CN113116595A - 可吸收铁基器械 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可吸收铁基器械，包括铁基基体、含锌保护层、腐蚀促进层和药物控释层，铁基基体具有外壁、内壁和侧壁，含锌保护层至少覆盖铁基基体的外壁和内壁，腐蚀促进层完全覆盖含锌保护层，药物控释层至少部分覆盖腐蚀促进层，腐蚀促进层和药物控释层均含有可降解聚合物，且腐蚀促进层中的可降解聚合物的重均分子量大于药物控释层中的可降解聚合物的重均分子量，含锌保护层的位于内壁的部分与腐蚀促进层的位于内壁的部分的厚度比大于含锌保护层的位于外壁的部分与腐蚀促进层的位于外壁的部分的厚度比。该可吸收铁基器械的腐蚀行为满足临床使用要求，并且不良组织学反应较少发生或不发生。

Description

可吸收铁基器械
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，特别是涉及一种可吸收铁基器械。
背景技术
本部分提供的仅仅是与本公开相关的背景信息，其并不必然是现有技术。
目前，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)技术已经成为心血管腔内狭窄的主要治疗手段。自1977年Andreas Gruentzig实施的首例手术以来，PCI技术不断进步，其中，血管内支架经历了从金属裸支架(BMS)到药物洗脱支架(DES)，再到生物可吸收支架(BRS)的革新。
生物可吸收支架，按其材质主要分为两类，一类为可降解聚合物支架，另外一类为可腐蚀金属支架。其中，聚乳酸是研究最为广泛的可降解聚合物支架材料。它具有良好的生物相容性，其降解产物能被细胞吞噬并最终代谢成乳酸、二氧化碳和水，这些代谢产物可被人体完全吸收。但是，聚乳酸等可降解聚合物的力学性能明显低于金属材料的力学性能。要保证支架具有足够的径向支撑力，聚合物支架需要使用更多的材料，这必然要求聚合物支架的杆宽和壁厚较大，较大的支架杆截面尺寸会明显影响局部的血流动力学，增大血栓风险。因此，聚合物支架的应用受到限制。与聚合物支架相比，可腐蚀金属支架具有优良的力学性能。按材质划分，可腐蚀金属支架主要有镁基支架、锌基支架和铁基支架三类。铁基支架的力学性能显著优于镁基支架和锌基支架，可媲美传统金属裸支架和药物洗脱支架。
现有的研究发现，裸铁基支架在动物体内长期不腐蚀或者腐蚀缓慢，其完全腐蚀周期可能超过5年，这无法体现生物可吸收支架的优势。在支架表面引入可降解聚合物涂层之后，聚合物降解产生的酸性环境能促进铁的腐蚀，可调控铁支架的降解行为和缩短全降解周期。但是，支架植入即刻，可降解聚合物涂层即开始发生溶胀和水解，铁基基体随即启动腐蚀，有可能造成血管重塑完成之前支架过早失去有效支撑，并随之引起再狭窄。为保证铁基基体在植入后一定时间内(3～6月)不启动腐蚀，以便为血管修复提供足够的力学支撑，还在铁基基体和可降解聚合物层之间引入含锌保护层。并且，为了使可降解聚合物的降解周期，含锌保护层消耗速度与铁基基体的腐蚀周期相匹配，以保证铁基基体在修复期内能够提供足够的径向支撑，并在修复期结束后能够快速腐蚀，可降解聚合物的选择至关重要。可降解聚合物的种类及分子量等参数为影响含锌保护体消耗速率的关键参数。
为了减缓不良组织反应，以获得较优的临床效果，现有的可吸收支架还在可降解聚合物涂层中引入抗增生、抗血栓等药物，其中，可降解聚合物作为药物载体。作为药物载体，当可降解聚合物的分子量过大时，药物容易聚集，造成药物分散不良，这会导致植入后，药物暴释严重，并且长期药物释放疲软无力，即药物有效利用率低下，药物释放规律不合理，难以达到理想的治疗效果。
因此，含锌保护层、可降解聚合物层及药物载体等如何协同以使铁基支架的腐蚀行为满足临床的使用要求，同时减缓不良组织学反应的问题仍待解决。
发明内容
基于此，有必要提供一种可吸收铁基器械，其腐蚀行为满足临床使用要求，并且不良组织学反应较少发生或不发生。
一种可吸收铁基器械，包括铁基基体，所述铁基基体具有外壁、内壁和侧壁，还包括含锌保护层、腐蚀促进层和药物控释层，所述含锌保护层至少覆盖所述铁基基体的外壁和内壁，所述腐蚀促进层完全覆盖所述含锌保护层，所述药物控释层至少部分覆盖所述腐蚀促进层，所述腐蚀促进层和所述药物控释层均含有可降解聚合物，且所述腐蚀促进层中的可降解聚合物的重均分子量大于所述药物控释层中的可降解聚合物的重均分子量，所述含锌保护层的位于所述内壁的部分与所述腐蚀促进层的位于所述内壁的部分的厚度比大于所述含锌保护层的位于所述外壁的部分与所述腐蚀促进层的位于所述外壁的部分的厚度比。
在其中一个实施例中，所述腐蚀促进层中的可降解聚合物的重均分子量比所述药物控释层中的可降解聚合物的重均分子量至少大一倍。
在其中一个实施例中，所述腐蚀促进层中的可降解聚合物的重均分子量为100～1000kDa，所述药物控释层中的可降解聚合物的重均分子量为8～50kDa。
在其中一个实施例中，所述含锌保护层的位于所述内壁的部分与所述腐蚀促进层的位于所述内壁的部分的厚度比为0.05～0.7，所述含锌保护层的位于所述外壁的部分与所述腐蚀促进层的位于所述外壁的部分的厚度比为0.03～0.5。
在其中一个实施例中，所述含锌保护层的位于所述外壁的部分的厚度为0.5～2.0微米，所述含锌保护层的位于所述内壁的部分的厚度为0.5～2.0微米。
在其中一个实施例中，所述腐蚀促进层的位于所述外壁的部分的厚度范围为4～15微米，所述腐蚀促进层的位于所述内壁的部分的厚度范围为3～10微米。
在其中一个实施例中，所述药物控释层的厚度小于或等于5微米。
在其中一个实施例中，所述含锌保护层的材料为纯锌或锌合金，所纯锌和锌合金的晶粒度均为亚微米级。
在其中一个实施例中，所述含锌保护层覆盖所述铁基基体的外壁、内壁和侧壁，所述腐蚀促进层覆盖所述含锌保护层的全部表面，所述药物控释层至少覆盖所述腐蚀促进层的位于所述外壁的部分。
在其中一个实施例中，所述腐蚀促进层至少为一层；当所述腐蚀促进层为多层时，不同的腐蚀促进层中的可降解聚合物的分子量不同和/或种类不同。
上述可吸收铁基器械采用含锌保护层和腐蚀促进层共同调控铁基基体的腐蚀行为，在植入后的早期，含锌保护层保护铁基基体，延缓铁基基体启动腐蚀的时间点，并采用分子量较大的可降解聚合物形成腐蚀促进层，分子量较大的可降解聚合物降解较慢，一方面，使腐蚀促进层能够延缓含锌保护层自身的消耗，从而能够进一步在早期保护铁基基体。另一方面，腐蚀促进层在植入的后期释放出酸性物质以加速铁基基体的腐蚀，从而使该器械的腐蚀行为满足临床使用要求。
并且，使用分子量较小的可降解聚合物作为药物载体，有利于提高药物的有效利用率。同时，通过将使含锌保护层的位于内壁的部分与腐蚀促进层的位于内壁的部分的厚度比大于含锌保护层的位于铁基基体的外壁的部分与腐蚀促进层的位于外壁的部分的厚度比，能够避免锌离子在短时间内快速释放而显著增大可吸收铁基器械植入体内后内皮化之前的血栓源性的现象，从而降低血栓风险。因此，有利于减缓或避免不良组织反应。
附图说明
图1为一实施方式的可吸收铁基器械的支撑杆的截面示意图；
图2为实施例1和对比例2的铁基支架的SEM图；
图3为实施例1～11和对比例1～5中的铁基支架在模拟体液中的药物释放曲线；
图4为实施例1～11和对比例1～5中的铁基支架在模拟体液中的腐蚀行为曲线。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
请参阅图1，一实施方式的可吸收铁基器械10，包括铁基基体100。铁基基体100为镂空的管腔结构。铁基基体100具有外壁110、内壁120和侧壁130。
在一实施方式中，铁基基体100的材料为纯铁或铁合金。其中，纯铁的纯度不低于99.9wt.％。铁合金中的合金元素选自碳、氮、磷、硅、硫、硼、钴、钨、锰、锡、镁、锌、锆、钙、钛、铜、金、银、铂及钯中的至少一种。在一实施方式中，铁基基体100的材料为渗氮铁或渗碳铁。通过渗氮或渗碳的方式，提高纯铁材料的力学性能。
在另外的实施方式中，铁基基体100的材料不限于上述所列举的材料，任何能够有利于满足铁基基体100早期支撑，后期快速腐蚀的要求的以铁作为主要成分的铁基材料均可应用。
可吸收铁基器械10还包括设于铁基基体100上的含锌保护层200、腐蚀促进层300和药物控释层400。
在一实施方式中，含锌保护层200覆盖铁基基体100的外壁110、内壁120和侧壁130。在一实施方式中，含锌保护层200仅覆盖在铁基基体100的外壁110和内壁120。含锌保护层200材料为纯锌或锌合金。其中，纯锌的纯度不低于99.9wt.％。锌合金中的合金元素选自镁、锂、钙、锶、锰、铁、锡、锗、铜、铋、银、镓及锆中的至少一种。需要说明的是，上述合金元素的含量不足以对人体产生毒性。
在一实施方式中，纯锌和锌合金的晶粒度均为亚微米级。
无论含锌保护层200的材料是纯锌还是锌合金，含锌保护层200的致密性较好，当将可吸收铁基器械10植入生物体中时，能够隔离铁基基体100和体液。并且，含锌保护层200优先腐蚀而延缓铁基基体100的腐蚀。同时，含锌保护层200的腐蚀产物附着在铁基基体100的外壁110、内壁120和侧壁130上而形成钝化膜，进一步保护铁基基体100，从而进一步延缓铁基基体100启动腐蚀的时间点，有利于铁基基体100在植入的早期保持结构的完整性，从而为血管提供足够的径向支撑，辅助血管修复和重塑。
在一实施方式中，含锌保护层200的位于外壁110和内壁120的部分的厚度均为0.5～2.0微米。
在一实施方式中，含锌保护层200为厚度均匀的膜层。当含锌保护层200还覆盖侧壁130时，含锌保护层200的位于外壁110、内壁120和侧壁130的部分的厚度相等。
含锌保护层200的制备方法包括但不限于电镀、化学镀、喷涂、浸涂、刷涂、气相沉积、磁控溅射、机械嵌入和离子注入等。在一实施方式中，当含锌保护层200的材料为锌合金时，可以为通过在铁基基体100的表面形成纯锌层后，再通过合金化原位形成的锌合金材料的含锌保护层200。
腐蚀促进层300覆盖含锌保护层200，并且，腐蚀促进层300完全覆盖铁基基体100的表面。
腐蚀促进层300的材料为降解时能够产生酸性产物，使局部变成低pH值环境，以促进铁基基体100腐蚀的材料，使得在血管修复完成后，腐蚀促进层300能够加速铁基基体100的腐蚀。
在一实施方式中，腐蚀促进层300的材料含有可降解聚合物。腐蚀促进层300中的可降解聚合物选自可降解聚酯和可降解酸酐中的至少一种。
在一实施方式中，可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸、聚己内酯、聚丙烯酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丁二酸酯、聚水杨酸酐酯、聚三亚甲基碳酸酯和聚乙二酸乙二醇酯中的至少一种。可降解聚酸酐选自聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-葵二酸、聚芥酸二聚体-葵二酸及聚富马酸-葵二酸中的至少一种。
在一实施方式中，可降解聚合物为由形成上述可降解聚酯的单体和形成上述可降解酸酐的单体中的至少两种共聚而成的共聚物。
为了使腐蚀促进层300在早期不加速铁基基体100和含锌保护层200的腐蚀，并在后期能够加速铁基基体100的腐蚀，腐蚀促进层300中的可降解聚合物的分子量不易过小，否则可降解聚合物降解过快，难以达到上述效果。在一实施方式中，腐蚀促进层300中的可降解聚合物的重均分子量为100～1000kDa。重均分子量低于100kDa，降解速率过快。重均分子量大于1000kDa，可降解聚合物的成膜性较差，制备难度大。
在一实施方式中，腐蚀促进层300为厚度不均匀的涂层。在一实施方式中，腐蚀促进层300的位于铁基基体100的外壁110的部分的厚度为4～15微米，位于内壁120的部分的厚度为3～10微米。
腐蚀促进层300至少为一层。当腐蚀促进层300为多层时，不同的腐蚀促进层300中的可降解聚合物的分子量不同，或种类不同。又或者不同的腐蚀促进层300中的可降解聚合物的分子量和种类均不同。
需要说明的是，当腐蚀促进层300为单层时，上述的4～15微米和3～10微米分别指单层腐蚀促进层300的相应部分的厚度。当腐蚀促进层300为多层时，上述的4～15微米和3～10微米分别指多层腐蚀促进层300的相应部分的厚度之和。
含锌保护层200的位于内壁120的部分与腐蚀促进层300的位于内壁120的部分的厚度比(简称为内壁厚度比)大于含锌保护层200的位于外壁110的部分与腐蚀促进层300的位于外壁110的部分的厚度比(简称为外壁厚度比)。
在一实施方式中，内壁厚度比为0.05～0.7，外壁厚度比为0.03～0.5。即内壁厚度比可以从0.05～0.7中任取一值，外壁厚度比可以从0.03～0.5中任取一值，但应使内壁厚度比大于外壁厚度比。
需要说明的是，当腐蚀促进层300为多层时，上述的内壁厚度比和外壁厚度比涉及的腐蚀促进层300的厚度均指多层腐蚀促进层300的厚度之和。
在植入体内后，在体液环境下，含锌保护层200和腐蚀促进层300同时发生降腐蚀和降解。并且，两者之间存在相互作用。只有当腐蚀促进层300的降解速率与含锌保护层200的腐蚀速率相匹配，才能实现早期保护含锌保护层200，避免含锌保护层200过快腐蚀，以较好的保护铁基基体100，后期还能有足够的腐蚀促进层300的降解产物以产生较低pH值的环境，从而加速铁基基体100腐蚀。并且，含锌保护层200不断释放出锌离子，腐蚀促进层300不断释放出小分子聚合物片段，两者相互匹配，以使腐蚀产物和降解产物以安全剂量释放，避免含锌保护层200腐蚀过快而导致局部血液中积累的锌离子浓度过高而产生溶血最终引发血栓的现象，亦避免腐蚀促进层300的降解产物释放过快而引起组织炎症。
腐蚀促进层300中可降解聚合物种类及其分子量的大小影响腐蚀促进层300自身的降解速率，而含锌保护层200自身材料的微观结构亦对含锌保护层200的自身的腐蚀速率存在影响。选择合适的可降解聚合物制备腐蚀促进层300及选择合适的含锌保持层200自身材料的微观结构，并使两者的厚度相匹配，以达到使两者的使用量都尽可能低情况下，使铁基基体100能够满足早期的力学支撑要求，且后期能够快速腐蚀。并且，两者使用量较低时，含锌保护层200释放的锌离子较少，腐蚀促进层300释放的降解产物较少，有利于减少由于锌离子及降解产物释放导致的安全性问题，例如潜在血栓风险和不良组织学反应。
当含锌保护层200中的纯锌或锌合金的晶粒度为亚微米级，腐蚀促进层300的材料为上述可降解聚合物，且含锌保护层200和腐蚀促进层300两者按上述内壁厚度比和外壁厚度比在铁基基体100上的布置，有利于使两者的腐蚀速率和降解速率相匹配，已对铁基基体100的腐蚀行为产生期望的影响。
在一实施方式中，当含锌保护层200的厚度在0.5～2.0微米范围内，腐蚀促进层300中的可降解聚合物分子量在100～1000kDa范围内，腐蚀促进层300的厚度在3～15微米范围内时，能够在保证铁基基体100在植入后的3～6个月内保持足够的力学性能的前提下，将二者的用量和释放量控制在安全水平。
通过含锌保护层200和腐蚀促进层300的协同作用，使得内皮在铁基基体100的内壁120上爬覆形成内皮膜层之后，在血管能维持自身形状情况下，铁基基体100启动腐蚀。在铁基基体100启动腐蚀后，铁的腐蚀产物相对疏松，会发生体积膨胀。如果体积膨胀的部分集中在靠近内皮膜层的一侧，因为内皮膜层较薄，膨胀的腐蚀产物可能刺激内皮膜层，引起增生，从而造成一定的管腔丢失。
通过内壁厚度比大于外壁厚度比，使得含锌保护层200的位于外壁110的部分更快消耗完，铁基基体100先从外壁110启动腐蚀，腐蚀产物向背离内皮膜层的一侧发展和延伸，以减少对内皮膜层的刺激。铁基基体100腐蚀产生的腐蚀产物，需要通过巨噬细胞的吞噬，之后转换成含铁血黄素并向血管外膜迁移。从外壁110启动腐蚀，使铁的腐蚀产物本身就与血管外膜的距离较短，即腐蚀产物代谢的迁移距离较短，有利于腐蚀产物的代谢和吸收，从而缩短可吸收铁基器械10的吸收周期。
药物控释层400至少覆盖腐蚀促进层300的部分区域。在一实施方式中，药物控释层400至少覆盖腐蚀促进层300的位于外壁110的区域。
药物控释层400中含有可降解聚合物和活性物质，活性物质分散于可降解聚合物中，可降解聚合物作为活性物质的载体。在质量相同的前提下，较高分子量的可降解聚合物的端部基团数量相对较少，能与活性物质相互作用的位点也较少，直接用其载药，在植入后，活性物质暴释严重，后期活性物质释放无力，难以起到有效的治疗作用。因此，药物控释层400中的可降解聚合物的分子量不宜过大。
使用合适的可降解聚合物作为活性物质载体，以获得良好的药物控释效果。然而，在活性物质的释放过程中，伴随着可降解聚合物的降解，可降解聚合物的降解产物可能会影响铁基基体100的环境，如pH值等，从而会影响铁基基体100和含锌保护层200的腐蚀行为。因此，应综合药物控释效果和避免对铁基基体100腐蚀产生的影响，使用合适的可降解聚合物作为活性物质的载体。
在一实施方式中，药物控释层400中的可降解聚合物的重均分子量为8～50kDa。用该重均分子量范围内的可降解聚合物载药，可获得优异的药物释放曲线，同时，不会对铁基基体100和含锌保护层200的腐蚀产生明显不利影响。
在一实施方式中，药物控释层400中的可降解聚合物选自可降解聚酯和可降解酸酐中的至少一种。
在一实施方式中，可降解聚酯选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸、聚己内酯、聚丙烯酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丁二酸酯、聚水杨酸酐酯、聚三亚甲基碳酸酯和聚乙二酸乙二醇酯中的至少一种。可降解聚酸酐选自聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-葵二酸、聚芥酸二聚体-葵二酸及聚富马酸-葵二酸中的至少一种。
在一实施方式中，可降解聚合物为由形成上述可降解聚酯的单体和形成上述可降解酸酐的单体中的至少两种共聚而成的共聚物。
腐蚀促进层300和药物控释层400的制备方法包括但不限于喷涂、浸涂、刷涂和静电纺丝等。
需要说明的是，腐蚀促进层300中的可降解聚合物和药物控释层400中的可降解聚合物的种类可以相同，也可以不同。
在一实施方式中，腐蚀促进层300中的可降解聚合物的重均分子量比药物控释层400中的可降解聚合物的重均分子量至少大一倍。
在一实施方式中，药物控释层400中的活性物质为抗增生药物、抗血栓药物、抗炎药物或促内皮化物质等。在一实施方式中，抗增生药物为紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素及雷帕霉素衍生物中的至少一种。抗炎药物为地塞米松等。促内皮化物质选自血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和粒细胞集落刺激因子中的至少一种。抗血栓药物选自抗凝血药、抗血小板药及溶血栓药物中的至少一种。
在一实施方式中，药物控释层400的厚度小于或等于5微米。
在一实施方式中，无论药物控释层400仅覆盖腐蚀促进层300的位于外壁110的部分，还是完全覆盖腐蚀促进层300，铁基基体100上的活性物质的面密度为1.4μg/mm2。
可吸收铁基器械10采用含锌保护层200和腐蚀促进层300共同调控铁基基体100的腐蚀行为。在植入后的早期，含锌保护层200保护铁基基体100，使铁基基体100不腐蚀或腐蚀较慢。同时，采用分子量较大的可降解聚合物形成腐蚀促进层300，分子量较大的可降解聚合物降解较慢，一方面，使腐蚀促进层300能够延缓含锌保护层200自身的消耗，从而能够进一步在早期保护铁基基体100。另一方面，腐蚀促进层300在植入的后期释放出酸性物质以加速铁基基体100的腐蚀，从而使该可吸收铁基器械10的腐蚀行为满足临床使用要求。
并且，使用分子量较小的可降解聚合物作为药物载体，有利于提高药物的有效利用率。同时，通过将使含锌保护层200的位于内壁120的部分与腐蚀促进层300的位于内壁120的部分的厚度比大于含锌保护层200的位于铁基基体100的外壁的部分与腐蚀促进层300的位于外壁110的部分的厚度比，能够避免锌离子在短时间内快速释放而显著增大可吸收铁基器械10植入体内后内皮化之前的血栓源性的现象，从而降低血栓风险。同时避免腐蚀促进层300过快降解集中释放大量降解产物而产生组织炎症。因此，有利于减缓或避免不良组织反应。
含锌保护体层200、较高分子量的可降解聚合物形成的腐蚀促进层300和较低分子量的可降解聚合物形成的药物控释层400以合理用量和合理的空间布局巧妙结合形成复合涂层，该复合涂层能够使可吸收铁基器械10在力学性能、降解特性和药物释放等方面与组织修复适配，可促进病变部位修复，快速恢复其正常生理功能。相比传统可吸收铁基器械，该可吸收铁基器械10具有更快的内皮化速度、更低的血栓风险、更适宜的腐蚀降解行为和更短的完全吸收周期，其安全性和有效性更优。
可吸收铁基器械10中，铁基基体100提供了整个器械的基本结构，提供了器械所需的机械支撑作用，其上的含锌保护层200、腐蚀促进层300和药物控释层400协同作用，保证铁基基体100在植入后的早期(3～6个月)不发生腐蚀，并且在血管修复的关键时期(～90天)能够持续释放活性物质，并避免腐蚀产物和降解产物浓度过大，以防止组织过度增生、再狭窄等其他不良组织反应。整个体系巧妙地结合，作为一个整体，保证器械的有效性和安全性。
以下通过具体实施例对上述可吸收铁基器械进一步阐述。
以下实施例采用的检测方法如下：
1、含锌保护层、腐蚀促进层和药物控释层的厚度的检测方法：
1)腐蚀促进层和药物控释层的厚度
采用Sensofar Q-six血管支架检测仪检测腐蚀促进层和药物控释层的厚度，测试原理为光学相干成像。在铁基基体上制备腐蚀促进层后，检测该腐蚀促进层的厚度。然后在制备好药物控释层后，检测铁基基体上聚合物涂层的总厚度，两次厚度的差值即为药物控释层的厚度。每个支架长度方向上均匀的选取3个位置进行厚度测试，每个位置上随机地选择4根在周上均匀分布的支架杆，进行内外壁聚合物涂层厚度测试，取12个测量数据的平均值作为平均厚度。
2)含锌保护层的厚度
在扫描电镜下进行，首先对支架进行喷金处理(金/铂)，过长的支架可以剪取需要观察的段进行喷金及后续处理。确保支架或支架段的表面完全被覆盖到。喷金的目的是保证后续包埋样品的过程中，包埋用树脂不会破坏含锌保护层的表面。喷金后的样品经冷镶样树脂包埋，随后由粗到细逐级打磨，暴露支架横截面，并最终经抛光处理。用导电胶将抛光好后的样品粘贴到扫描电镜载物台上，再次喷金后进行观察和尺寸测量。在支架长度方向尽量均匀地选取并打磨和抛光出3个截面，在确保支架表面的含锌保护层未被破坏的前提下，每个截面上随机选择4根在周上均匀分布的支架杆，测量支架杆内外表面的含锌保护体层的厚度，取12个测量数据的平均值作为含锌保护层的平均厚度。
2、支架的腐蚀和药物释放测试
将支架浸泡于模拟体液中进行。模拟体液成分为：10％(体积)猪血浆+90％(体积)PBS+0.5wt.％叠氮化钠，其中PBS的成分为：每升纯水含KH2PO4 0.24g、Na2HPO4 1.44g、NaCl8g和KCl 0.2g，用HCl或者NaOH调节pH至7.4。每隔7天更换一次新鲜的模拟体液。
支架在模拟体液中浸泡到预定的时间点后，将支架取出，观察支架表面的变化，显微镜下观察其腐蚀形貌并拍照。随后，将支架放入乙腈溶液，确保支架被完全浸没，超声20分钟后溶解支架表面残留的药物。取溶解药物后的乙腈溶液，经0.2微米滤膜过滤后，上高效液相色谱仪测试药量。支架的药物释放量为支架上的初始药量减去浸泡后支架上的残余药量(测试药量)，药物释放百分比为药物释放量与初始药量的比值。使用乙酸乙酯溶液清洗测试药量后的支架，使其上的聚合物涂层完全溶解。对上述清洗后的支架进行micro-CT检查，对铁基基体腐蚀情况作定性分析。之后，支架在酒石酸溶液中经超声清洗，去除表面腐蚀产物层，干燥后称重。定义铁基基体质量损失率为铁基基体植入前后的质量差占植入前铁基基体质量的百分比。
以下各实施例中均以30008规格支架作为测试样品，进行阐述。30008规格支架定义如下：支架在名义扩张压8atm作用下，扩张后的公称直径为3.0mm，公称长度为8.0mm。
实施例1
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用电镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根聚四氟乙烯(PTFE)芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为10微米，位于内壁的部分的厚度为8微米。内壁厚度比为0.13，大于外壁厚度比0.10。选用重均分子量为8kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为25.0。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为9.31％、19.42％、31.50％、49.70％和64.11％。该支架在各时间点的质量损失率分别为0.62％、0.77％、6.95％、12.29％和43.67％，且铁基基体的腐蚀从支架外表面启动。
实施例2
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用电镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为10微米，位于内壁的部分的厚度为8微米。内壁厚度比为0.13，大于外壁厚度比0.10。选用重均分子量为10kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为20.0。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为10.44％、19.55％、20.96％、32.81％和49.07％。该支架在各时间点的质量损失率分别为0.34％、0.87％、6.55％、9.98％和40.36％，且铁基基体的腐蚀从支架外表面启动。
实施例3
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用电镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为10微米，位于内壁的部分的厚度为8微米。内壁厚度比为0.13，大于外壁厚度比0.10。选用重均分子量为30kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为6.7。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为15.02％、20.40％、27.54％、39.13％和45.11％。该支架在各时间点的质量损失率分别为0.54％、0.65％、5.21％、8.99％和40.45％，且铁基基体的腐蚀从支架外表面启动。
实施例4
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用电镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为10微米，位于内壁的部分的厚度为8微米。内壁厚度比为0.13，大于外壁厚度比0.10。选用重均分子量为50kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为4.0。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为21.10％、30.30％、38.66％、51.20％和57.90％。该支架在各时间点的质量损失率分别为0.21％、0.87％、4.21％、7.88％和39.89％，且铁基基体腐蚀从支架外表面启动。
将上述支架植入到兔子髂动脉，经不同饲养时间后处死动物，取出植入段血管进行分析。该支架植入10天后可观察到明显的内皮细胞爬覆，28天后支架完全内皮化。支架植入1天后的药物释放百分比为15.3％，30天后的药物释放为45.7％，60天后的药物释放为67.6％，90天后的药物释放为84.9％，180天后的药物释放为96.4％。支架在植入120天后，观察到铁基基体开始腐蚀(质量损失率约为5％)，植入180天后的质量损失率为25％，植入1.5年后，铁基支架完全腐蚀(质量损失率>95％)。整个随访期间，支架内壁和植入段血管内均未观察到血栓，并且管腔畅通，无再狭窄。
实施例5
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用电镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为100kDa的PLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为10微米，位于内壁的部分的厚度为8微米。内壁厚度比为0.13，大于外壁厚度比0.10。选用重均分子量为30kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为3.3。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为14.70％、19.71％、27.62％、41.20％和46.31％。该支架在各时间点的质量损失率分别为2.45％、3.54％、8.97％、18.21％和55.43％，且铁基基体腐蚀从支架外表面启动。
实施例6
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用电镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为500kDa的PLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为10微米，位于内壁的部分的厚度为8微米。内壁厚度比为0.13，大于外壁厚度比0.10。选用重均分子量为30kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为16.7。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为14.5％、19.8％、26.5％、38.9％和42.3％。该支架在各时间点的质量损失率分别为0.12％、0.36％、1.76％、3.21％和17.89％，且铁基基体腐蚀从支架外表面启动。
实施例7
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用电镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为1000kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为10微米，位于内壁的部分的厚度为8微米。内壁厚度比为0.13，大于外壁厚度比0.10。选用重均分子量为30kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为33.3。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为14.3％、21.2％、28.9％、41.1％和47.1％。该支架在各时间点的质量损失率分别为0.31％、0.78％、0.98％、1.45％和2.34％，且铁基基体腐蚀从支架外表面启动。
实施例8
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用化学镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(2微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为15微米，位于内壁的部分的厚度为10微米。内壁厚度比为0.20，大于外壁厚度比0.13。选用重均分子量为30kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层的聚合物的分子量的比值为6.7。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为17.0％、21.4％、28.9％、41.3％和47.6％。该支架在各时间点的质量损失率分别为1.52％、0.93％、2.3％、6.7％和39.17％，且铁基基体腐蚀从支架外表面启动。
实施例9
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用化学镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(0.5微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为15微米，位于内壁的部分的厚度为10微米。内壁厚度比为0.05，大于外壁厚度比0.03。选用重均分子量为30kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层的聚合物的分子量的比值为6.7。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为16.5％、23.4％、29.7％、41.2％和47.3％。该支架在各时间点的质量损失率分别为1.54％、7.34％、17.89％、39.78％和64.32％，且铁基基体腐蚀从支架外表面启动。
实施例10
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用化学镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(0.5微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为15微米，位于内壁的部分的厚度为3微米。内壁厚度比为0.17，大于外壁厚度比0.03。选用重均分子量为30kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为6.7。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为16.3％、24.0％、31.2％、42.5％和57.6％。该支架在各时间点的质量损失率分别为3.45％、10.67％、29.33％、44.34％和67.98％，且铁基基体腐蚀从支架外表面启动。
实施例11
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用化学镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(0.5微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为4微米，位于内壁的部分的厚度为3微米。内壁厚度比为0.17，大于外壁厚度比0.13。选用重均分子量为30kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为6.7。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为16.1％、23.4％、29.7％、41.2％和49.8％。该支架在各时间点的质量损失率分别为1.54％、9.87％、19.98％、33.45％和48.7％，且铁基基体腐蚀从支架外表面启动。
对比例1
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用电镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为80kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为10微米，位于内壁的部分的厚度为8微米。内壁厚度比为0.13，大于外壁厚度比0.10。选用重均分子量为5kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为16.0。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为11.51％、32.12％、59.80％、87.66％和96.50％。该支架在各时间点的质量损失率分别为18.92％、34.57％、68.31％、89.52％和93.21％，且铁基基体腐蚀从支架外表面启动。
将上述支架植入到兔子髂动脉，经不同饲养时间后处死动物，取出植入段血管进行分析。支架植入1天后的药物释放为25.3％，30天后的药物释放为87.9％，60天后的药物释放为98.4％，再往后无药物释放。该支架植入10天后可观察到铁基基体开始腐蚀，植入30天后的质量损失率为47.9％，植入180天后的质量损失率为60.5％，植入2.5年后，铁基支架完全腐蚀(质量损失率>95％)。植入14天后未见支架上有明显的内皮爬覆，植入30天后支架上有部分内皮覆盖，部分支架杆上有明显血栓形成，支架杆周围组织颜色异常，支架植入60天后血管再狭窄严重，管腔面积丢失超过75％。
对比例2
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用电镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为10微米，位于内壁的部分的厚度为8微米。内壁厚度比为0.13，大于外壁厚度比0.10。选用重均分子量为200kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为1.6微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为1.0。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为54.17％、55.72％、57.23％、63.46％和70.01％。该支架在各时间点的质量损失率分别为0.62％、0.77％、3.95％、7.70％和35.17％，且铁基基体腐蚀从支架外表面启动。
实施例1的铁基支架和对比例2的铁基支架的SEM图分别如图2中的(a)和(b)所示，实施例1的铁基支架表面的涂层较为光滑，对比例2的铁基支架表面的涂层有明显药物聚集的凸点，说明用分子量较大的可降解聚合物载药，药物聚集明显，从而难以获得较好的药物控释效果。
对比例3
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用电镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，将该样品浸于重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液中，通过浸涂的方法获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为10微米，位于内壁的部分的厚度为10微米。内壁厚度比为0.10，大于外壁厚度比0.10。选用重均分子量为30kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，采用喷墨打印的方式将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液附着于腐蚀促进层的表面，干燥后获得仅覆盖基体的外壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为5微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中聚合物的分子量的比值为6.7。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为10.1％、20.9％、21.4％、32.5％和51.2％。该支架在各时间点的质量损失率分别为0.34％、1.00％、4.21％、7.99％和43.25％。
对比例4
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用蒸镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷墨打印重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为8微米，位于内壁的部分的厚度为10微米。内壁厚度比为0.10，大于外壁厚度比0.13。选用重均分子量为30kDa的PDLLA作为药物控释层的载药聚合物，将PDLLA与西罗莫斯的乙酸乙酯混合溶液喷涂于腐蚀促进层的表面，喷涂过程中，基体内部加装一根PTFE芯棒，芯棒完全阻挡喷涂的溶液，以避免该溶液沉积到基体的内壁，干燥后获得仅覆盖基体的外壁和侧壁的药物控释层。药物控释层的位于外壁的部分的厚度为2微米，支架的药物面密度为1.4μg/mm2。腐蚀促进层中聚合物的分子量与药物控释层中的聚合物的分子量的比值为6.7。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行药物释放百分比和铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的药物释放百分比分别为9.9％、20.5％、21.9％、32.5％和48.7％。该支架在各时间点的质量损失率分别为0.41％、1.10％、1.92％、6.92％和48.45％，且铁基基体腐蚀从支架内表面启动。
对比例5
一种铁基支架，其具体制备方法如下：采用电镀法在壁厚为50微米、内径为1.45mm的30008规格的渗氮铁基基体上镀锌，获得覆盖铁基基体的全部表面的、厚度(1微米)均匀的含锌保护层。其中，含锌保护层中的锌的晶粒度为亚微米级。随后，喷涂重均分子量为200kDa的PDLLA的乙酸乙酯溶液，溶剂干燥后获得完全覆盖含锌保护层的腐蚀促进层。喷涂过程中，在铁基基体内部加装一根PTFE芯棒，从而获得内壁和外壁厚度不等的腐蚀促进层。腐蚀促进层的位于铁基基体的外壁的部分厚度为10微米，位于内壁的部分的厚度为8微米。内壁厚度比为0.13，大于外壁厚度比0.10。
将上述支架浸泡于模拟体液中，置于37℃恒温空气浴摇床上，每隔7天更换新鲜的模拟体液，在浸泡1、7、14、28和60天后，取出支架进行铁基基体质量损失率测试。该支架在各时间点的质量损失率分别为0.2％、0.84％、2.07％、7.56％和38.54％，且铁基基体腐蚀从支架外表面启动。
图3和图4中整体对比了实施例1～11和对比例1～5的支架在模拟体液中的药物释放和腐蚀行为。聚合物种类、聚合物分子量、含锌保护层厚度、腐蚀促进层厚度及以上各项的用量匹配和空间布局均影响铁基基体的腐蚀行为和药物释放行为。
本公开的可吸收铁基支架的启动腐蚀的时间点较为合适，且铁基基体的腐蚀从支架外表面开始。根据体外的腐蚀规律，判断植入体内后，启动腐蚀的时间点约为植入后的3～6个月。其药物释放规律同样较为合理，无药物暴释，药物持续缓慢释放。根据体外的药物释放曲线，判断植入体内后，药物释放的作用期约为植入后的2～6个月，各阶段药物持续均匀释放。相反，对比例1～5的铁基支架，其药物释放和腐蚀行为偏离理想情况较远，支架安全性和有效性较差。如对比例中，腐蚀促进层中聚合物分子量过小，铁基基体过早启动腐蚀，腐蚀促进层中聚合物分子量过大，腐蚀促进层制备困难，支架太晚启动腐蚀，均与组织修复进程不匹配。又如，药物控释层中聚合物分子量太小，聚合物降解过快，药物释放整体偏快，药物作用期太短。药物控释层中聚合物分子量过大，植入初期存在药物暴释，后期药物释放无力，药物利用率低下。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种可吸收铁基器械，包括铁基基体，所述铁基基体具有外壁、内壁和侧壁，其特征在于，还包括含锌保护层、腐蚀促进层和药物控释层，所述含锌保护层至少覆盖所述铁基基体的外壁和内壁，所述腐蚀促进层完全覆盖所述含锌保护层，所述药物控释层至少部分覆盖所述腐蚀促进层，所述腐蚀促进层和所述药物控释层均含有可降解聚合物，且所述腐蚀促进层中的可降解聚合物的重均分子量大于所述药物控释层中的可降解聚合物的重均分子量，所述含锌保护层的位于所述内壁的部分与所述腐蚀促进层的位于所述内壁的部分的厚度比大于所述含锌保护层的位于所述外壁的部分与所述腐蚀促进层的位于所述外壁的部分的厚度比。
2.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述腐蚀促进层中的可降解聚合物的重均分子量比所述药物控释层中的可降解聚合物的重均分子量至少大一倍。
3.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述腐蚀促进层中的可降解聚合物的重均分子量为100～1000kDa，所述药物控释层中的可降解聚合物的重均分子量为8～50kDa。
4.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述含锌保护层的位于所述内壁的部分与所述腐蚀促进层的位于所述内壁的部分的厚度比为0.05～0.7，所述含锌保护层的位于所述外壁的部分与所述腐蚀促进层的位于所述外壁的部分的厚度比为0.03～0.5。
5.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述含锌保护层的位于所述外壁的部分的厚度为0.5～2.0微米，所述含锌保护层的位于所述内壁的部分的厚度为0.5～2.0微米。
6.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述腐蚀促进层的位于所述外壁的部分的厚度范围为4～15微米，所述腐蚀促进层的位于所述内壁的部分的厚度范围为3～10微米。
7.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述药物控释层的厚度小于或等于5微米。
8.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述含锌保护层的材料为纯锌或锌合金，所纯锌和锌合金的晶粒度均为亚微米级。
9.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述含锌保护层覆盖所述铁基基体的外壁、内壁和侧壁，所述腐蚀促进层覆盖所述含锌保护层的全部表面，所述药物控释层至少覆盖所述腐蚀促进层的位于所述外壁的部分。
10.根据权利要求1所述的可吸收铁基器械，其特征在于，所述腐蚀促进层至少为一层；当所述腐蚀促进层为多层时，不同的腐蚀促进层中的可降解聚合物的分子量不同和/或种类不同。
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