品。通过制备薄层层析(展开剂二氯甲烷/甲醇＝10/1)获得非对映体化合物38f(130.0mg,收率49％)。
MS(ESI)m/z＝428.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.27-8.19(m,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.58-7.46(m,3H),7.23-7.13(m,1H),7.08-7.04(m,1H),4.85-4.74(m,1H),3.76-3.70(m,3H),3.62-3.49(m,1H),3.40-3.18(m,1H),2.99-2.70(m,4H),2.46-2.30(m,3H),2.19-2.07(m,1H),2.05-1.86(m,2H),1.85-1.64(m,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤4：2-((1S)-6-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)环戊基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(非对映体化合物38)
Figure BDA0002872388760000561
向化合物38g(30.0mg,0.07mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(0.5mL,3M)，混合物在室温下充分反应。加入水(10mL)稀释，用1M稀盐酸将水相pH调至5～6，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品,通过快速柱层析[C-18柱,乙腈/水(0.1％NH3H2O)40％)]纯化后冻干，获得非对映体化合物38(8.1mg,收率28％)。
MS(ESI)m/z＝414.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.26-8.20(m,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.55(m,3H),7.26-7.06(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.95-6.85(m,1H),5.44-5.33(m,1H),3.75-3.45(m,2H),3.06-2.69(m,3H),2.53-2.43(m,1H),2.42-2.24(m,3H),2.18-2.08(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.80(dd,J＝4.0,6.8Hz,3H),1.76-1.62(m,2H).
生物学评价
测试例1、钙传感器受体CaSR拟钙剂活性测定
1.实验方案
1.1细胞培养及试剂配制
1)细胞株：Flp-In-HEK293-CaSR stable pool
2)完全培养基:DMEM,High Glucose+10％FBS+2mM GlutaMAX+1X Penicillin-Streptomycin+200μg/mL Hygromycin B
3)细胞接种培养基:DMEM,High Glucose+10％FBS+2mM GlutaMAX
4)实验缓冲液:1X HBSS(no Calcium,Magnesium)+20mM HEPES
1.2 CaSR激动剂活性测定
1)Flp-In-HEK293-CaSR细胞株培养于完全培养基，于37℃,5％CO2至70％～90％融合度。
2)TrypLE消化处理后将细胞重悬于接种培养基中，接种于384孔细胞培养板(Corning,3845)，每孔接种12,000个细胞，于37℃,5％CO2培养过夜。
3)冻融20X Component A至室温，用实验缓冲液配制2X Component A+3mM CaCl2的2X工作液，至于室温待用。
4)取出细胞培养板，室温静置10min，利用Apricot和实验缓冲液将FBS的浓度稀释至0.03％，最终剩20μL于3845培养板中，随后加入20μL 2X Component A+3mM CaCl2至各实验孔中,200g,RT离心3-5sec，于37℃孵育2hr。
5)利用DMSO将化合物进行5倍稀释,然后利用Echo 550将化合物转移各250nl/well至工作板中；加入50μL实验缓冲液含1.5mM CaCl2至工作板相应孔中，于振荡器2500rpm振荡20min,混匀后待用。
6)取出细胞培养板于室温静置10min,利用FLIPR Tetra将10μL步骤5)中稀释好的待测化合物加入各实验孔中，收集数据。
1.3数据分析
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)
2)CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％
3)CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％
4)S/B＝Singal/Background
5)Vehicle Control(Min)：0.1％DMSO
6)Positive Control(Max):10,000nM TJ00000224-001
7)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值；Y:Ratio
1.4实验结果
Figure BDA0002872388760000571
Figure BDA0002872388760000581
Figure BDA0002872388760000591
测试例2、化合物热力学溶解度测试
1.配置标准溶液
1.1准确称取1mg左右的样品。
1.2加入DMSO，体积为每mg加1mL，充分溶解后得到1mg/mL的标准溶液[STD]。
1.3取100μL标准溶液加入到水和乙腈的混合液(1:1)900μL稀释，取10μL稀释后的溶液通过LC/MS检测。
2.样品测定方法
2.1准确称取1mg左右的样品。
2.2.加入pH＝7.4的PBS溶液，体积为每mg加1mL，在瓶中加入搅拌子。
2.3将混合物转移到摇床上，在25℃下1100rpm孵育24小时，使其充分溶解。
2.4.孵育结束后，将搅拌子取出，上清以4000rpm,25℃离心30分钟。
2.5取离心后的上清液300μL然后再次离心(4000rpm,25℃,30分钟)。
2.6取第二次离心后的上清液100μL，加入到水和乙腈的混合液(1:1)900μL稀释，取10μL稀释后的溶液通过LC/MS检测。
3.数据分析
使用LC/MS/MS对样品进行分析，并根据已知浓度标准进行定量。按下列方法计算测试化合物的溶解度
[Sample]＝Area Ratio sample×DF sample×[STD]/Area Ratio STD
DF表示稀释因子
4.实验结果:
12和13中的peak1化合物 276μM
化合物17 951μM

Claims (16)

1.式(I)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure FDA0002872388750000011
其中，Y选自C或N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基；
R11选自
Figure FDA0002872388750000012
或者
Figure FDA0002872388750000013
环A选自4-7元环烃基、含氮杂环基、含硫杂环基或者含氧杂环基；
X1相同或不同，且各自独立地选自羟基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、3-5元环烃基，或者X1与它连接的A环上的碳原子形成羰基，或者X1与它连接的A环上的硫原子形成磺酰基；
X2为
Figure FDA0002872388750000014
其中Z1选自烷基或者直接键，所述的烷基任选的被O、N、S间断；
X3相同或不同，且各自独立地选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基；
X4为
Figure FDA0002872388750000015
或者
Figure FDA0002872388750000016
环B选自3-4元环烃基、3-4元含氮杂环基、3-4元含硫杂环基或者3-4元含氧杂环基；
Z2选自直接键、亚烷基、-O-(CH2)p-、-NH-(CH2)p-；
Z3选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基；
Z4选自直接键、-CO-、O、S、N；
X5选自-(CH2)q-COOH；
n选自0-4的整数；
m选自0-4的整数；
p选自1-4的整数；
q选自0-4的整数。
2.式(I-a)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure FDA0002872388750000021
其中，Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义同权利要求1。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其特征在于所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10均为氢。
4.式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure FDA0002872388750000022
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X3、X4、m的定义同权利要求1。
5.根据权利要求4所述的式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其特征在于所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7均为氢。
6.根据权利要求4所述的式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其特征在于所述m为0。
7.根据权利要求4所述的式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其特征在于所述X4为
Figure FDA0002872388750000023
8.根据权利要求4所述的式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其特征在于所述X4为
Figure FDA0002872388750000024
且其中，
环B选自3-4元环烷基或者3-4元含氧杂环基，
Z2选自直接键或者亚烷基，
Z3选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基，
Z4选自直接键、-CO-、O、S、N。
9.根据权利要求8所述的式(I-2)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，其特征在于所述X4为
Figure FDA0002872388750000031
且其中，
环B选自3-4元环烷基或者3-4元含氧杂环基，
Z2选自直接键或者亚烷基，
Z3为氢，
Z4为直接键。
10.如下所示化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure FDA0002872388750000032
Figure FDA0002872388750000041
11.如下所示的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，
Figure FDA0002872388750000042
Figure FDA0002872388750000051
12.一种制备式(I)化合物的方法，包括：
Figure FDA0002872388750000061
其中，Y为N，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义同权利要求1；
W为卤素，优选Br；
式(II)化合物在碱性条件下，在催化剂存在下，与W-R11反应得到式(I)化合物；
所述催化剂选自钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯和/或2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；
所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
13.一种制备式(I-a)化合物的方法，包括：
Figure FDA0002872388750000062
其中，Y为N，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义同权利要求1；
W为卤素，优选Br；
式(II-a)化合物在碱性条件下，在催化剂存在下，与W-R11反应得到式(I-a)化合物；
所述催化剂选自钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯和/或2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；
所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
14.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-11任一项所述的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求1-11任一项所述的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，或者权利要求14所述的药物组合物在制备治疗或预防由CaSR活性介导的疾病或病症的药物中的用途。
16.根据权利要求1-11任一项所述的化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物、或其可药用盐，或者权利要求14所述的药物组合物在制备治疗或者预防原发性甲状旁腺功能亢进，继发性甲状旁腺功能亢进，三发性甲状旁腺功能亢进，慢性肾功能衰竭(伴随透析或不伴随透析)，慢性肾脏疾病(伴随透析或不伴随透析)，甲状旁腺腺瘤，甲状旁腺增生，甲状旁腺癌，血管钙化和瓣膜钙化，异常钙稳态(诸如高钙血症)，异常磷稳态(诸如低磷血症)，由甲状旁腺功能亢进引起、慢性肾脏疾病或甲状旁腺癌而引起的骨相关疾病或并发症，肾移植后的骨质流失，囊性纤维性骨炎，无力型骨病，肾性骨病，由甲状旁腺功能亢进或慢性肾脏疾病引起的心血管并发症，(Ca2+)e离子异常高的某些恶性肿瘤药物中的用途。
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