CN113121373B - 一种合成苯丁酸氮芥的方法 - Google Patents

一种合成苯丁酸氮芥的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113121373B
CN113121373B CN202110409300.5A CN202110409300A CN113121373B CN 113121373 B CN113121373 B CN 113121373B CN 202110409300 A CN202110409300 A CN 202110409300A CN 113121373 B CN113121373 B CN 113121373B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chlorambucil
reaction
compound
chloroethyl
palladium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110409300.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113121373A (zh
Inventor
吴晓进
邵慧慧
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Tech University
Original Assignee
Nanjing Tech University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Tech University filed Critical Nanjing Tech University
Priority to CN202110409300.5A priority Critical patent/CN113121373B/zh
Publication of CN113121373A publication Critical patent/CN113121373A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113121373B publication Critical patent/CN113121373B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/02—Formation of carboxyl groups in compounds containing amino groups, e.g. by oxidation of amino alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成苯丁酸氮芥的方法，涉及有机化学技术领域，包括以下步骤：S1、将配比含量为10.83％：10.83％－32.50％：0.22％－2.17％：0.43％－2.17％：10.83％－54.17％：10.83％－54.17％的4‑溴‑N，N‑双(2‑氯乙基)苯胺、N‑(喹啉‑8‑基)丁‑3‑烯酰胺、氯化钯、三正丁基膦四氟硼酸盐、碳酸钾、苯甲酸所制成的混合物和二甲基亚砜按摩尔体积比0.1mmol：2mL加入到反应容器中混匀；S2、将反应容器置于135～145℃油浴中剧烈搅拌反应24小时。本发明通过偶联反应，设计8‑氨基喹啉作为可离去基团的化合物来控制反应中的区域和化学选择性，有效解决了现有苯丁酸氮芥的合成过程中步骤过多的问题，且本发明具有反应区域选择性及得率高、反应条件温和、反应及后处理纯化过程简单的特点。

Description

一种合成苯丁酸氮芥的方法
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体为一种合成苯丁酸氮芥的方法。
背景技术
苯丁酸氮芥(chlorambucil,CB-1348,leukeran)属于芳氮芥,为白色结晶，m.p.64～67℃，难溶于水，溶于乙醇和氯仿等，苯丁酸氮芥合成于50年代，分子中的四碳脂链提高分子的亲脂性，而游离羧酸增加亲水性，在苯/水中的分配系数为0.67，苯丁酸氮芥作用机制与其他氮芥类药物相同，主要引起DNA链的交叉连接而影响DNA的功能，耐药主要由于谷胱甘肽S转移酶活性增加，本品进入人体内后丙酸侧链在β-位氧化成苯乙酸氮芥，虽然苯乙酸氮芥的抗肿瘤作用低于苯丁酸氮芥，但脱氯乙基作用缓慢，所以作用时间较长，主要用于慢性淋巴细胞白血病、卵巢癌和低度恶性非霍奇金淋巴瘤。
目前已有的苯丁酸氮芥的合成方法，普遍存在合成步骤较多，反应区域选择性较差，产品得率低，并且反应条件不温和，反应及后处理纯化过程较为复杂等问题。
因此，有必要提供一种合成苯丁酸氮芥的方法解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成苯丁酸氮芥的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种合成苯丁酸氮芥的方法，包括以下步骤：
S1、在惰性气氛下，将配比含量为10.83％：10.83％－32.50％：0.22％－2.17％：0.43％－2.17％：10.83％－54.17％：10.83％－54.17％的4-溴-N，N-双(2-氯乙基)苯胺、N-(喹啉-8-基)丁-3-烯酰胺、氯化钯、三正丁基膦四氟硼酸盐、碳酸钾、苯甲酸所制成的混合物和二甲基亚砜按摩尔体积比0.1mmol：2mL加入到反应容器中混匀；
S2、将反应容器置于135～145℃油浴中剧烈搅拌反应24小时，将反应产物经过硅胶柱分离纯化，得到带有可离去基团的化合物4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺，该化合物可用于苯丁酸氮芥的合成，苯丁酸氮芥的合成反应过程如下：
Figure BDA0003023529820000021
S3、将可离去基团的化合物加入氢氧化钠的水溶液加热回流12小时之后，酸化即得苯丁酸氮芥。
进一步的，所述氯化钯、三正丁基膦四氟硼酸盐作为本发明方法的催化体系，反应机理中，二价的氯化钯被三正丁基膦四氟硼酸盐原位还原成为零价钯，进入催化循环,首先，电子不饱和的零价钯与4-溴-N,N-双(2-氯乙基)苯胺发生氧化加成，零价钯插入到卤-碳键中氧化成二价钯，然后，二价钯化合物与烯烃N-(喹啉-8-基)丁-3-烯酰胺发生配位络合作用生成配合物，发生配位络合的烯烃再顺式插入到钯-碳键中，再经旋转异构化为扭张力较小的反式异构体后，在还原剂的存在下发生还原消除反应，在生成可离去基团的化合物4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺的同时，重新生成零价钯，从而完成整个循环，可离去基团的化合物4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺在水解之后可以得到苯丁酸氮芥。
进一步的，苯丁酸氮芥的熔点是64-66℃,沸点是460.1±40.0℃,密度是1.248±0.06g/cm3，pKa是4.82±0.10。
进一步的，苯乙酸氮芥的熔点是105℃,沸点是436.8±40.0℃，密度是1.310±0.06g/cm3，pKa是3.86±0.10。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)该合成苯丁酸氮芥的方法，通过偶联反应，设计8-氨基喹啉作为可离去基团的化合物来控制反应中的区域和化学选择性，有效解决了现有苯丁酸氮芥的合成过程中步骤过多的问题；并且，本发明具有反应区域选择性及得率高、反应条件温和、反应及后处理纯化过程简单的特点。
(2)本发明苯丁酸氮芥的抗肿瘤作用高于苯乙酸氮芥。
附图说明
图1为本发明提供的合成苯丁酸氮芥的方法中的4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺的氢谱图；
图2是本发明苯丁酸氮芥的氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-2，本发明提供的一种实施例：一种合成苯丁酸氮芥的方法，1.包括以下步骤：
S1、在惰性气氛下，将配比含量为10.83％：10.83％－32.50％：0.22％－2.17％：0.43％－2.17％：10.83％－54.17％：10.83％－54.17％的4-溴-N，N-双(2-氯乙基)苯胺、N-(喹啉-8-基)丁-3-烯酰胺、氯化钯、三正丁基膦四氟硼酸盐、碳酸钾、苯甲酸所制成的混合物和二甲基亚砜按摩尔体积比0.1mmol：2mL加入到反应容器中混匀；
S2、将反应容器置于135～145℃油浴中剧烈搅拌反应24小时，将反应产物经过硅胶柱纯化，得到带有可离去基团的化合物4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺，该化合物可用于苯丁酸氮芥的合成，苯丁酸氮芥的合成反应过程如下：
Figure BDA0003023529820000041
S3、将可离去基团的化合物加入氢氧化钠的水溶液加热回流12小时之后，酸化即得苯丁酸氮芥。
所述氯化钯、三正丁基膦四氟硼酸盐作为本发明方法的催化体系，反应机理中，二价的氯化钯被三正丁基膦四氟硼酸盐原位还原成为零价钯，进入催化循环,首先，电子不饱和的零价钯与4-溴-N,N-双(2-氯乙基)苯胺发生氧化加成，零价钯插入到卤-碳键中氧化成二价钯，然后，二价钯化合物与烯烃N-(喹啉-8-基)丁-3-烯酰胺发生配位络合作用生成配合物，发生配位络合的烯烃再顺式插入到钯-碳键中，再经旋转异构化为扭张力较小的反式异构体后，在还原剂的存在下发生还原消除反应，在生成可离去基团的化合物4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺的同时，重新生成零价钯，从而完成整个循环，可离去基团的化合物4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺在水解之后可以得到苯丁酸氮芥。
苯丁酸氮芥的熔点是64-66℃,沸点是460.1±40.0℃,密度是1.248±0.06g/cm3，pKa是4.82±0.10。
苯乙酸氮芥的熔点是105℃,沸点是436.8±40.0℃，密度是1.310±0.06g/cm3，pKa是3.86±0.10。
实施例一：
(1)在惰性气氛下，将摩尔比为1：1.5：0.02：0.1：3：3的4-溴-N,N-双(2-氯乙基)苯胺、N-(喹啉-8-基)丁-3-烯酰胺、氯化钯、三正丁基膦四氟硼酸盐、碳酸钾、苯甲酸所制成的混合物和二甲基亚砜按摩尔体积比0.1mmol：2mL加入到反应容器中混匀；
(2)将反应容器置于135℃油浴中剧烈搅拌反应24小时，将反应产物用石油醚比上乙酸乙酯1：5冲刷色谱硅胶柱分离纯化，得到可离去基团的化合物，经检测确定该化合物为4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺；
(3)将可离去基团的化合物加入氢氧化钠的水溶液加热回流12小时之后，酸化即得苯丁酸氮芥，苯丁酸氮芥的收率为41％。
实施例二：
(1)在惰性气氛下，将摩尔比为1：1：0.02：0.04：1：1的4-溴-N,N-双(2-氯乙基)苯胺、N-(喹啉-8-基)丁-3-烯酰胺、氯化钯、三正丁基膦四氟硼酸盐、碳酸钾、苯甲酸所制成的混合物和二甲基亚砜按摩尔体积比0.1mmol：2mL加入到反应容器中混匀；
(2)将反应容器置于135℃油浴中剧烈搅拌反应24小时，将反应产物用石油醚比上乙酸乙酯1：5冲刷色谱硅胶柱分离纯化，得到可离去基团的化合物，经检测确定该化合物为4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺。
(3)将可离去基团的化合物加入氢氧化钠的水溶液加热回流12小时之后，酸化即得苯丁酸氮芥，苯丁酸氮芥的收率为6％。
实施例三：
(1)在惰性气氛下，将摩尔比为1：3：0.2：0.2：5：5的4-溴-N,N-双(2-氯乙基)苯胺、N-(喹啉-8-基)丁-3-烯酰胺、氯化钯、三正丁基膦四氟硼酸盐、碳酸钾、苯甲酸所制成的混合物和二甲基亚砜按摩尔体积比0.1mmol：2mL加入到反应容器中混匀；
(2)将反应容器置于135℃油浴中剧烈搅拌反应24小时，将反应产物用石油醚比上乙酸乙酯1：5冲刷色谱硅胶柱分离纯化，得到可离去基团的化合物，经检测确定该化合物为4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺。
(3)将可离去基团的化合物加入氢氧化钠的水溶液加热回流12小时之后，酸化即得苯丁酸氮芥，苯丁酸氮芥的收率为9％。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

Claims (3)

1.一种合成苯丁酸氮芥的方法，其特征在于：包括以下步骤：S1、在惰性气氛下，将配比含量为10.83％：10.83％－32.50％：0.22％－2.17％：0.43％－2.17％：10.83％－54.17％：10.83％－54.17％的4-溴-N,N-双(2-氯乙基)苯胺、N-(喹啉-8-基)丁-3-烯酰胺、氯化钯、三正丁基膦四氟硼酸盐、碳酸钾、苯甲酸所制成的混合物和二甲基亚砜按摩尔体积比0.1mmol：2mL加入到反应容器中混匀；
S2、将反应容器置于135～145℃油浴中剧烈搅拌反应24小时，将反应产物经过硅胶柱分离纯化，得到带有可离去基团的化合物4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺，该化合物可用于苯丁酸氮芥的合成，苯丁酸氮芥的合成反应过程如下：
Figure FDA0003622909090000011
S3、将可离去基团的化合物加入氢氧化钠的水溶液加热回流12小时之后，酸化处理即得苯丁酸氮芥
2.根据权利要求1所述的一种合成苯丁酸氮芥的方法，其特征在于：所述氯化钯、三正丁基膦四氟硼酸盐作为本发明方法的催化体系，反应机理中，二价的氯化钯被三正丁基膦四氟硼酸盐原位还原成为零价钯，进入催化循环,首先，电子不饱和的零价钯与4-溴-N,N-双(2-氯乙基)苯胺发生氧化加成，零价钯插入到卤-碳键中氧化成二价钯，然后，二价钯化合物与烯烃N-(喹啉-8-基)丁-3-烯酰胺发生配位络合作用生成配合物，发生配位络合的烯烃再顺式插入到钯-碳键中，再经旋转异构化为扭张力较小的反式异构体后，在还原剂的存在下发生还原消除反应，在生成可离去基团的化合物4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺的同时，重新生成零价钯，从而完成整个循环，可离去基团的化合物4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(喹啉-8-基)丁酰胺在水解之后可以得到苯丁酸氮芥。
3.根据权利要求1所述的一种合成苯丁酸氮芥的方法，其特征在于：苯丁酸氮芥的熔点是64-66℃,沸点是460.1±40.0℃,密度是1.248±0.06g/cm3,pKa是4.82±0.10。
CN202110409300.5A 2021-04-16 2021-04-16 一种合成苯丁酸氮芥的方法 Active CN113121373B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110409300.5A CN113121373B (zh) 2021-04-16 2021-04-16 一种合成苯丁酸氮芥的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110409300.5A CN113121373B (zh) 2021-04-16 2021-04-16 一种合成苯丁酸氮芥的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113121373A CN113121373A (zh) 2021-07-16
CN113121373B true CN113121373B (zh) 2022-06-24

Family

ID=76777320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110409300.5A Active CN113121373B (zh) 2021-04-16 2021-04-16 一种合成苯丁酸氮芥的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113121373B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115215798B (zh) * 2022-06-10 2024-02-06 恒升德康(南京)医药科技有限公司 一种惰性烯烃的芳氰化合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447376B (zh) * 2014-11-05 2016-10-05 平湖优康药物研发有限公司 一种抗肿瘤药苯丁酸氮芥的合成工艺
CN107628962A (zh) * 2017-11-08 2018-01-26 天津狄克特科技有限公司 一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法
CN110317132B (zh) * 2019-07-26 2021-09-10 南京工业大学 一种苯丁酸钠的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113121373A (zh) 2021-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Allen et al. An iron-catalysed synthesis of amides from nitriles and amines
Nesterova et al. Synthesis, crystal structures and catalytic activity of Cu (II) and Mn (III) Schiff base complexes: Influence of additives on the oxidation catalysis of cyclohexane and 1-phenylehanol
CN113121373B (zh) 一种合成苯丁酸氮芥的方法
Matsumoto et al. A Synthetic Route to Alkyl− PtIII Dinuclear Complexes from Olefins and Its Implication on the Olefin Oxidation Catalyzed by Amidate-Bridged PtIII Dinuclear Complexes
CN104014340B (zh) 担载型四氧化三钴催化剂及其制备方法和应用
CN110449189A (zh) 一种合成碳酸二甲酯的催化剂及其制备方法
CN108299375A (zh) 利用琥珀酰亚胺和卤化物联合催化制备环状碳酸酯的方法
CN102285850B (zh) 一种负载型金催化腈水合制备酰胺的方法
Lei et al. Promotion effects of Lewis acid/(CH3) 4NI on [Co (CO) 4] ˉ-catalyzed C–N bond activation in the carbonylation of trimethylamine
Xu et al. Phase-transfer catalysis of a new cationic gemini surfactant with ester groups for nucleophilic substitution reaction
North et al. A bimetallic aluminium (salen) complex for asymmetric cyanohydrin synthesis
US10160710B2 (en) Synthesis method of 3,4-hexanedione
Zhao et al. Regioselective C− H Activation of Toluene with a 1, 2-Bis (N-7-azaindolyl) benzene Platinum (II) Complex
CN107814751B (zh) 一种催化氧化胺制备腈的方法
WO2018159599A1 (ja) 遷移金属－イソシアニド錯体の製造方法
CN107129442A (zh) 一种单烷基取代苯胺的α‑氰化方法
KR0130195B1 (ko) 에틸아민의 합성 방법
CN113731495B (zh) 一种催化剂、其制备方法和应用
CN110452259B (zh) 一种光引发硅氢加成反应的方法
CN106111132A (zh) 一种用于制备芳香族氰基化合物的Pd‑Zn双金属催化剂
JPH03232535A (ja) パラジウムに基づく新規触媒及びその使用
CN110683930B (zh) 一种反式二苯乙烯的合成方法
CN111732680A (zh) 超高分子量星型聚乙烯基吡咯烷酮及其合成方法
CN105017112A (zh) 一种氰基取代芳基硫化合物的合成方法
CN116041220B (zh) 一种芳基取代的酰胺类化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant