CN113100176A - 一种抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法、装置及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法、装置及应用，该方法包括如下步骤：将小鼠置于束缚装置内，使其不能动作，每天束缚4小时、维持12小时的光‑暗循环，共持续3周或以上时间，构建得到具有抑郁障碍相关表型的自发乳腺癌转基因小鼠抑郁障碍动物模型。本发明还公开了其束缚装置，将该动物模型用作模拟人类乳腺癌与抑郁症过程、及筛选诊疗药物或疗法。本发明构建的动物模型，具有重复性好、个体差异小、建模时间短、动物死亡率低等优点，可广泛应用于模拟人类抑郁症诱发乳腺癌及相关疾病病理和诊疗物质的筛选与疗效验证。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法、装置及应用。
背景技术
抑郁症（也称抑郁障碍）是一种广泛的慢性医学疾病，可能会影响思想，情绪和身体健康。其特点是情绪持续低落、烦躁不安、动机受损等，从精神动作障碍到认知障碍不等。抑郁还与严重的身体健康合并症有关，包括心血管疾病、代谢风险因素，如肥胖、过早死亡，对社会造成巨大的经济损失。抑郁症的治疗和预防仍然是公共卫生的优先事项。
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，是全球三大最常见的癌症之一，女性一生中患上乳腺癌的概率高达8%-10%，严重威胁了现代女性的健康。乳腺癌小鼠模型是研究乳腺癌疾病发生机理和药效学评价中的重要工具。一般乳腺癌小鼠模型主要分为移植瘤和原发性瘤。原发性乳腺癌模型保留有正常乳腺组织中的各类细胞和精细结构,拥有癌细胞发生和生长的微环境，这种高度的还原性使原发性乳腺癌模型无论在组织学，还是在病理学方面都拥有比移植瘤更高的拟真性，因此，原发性的乳腺癌小鼠模型成为乳腺癌发生和转移机理的理想模型。
然而，由于存在多种技术困难，目前尚缺乏一种可模拟抑郁症诱发乳腺肿瘤机制的动物模型，同时，由于目前对抑郁障碍研究所使用的动物模型存在操作复杂、可重复性差、个体差异大、造模时间长、动物死亡率高等缺点，无法将其直接应用于模拟诱发乳腺癌的动物模型。因此，本领域迫切需要开发一种稳定的、可重复的、操作便捷的、可模拟人类抑郁症诱发乳腺癌病理发生与发展进程的动物模型。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明的目的在于，提供一种抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，通过操作简便、可重复性强的建模方法，对试验动物进行机械限制、使其罹患抑郁症并结合自发乳腺癌，用来模拟研究人类的抑郁症诱发乳腺癌的相关表征和机理；本发明还提供了一种实施该方法的束缚装置，该装置结构紧凑、易于使用；同时，本发明还进一步提供了该动物模型在医疗领域的应用。
本发明为实现上述目的，所采用的技术方案是：
一种抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，其特征在于，其包括如下步骤：
（1）培育5周龄、MMTV-PyMT转基因自发乳腺癌的小鼠，作为实验动物，并将其分为对照组、造模组两组；
（2） 制备使小鼠发生抑郁症的束缚装置；
（3）将造模组小鼠在设定的障碍条件下饲养：将每只小鼠独立装入到一个室内束缚装置内，通过机械方式使其身体压迫在束缚装置内、不能扭头转身、不能动作，每天束缚4小时，维持12小时的光-暗循环，共持续3周或以上时间，使其罹患抑郁症；
对照组小鼠在野外自由环境下饲养、不被束缚，两组其他饲养条件均一致；
（4）分别对造模组与对照组小鼠，进行动物行为和生理组织检测，是否具备抑郁障碍相关表型；如造模组小鼠具有抑郁障碍相关表型，则得到抑郁症诱发乳腺癌的动物模型。
所述的小鼠，为FVB小鼠。
所述步骤（4）中小鼠具有抑郁障碍相关表型，为如下表型中的一个或多个：
（a）旷场实验中央活区域活动水平降低；
（b）明暗穿梭实验中暗箱活动增多、明箱活动减少；
（c）Y迷宫测试中交替行为减少；
（d）强迫游泳实验中不动时间延长；
（e）脑组织中5-羟色胺、去氧肾上腺素水平降低。
所述的步骤（3），是将小鼠头部置于束缚装置的锥形斗一侧，限制小鼠身体各部位均完全不能动作，且束缚过程中小鼠挣扎时该装置不松开；小鼠束缚后出汗时，应及时擦干以免小鼠生病；将小鼠每天束缚4小时后，使其返回饲养室，保持饮水、食物充足；在持续3周的小鼠束缚进程中，每隔2-3天称量并记录小鼠的体重。
所述的步骤（3），在束缚过程中保持室内环境通风，温度为18-25℃，相对湿度为35-80%。
所述的步骤（3），采用多只小鼠同步构建模型时，束缚过程中要将小鼠各自分开、独立放置，使其不能交流。
一种实施前述构建方法的束缚装置，其特征在于，其为锥型箱式鼠笼，其包括透明的筒状箱式外壳、底座、锥形斗、后挡板、前定位销、后定位销，该外壳的先后端均设有开口；筒身上下左右多处局部位置设有定位槽或透气槽，底部连接有底座；用来束缚小鼠头部的锥形斗，该锥形斗的开口朝向后挡板；前定位销穿过外壳上设置的定位槽，将锥形斗固定在外壳的筒身中部，将该处筒身内径封堵；后定位销穿过外壳上设置的定位槽，将后挡板固定在外壳的筒身后部，将该处筒身内径封堵；使用时小鼠被束缚在锥形斗与后挡板之间的空间内，根据小鼠体长灵活调节前定位销、后定位销的具体位置，使束缚过程中的小鼠在该空间内不能扭头转身。
一种采用前述方法构建的抑郁症诱发乳腺癌动物模型的应用，其特征在于，将该模型用于检测乳腺癌与抑郁症之间发病及病变过程的关联性实验。
一种采用前述方法构建的抑郁症诱发乳腺癌动物模型的应用，其特征在于，将该模型用于检测/筛选/验证可减轻或治疗抑郁症诱发的乳腺癌的诊疗物质/诊疗方法，其具体包括以下步骤：
（a）设置多个造模组和对照组，分别构建的抑郁症诱发乳腺癌动物模型，并施用待检测/筛选/验证的诊疗物质/诊疗方法，持续到设定的疗程/条件，然后对造模组的动物模型进行动物行为/生理病理检测；同时对不施用诊疗物质/诊疗方法、但其他条件相同的对照组中，对对照组的动物模型进行/生理病理检测；
（b）对造模组和对照组动物模型的检测数据进行统计学对比分析，如造模组的动物模型中抑郁障碍的表征或行为得到改善，或能发现其生理病理的变化情况，则表明该诊疗物质/诊疗方法，可作为抑郁障碍及相关疾病的潜在诊疗物质/治疗方法；
（c）对造模组和对照组动物模型的自发乳腺癌进行组织学和分子生物学分析，如造模组的动物模型中乳腺癌的增殖被抑制，或能发现其生理病理的变化情况，则表明该诊疗物质/诊疗方法可作为抑郁症诱发乳腺癌的潜在诊疗物质/诊疗方法。
本发明的有益效果为：
1）本发明提供抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，采用MMTV-PyMT转基因小鼠为实验动物，采用机械束缚装置使其逐步罹患抑郁症，结合其自发乳腺癌转基因，可以较好的实现模拟人类的抑郁症诱发乳腺癌病理发生与发展进程的过程。其构建的动物模型，具有性能稳定、可重复性好、操作便捷、动物个体差异小、造模时间短、动物死亡率低等优点。在实际操作中，实验动物的应激较小，伤害较小，可以减少外伤对动物模拟发病过程的影响。
2）本发明提供抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，采用的MMTV-PyMT转基因FVB小鼠为原发性动物模型，可模拟原发性乳腺癌发病过程，其采用特定的剥离MMTV病毒，导致小鼠乳腺肿瘤的重要病毒的组织特异启动子和增强子，来介导PyMT癌基因在乳腺中高表达，从而诱发乳腺上皮细胞中PyMT基因的表达失控，进而诱发细胞的恶性增殖，导致乳腺癌的发生；其模拟效益优于移植性动物模型。同时，FVB小鼠容易焦虑，其自身不容易自发产生肿瘤。因此，适合于作为本发明抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建。
3）本发明提供抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，通过实验动物的选择与实验装置的结合，构建周期短，经测试3周后实验动物的行为学即发生明显改变，可以加快实验过程、缩短实验周期。
4）本发明提供抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，其构建的自发乳腺癌转基因小鼠抑郁症模型，可以广泛用于模拟人类抑郁障碍对乳腺肿瘤发生机制的影响，同时该动物模型，构建过程稳定的、可重复、操作便捷，并且可较好的模拟人乳腺癌与抑郁症相互影响下病理的发生与发展进程。
4）本发明提供的束缚装置，通过特别的结构设计，其结构紧凑合理、使用方便、易于观察、机械束缚效果好、小鼠存活率高。小鼠在该束缚装置中受到伤害较小，避免了小鼠受伤后感染死亡的风险。同时特别设计的束缚装置具有可透视的优点，在观察到实验动物在被束缚过程中，如束缚强度增加过快、容易使实验动物出现剧烈挣扎、扭头转身等动作容易导致其死亡时，此时可及时调整束缚装置放松束缚强度，然后再逐步提高束缚强度、使实验动物能够逐渐适应、减少过激反应导致的实验动物死亡。
6）本发明提供的抑郁症诱发乳腺癌动物模型的应用，可用于抑郁障碍相关病症的动物研究，以及对特定药物、诊断和治疗方法的筛选、测试和验证，其实验周期短、效果稳定。
下面结合附图及实施例，对本发明进行详细说明。
附图说明
图1为本发明实施例MMTV-PyMT转基因FVB小鼠的基因型鉴定图；
图2 本发明实施例束缚装置的立体外形结构示意图；
图3为发明实施例束缚装置的主视结构示意图；
图4为本发明实施例束缚装置中锥形斗部位的立体结构示意图；
图5为本发明实施例束缚装置中后挡板部位的立体结构示意图。
图6为本发明实施例束缚3周后小鼠的行为学检测结果；
图7 为本发明实施例束缚3周后取小鼠脑组织检测其5-羟色胺、去甲肾上腺素水平；
图8 为本发明实施例 2种MMTV-PyMT转基因小鼠抑郁障碍模型中小鼠行为学检测结果的对比图；
图9 为本发明实施例 2种MMTV-PyMT转基因小鼠抑郁障碍模型脑组织中5-羟色胺、去甲肾上腺素水平的对比图；
图10 为本发明实施例药物干预后MMTV-PyMT转基因小鼠抑郁障碍模型乳腺组织形态上的区别；
图11 为本发明实施例药物干预后MMTV-PyMT转基因小鼠抑郁障碍模型乳腺组织中Ki67表达的差异图；
图12为本发明实施例药物干预后MMTV-PyMT转基因小鼠抑郁障碍模型乳腺组织中IDO表达的差异图。
具体实施方式
实施例1：
参见图1～12，本发明实施例提供的抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，其包括如下步骤：
（1）培育5周龄左右、MMTV-PyMT转基因自发乳腺癌的FVB小鼠，作为实验动物，并将其分为对照组、造模组两组；
（2） 制备使小鼠发生抑郁症的束缚装置；
（3）将造模组小鼠在设定的障碍条件下饲养：将每只小鼠独立装入到一个室内束缚装置内，通过机械方式使其身体压迫在束缚装置内、不能扭头转身、不能动作，每天束缚4小时，维持12小时的光-暗循环，共持续3周或以上时间，使其罹患抑郁症；
对照组小鼠在野外自由环境下饲养、不被束缚，两组其他饲养条件均一致；
（4）分别对造模组与对照组小鼠，进行动物行为和生理组织检测，是否具备抑郁障碍相关表型；如造模组小鼠具有抑郁障碍相关表型，则得到抑郁症诱发乳腺癌的动物模型。
所述的步骤（3），是将小鼠头部置于束缚装置的锥形斗一侧，限制小鼠身体各部位均完全不能动作，且束缚过程中小鼠挣扎时该装置不松开；小鼠束缚后出汗时，应及时擦干以免小鼠生病；将小鼠每天束缚4小时后，使其返回饲养室，保持饮水、食物充足；在持续3周的小鼠束缚进程中，每隔2-3天称量并记录小鼠的体重。
所述的步骤（3），在束缚过程中保持环境通风，室内温度为18-25℃，相对湿度为35-80%。
所述的步骤（3），采用多只小鼠同步构建模型时，束缚过程中要将小鼠各自分开、独立放置，使其不能交流。
所述的FVB小鼠，为5周龄左右、自发乳腺癌的MMTV-PyMT转基因小鼠，该小鼠生长约9周可触摸到肿瘤，大部分11周出现肺转移。FVB小鼠容易焦虑，其自身不容易自发产生肿瘤。因此，适合于作为本发明抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建。
所述小鼠具有抑郁障碍相关表型，为如下表型中的一个或多个：
（a）旷场实验中央活区域活动水平降低；
（b）明暗穿梭实验中暗箱活动增多、明箱活动减少；
（c）Y迷宫测试中交替行为减少；
（d）强迫游泳实验中不动时间延长；
（e）脑组织中5-羟色胺、去氧肾上腺素水平降低。
一般在连续3周造模后所得FVB小鼠模型，与野生型对照组相比，如果其具有上述五种表型中的四个或以上时，即可判断为模型构建成功。
其中，属于行为学分析的为：旷场实验、明暗穿梭实验、Y迷宫测试、强迫游泳实验、或其组合。该分析方法是在统计学分析中具有显著差异的分析方法。
其中，所述旷场实验旨在研究动物精神变化，分析动物进入开阔环境中的各种行为，其对新环境的恐惧心理主要表现为在周边区域活动，在中央区域活动较少，表现出动物对新异环境探索的欲望降低，反映其焦虑水平。
所述明暗穿梭实验旨在利用动物趋暗避明的习性，分析动物在明箱和暗箱的活动情况（包括时间、路程、穿梭次数等），其在暗箱活动增多，明箱活动减少，反映动物的焦虑情绪。
所述Y迷宫主要应用于动物的辨别性学习，工作记忆及参考记忆的测试。Y迷宫由三个完全相同的臂组成。每个臂尽头有食物提供装置，根据分析动物取食的策略即进入各臂的次数、时间、正确次数、错误次数、路线等参数可以反映出实验动物的空间记忆能力。动物Y迷宫测试中交替行为减少，反映其探索新环境的欲望降低，认知功能下降。
所述强迫游泳实验是一种行为绝望实验，基本原理是使小鼠进入一个有限的空间并注入10cm以上清水强迫其游泳，开始时动物拼命游泳力图逃脱，一段时间后变成漂浮不动状态，仅露出鼻孔保持呼吸， 偶尔划动四肢以保持身体平衡，实际是动物放弃逃脱的希望，属于行为绝望。
在抑郁症发病机制的单胺类递质及其受体假说中，所述脑组织中5-羟色胺、去甲肾上腺素功能不足是其病理表现之一。
一种实施前述构建方法的束缚装置，其为锥型箱式鼠笼，其包括透明的筒状箱式外壳1、底座2、锥形斗3、后挡板4、前定位销5、后定位销6，该外壳1的先后端均设有开口；筒身上下左右多处局部位置设有定位槽或透气槽，底部连接有底座2；用来束缚小鼠头部的锥形斗3，该锥形斗3的开口朝向后挡板4；前定位销5穿过外壳1上设置的定位槽，将锥形斗3固定在外壳1的筒身中部，将该处筒身内径封堵；后定位销6穿过外壳1上设置的定位槽，将后挡板4固定在外壳1的筒身后部，将该处筒身内径封堵；使用时小鼠被束缚在锥形斗3与后挡板4之间的空间内，根据小鼠体长灵活调节前定位销5、后定位销6的具体位置，使束缚过程中的小鼠在该空间内不能扭头转身。
一种采用前述方法构建的抑郁症诱发乳腺癌动物模型的应用，将该模型用于检测乳腺癌与抑郁症之间发病及病变过程的关联性实验。
一种采用前述方法构建的抑郁症诱发乳腺癌动物模型的应用，将该模型用于检测/筛选/验证可减轻或治疗抑郁症诱发的乳腺癌的诊疗物质/诊疗方法，具体包括以下步骤：
（a）设置多个造模组和对照组，分别构建的抑郁症诱发乳腺癌动物模型，并施用待检测/筛选/验证的诊疗物质/诊疗方法，持续到设定的疗程/条件，然后对造模组的动物模型进行动物行为/生理病理检测；同时对不施用诊疗物质/诊疗方法、但其他条件相同的对照组中，对对照组的动物模型进行/生理病理检测；
（b）对造模组和对照组动物模型的检测数据进行统计学对比分析，如造模组的动物模型中抑郁障碍的表征或行为得到改善，或能发现其生理病理的变化情况，则表明该诊疗物质/诊疗方法，可作为抑郁障碍及相关疾病的潜在诊疗物质/治疗方法；
（c）对造模组和对照组动物模型的自发乳腺癌进行组织学和分子生物学分析，如造模组的动物模型中乳腺癌的增殖被抑制，或能发现其生理病理的变化情况，则表明该诊疗物质/诊疗方法可作为抑郁症诱发乳腺癌的潜在诊疗物质/诊疗方法。
实施例2：
本发明实施例提供的抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法、装置及其应用，其与实施例1基本上相同，其不同之处在于：将所构建的自发乳腺癌转基因小鼠抑郁障碍动物模型，用作模拟人类诊断乳腺癌与抑郁障碍及相关疾病。具体包括如下步骤：
1. 鼠尾基因型鉴定：
根据鼠尾基因型快速鉴定试剂盒（碧云天，D7283M）的说明，剪取少量鼠尾用于鉴定。鼠尾浸没于消化液中，置于PCR仪，设置55℃ 15min，95℃ 5min，加入100μl StopSolution，并涡旋混匀。去除未消化组织后立即进行PCR检测。
PCR反应体系如下：
PCR反应参数设置如下：
PCR反应结束后直接上样进行琼脂糖凝胶电泳，结果如图1所示。
2. 将小鼠置于束缚装置内，使其不能动作，每天束缚4小时，共连续3周（如束缚装置图2-5所示）。
3. 对束缚3周后小鼠进行行为学检测，包括旷场实验、明暗穿梭实验、Y迷宫测试、强迫游泳实验等，其测试结果如图6所示；
4. 颈椎脱臼法处死小鼠，取小鼠脑组织根据Elisa试剂盒说明书操作步骤检测其5-羟色胺、去甲肾上腺素水平，结果如图7所示；
实验结果：束缚3周后，可以观察到小鼠行为学发生显著改变，其改变具有统计学意义，且脑中5-羟色胺显著减少，但去甲肾上腺素水平升高，可诊断出其已经罹患抑郁障碍或相关疾病。
实施例3：
本发明实施例提供的抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法、装置及其应用，与实施例1、2均基本相同，其不同之处在于：进行2种MMTV-PyMT转基因小鼠抑郁障碍模型的对比；将所构建的动物模型的，应用用于筛选、测试或验证可减轻或治疗抑郁障碍相关的乳腺癌的物质/治疗剂/治疗方法。具体包括如下步骤：
1. 鼠尾基因型鉴定条件同实施例2；
2.（a）模型1：实验条件同实施例2。以下简称CRS。
（b）模型2：使用糖皮质激素对小鼠灌胃，0.18mg/kg，每天一次，持续3周。以下简称CORT。
3. 行为学检测条件同实施例1，参见图8。
4. 检测5-羟色胺、去甲肾上腺素水平条件同实施例2，测试结果参见图9。
实验结果：2种模型均对小鼠行为学产生显著影响，但CRS降低了小鼠脑组织中5-羟色胺水平，而CORT对小鼠脑组织中5-羟色胺、去甲肾上腺素水平影响不明显。
实施例4：
本发明提供的抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法、装置及其应用，与实施例1-3均基本相同，其不同之处在于：将该抑郁障碍模型应用于筛选乳腺癌诊断或者治疗的药物。具体包括以下步骤：
（a）设置多个造模组和对照组，分别构建自发乳腺癌转基因小鼠抑郁障碍模型，并施用测试化合物，对造模组的动物模型进行行为学分析；同时在不施用测试化合物但其他条件相同的对照组中，对对照组的动物模型进行行为学分析；
（b）对造模组和对照组动物模型的行为学进行统计学分析，其中，如造模组的动物模型中抑郁障碍的表征或行为得到改善，则表明该测试化合物可作为抑郁障碍或其相关疾病的潜在治疗剂。
（c）对造模组和对照组动物模型的自发乳腺癌进行组织学和分子生物学分析，如造模组的动物模型中乳腺癌的增殖被抑制，则表明该测试化合物可作为抑郁障碍相关的乳腺癌的潜在治疗剂。
其中，行为学分析包括：旷场实验、明暗穿梭实验、Y迷宫测试、强迫游泳实验、或其组合。所述分析方法是在统计学分析中具有显著差异的分析方法。
具体的：
1. 采用实施例2中的方法建立MMTV-PyMT转基因小鼠抑郁障碍模型；
2. 分组及用药：
对照组（control）：生理盐水灌胃，0.15ml/天，连续3周。
逍遥丸组（Xiaoyao pill）：逍遥丸0.64g/100g/天，连续3周。
氟西汀组（Fluoxetine）：氟西汀2mg/kg/天，连续3周。
3. 观察指标及条件：
5周龄MMTV-PyMT转基因小鼠同时开始束缚及给药，过程中每日观察小鼠活动状态、饮食、作息、粪便，每天测量其体重。密切观察肿瘤发生，记录每只小鼠可触及肿瘤时间。3周后结束束缚刺激，开始行为学测试，包括旷场实验、明暗穿梭实验、Y迷宫测试、强迫游泳实验等。结束后颈椎脱臼法处死小鼠， 剥取肿瘤及乳腺组织，包埋切片，进行HE染色（参见图10）及免疫组化实验（参见图11-12）。
4. 实验结果结果：
（a）HE染色实验：结果可见对照组乳腺导管和腺泡被肿瘤细胞完全填充，细胞异型性明显，其处于早期瘤阶段，逍遥丸组和氟西汀组可见大量乳腺导管，导管周围连接着少量异常增生细胞组成的小叶，处于乳腺增生阶段。
（b）免疫组化实验：Ki67染色结果显示control组的快速增殖细胞较多；IDO染色结果显示control组IDO增多；
（c）证明逍遥丸和氟西汀对在乳腺癌肿瘤生长有抑制作用。
但以上所述仅为本发明的较佳可行实施例，并非用以局限本发明的专利范围，故凡运用本发明中记载的步骤、精神的其他实施例，及所作的等效变化，均包含在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，其特征在于，其包括如下步骤：
（1）培育5周龄、MMTV-PyMT转基因自发乳腺癌的小鼠，作为实验动物，并将其分为对照组、造模组两组；
（2） 制备使小鼠发生抑郁症的束缚装置；
（3）将造模组小鼠在设定的障碍条件下饲养：将每只小鼠独立装入到一个室内束缚装置内，通过机械方式使其身体压迫在束缚装置内、不能扭头转身、不能动作，每天束缚4小时，维持12小时的光-暗循环，共持续3周或以上时间，使其罹患抑郁症；
对照组小鼠在野外自由环境下饲养、不被束缚，两组其他饲养条件均一致；
（4）分别对造模组与对照组小鼠，进行动物行为和生理组织检测，是否具备抑郁障碍相关表型；如造模组小鼠具有抑郁障碍相关表型，则得到抑郁症诱发乳腺癌的动物模型。
2.如权利要求1所述抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，其特征在于，所述的小鼠，为FVB小鼠。
3.如权利要求1所述抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，其特征在于，所述步骤（4）中小鼠具有的抑郁障碍相关表型，为如下表型中的一个或多个：
（a）旷场实验中央活区域活动水平降低；
（b）明暗穿梭实验中暗箱活动增多、明箱活动减少；
（c）Y迷宫测试中交替行为减少；
（d）强迫游泳实验中不动时间延长；
（e）脑组织中5-羟色胺、去氧肾上腺素水平降低。
4.如权利要求1所述抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，其特征在于，所述的步骤（3），是将小鼠头部置于束缚装置的锥形斗一侧，限制小鼠身体各部位均完全不能动作，且束缚过程中小鼠挣扎时该装置不松开；小鼠束缚后出汗时，应及时擦干以免小鼠生病；将小鼠每天束缚4小时后，使其返回饲养室，保持饮水、食物充足；在持续3周的小鼠束缚进程中，每隔2-3天称量并记录小鼠的体重。
5.如权利要求1所述所述抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，其特征在于，所述的步骤（3），在束缚过程中保持室内环境通风，温度为18-25℃，相对湿度为35-80%。
6.如权利要求1所述所述抑郁症诱发乳腺癌动物模型的构建方法，其特征在于，所述的步骤（3），采用多只小鼠同步构建模型时，束缚过程中要将小鼠各自分开、独立放置，使其不能交流。
7.一种实施权利要求1～6之一所述构建方法的束缚装置，其特征在于，其为锥型箱式鼠笼，其包括透明的筒状箱式外壳、底座、锥形斗、后挡板、前定位销、后定位销，该外壳的先后端均设有开口；筒身上下左右多处局部位置设有定位槽或透气槽，底部连接有底座；用来束缚小鼠头部的锥形斗，该锥形斗的开口朝向后挡板；前定位销穿过外壳上设置的定位槽，将锥形斗固定在外壳的筒身中部，将该处筒身内径封堵；后定位销穿过外壳上设置的定位槽，将后挡板固定在外壳的筒身后部，将该处筒身内径封堵；使用时小鼠被束缚在锥形斗与后挡板之间的空间内，根据小鼠体长灵活调节前定位销、后定位销的具体位置，使束缚过程中的小鼠在该空间内不能扭头转身。
8.一种采用权利要求1～6之一所述方法构建的抑郁症诱发乳腺癌动物模型的应用，其特征在于，将该模型用于检测乳腺癌与抑郁症之间发病及病变过程的关联性实验。
9.一种采用权利要求1～6之一所述方法构建的抑郁症诱发乳腺癌动物模型的应用，其特征在于，将该模型用于检测/筛选/验证可减轻或治疗抑郁症诱发的乳腺癌的诊疗物质/诊疗方法。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，其具体包括以下步骤：
（a）设置多个造模组和对照组，分别构建的抑郁症诱发乳腺癌动物模型，并施用待检测/筛选/验证的诊疗物质/诊疗方法，持续到设定的疗程/条件，然后对造模组的动物模型进行动物行为/生理病理检测；同时对不施用诊疗物质/诊疗方法、但其他条件相同的对照组中，对对照组的动物模型进行/生理病理检测；
（b）对造模组和对照组动物模型的检测数据进行统计学对比分析，如造模组的动物模型中抑郁障碍的表征或行为得到改善，或能发现其生理病理的变化情况，则表明该诊疗物质/诊疗方法，可作为抑郁障碍及相关疾病的潜在诊疗物质/治疗方法；
（c）对造模组和对照组动物模型的自发乳腺癌进行组织学和分子生物学分析，如造模组的动物模型中乳腺癌的增殖被抑制，或能发现其生理病理的变化情况，则表明该诊疗物质/诊疗方法可作为抑郁症诱发乳腺癌的潜在诊疗物质/诊疗方法。
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