CN113081964A - 一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法。本发明提供的盐酸戊乙奎醚纳米药物，其成分包括盐酸戊乙奎醚、天然多酚、海藻酸钠、脂质体、交联剂和注射用水。本发明提供的盐酸戊乙奎醚纳米药物延长了盐酸戊乙奎醚的作用时间，提高了药效；首先采用天然多酚、海藻酸钠及交联剂对其进行一次包裹，然后采用脂质体对其进行二次包裹，有效避免了盐酸戊乙奎醚在长期放置中出现pH值改变、药效降低等现象出现。此外，本发明提供的盐酸戊乙奎醚纳米药物的制备方法简单，条件可控，有利于实现工业化生产。

Description

一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法。
背景技术
盐酸戊乙奎醚为新型选择性抗胆碱药物，能与M、N胆碱受体结合，选择性作用于M1、M3、N1、N2受体，对M2受体无作用，具有阿托品、东莨菪碱等抗胆碱药物所不具备的优点，如抗胆碱作用强、作用持续时间长、保护心率双向调节机制、改善微循环、毒副作用低等，在临床上已显示出了广阔的应用前景，如在有机磷农药中毒的救治、麻醉前用药、治疗呼吸系统疾病、抗休克、对脑缺血-再灌注损伤的保护作用、消化道疾病与急性腹痛中的应用等。
目前，盐酸戊乙奎醚的给药方式为注射给药，且盐酸戊乙奎醚注射液是非常规的治疗药品，有不少手术患者在手术期间都使用过盐酸戊乙奎醚注射液，治疗剂量时常常伴有口干、面红和皮肤干燥等，且其作用时间有限。而目前并没有相关技术能够有效解决盐酸戊乙奎醚作用时间短的技术问题。此外，盐酸戊乙奎醚化合物溶于水，直接灌装于现有任何的市售未经前处理的安剖瓶或西林瓶中，稳定性不佳，长期放置8个月后出现pH值上升和含量下降的明显变化，从而造成药品质量和疗效不稳定的现象。
在癌症、肿瘤等治疗领域中，具有一定尺寸的纳米药物载体可以通过肿瘤组织处的增强渗透滞留效应(EPR效应)，在肿瘤组织处靶向富集，有利于减少抗癌药物的副作用和提高疗效。同时纳米药物载体可以包埋多种疏水性抗癌药物或造影剂，可以有效避免助溶剂对人体的毒副作用，实现诊断和治疗为一体的治疗方式。但是采用纳米药物载体与盐酸戊乙奎醚结合使用来延长盐酸戊乙奎醚的作用时间并降低副作用的研究并没有相关记载。
专利公开号为CN103284943A的专利文本公开了一种盐酸戊乙奎醚注射液的新型制备方法，其制备过程中将内包材预先进行酸处理，然后将盐酸戊乙奎醚与注射用水混合，加入pH调节剂调节pH值，灌装、灭菌制得盐酸戊乙奎醚注射液。此方法虽然可以一定程度避免盐酸戊乙奎醚长期放置后pH发生变化，但是并不能延长盐酸戊乙奎醚的作用时间。
综上所述，现有技术中普遍存在盐酸戊乙奎醚存在作用时间短、稳定性差、疗效不佳等技术问题。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法。本发明提供的盐酸戊乙奎醚纳米药物延长了盐酸戊乙奎醚的作用时间，同时采用天然多酚、脂质体及交联剂对其进行包裹，避免了盐酸戊乙奎醚在长期放置中出现pH值改变、药效降低等现象出现。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种盐酸戊乙奎醚纳米药物，其成分包括盐酸戊乙奎醚、天然多酚、海藻酸钠、脂质体、交联剂、注射用水。
进一步的，所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中各组分的用量为：盐酸戊乙奎醚15-23份、天然多酚6-14份、海藻酸钠3-8份、脂质体10-15份、交联剂1-5份、注射用水60-70份。
进一步的，所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的天然多酚为原花青素、儿茶酚、木酚素、白藜芦醇、羟基肉桂酸、咖啡酸中的一种或几种。
更进一步的，所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的天然多酚由木酚素、白藜芦醇、羟基肉桂酸和咖啡酸按照最优质量比为3-5:10-12:6-9:1-3组成。
进一步的，所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的脂质体的制备方法为：将6-10g卵磷脂和0.5-3.5g胆固醇溶于60-100mL无水乙醚中，置于超声清洗仪溶解后转移至圆底烧瓶中，在70-75℃的条件下旋转蒸发20-30min至有机溶液蒸发，然后冷却至20-25℃，用保鲜膜封口，并在保鲜膜上扎3个小孔，放于真空箱中过夜后，加入30-50mLPBS，振荡摇匀，即得。
进一步的，所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的交联剂由六偏磷酸钠和淀粉按照最优质量比为9-11:13-15组成。
本发明还提供了所述盐酸戊乙奎醚纳米药物的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、在转速为800-1000rpm的搅拌条件下，将海藻酸钠缓慢加入注射用水中，继续搅拌10-15min后静置30min至海藻酸钠完全溶解，制得海藻酸钠溶液；
S2、将盐酸戊乙奎醚、天然多酚和交联剂加入到步骤S1制得的海藻酸钠溶液中，在转速为200-400rpm的条件下搅拌20-30min，制得混合液；
S3、将脂质体加入步骤S2制得的混合液中，在转速为200-400rpm的条件下搅拌10-20min，然后放于超声波细胞破碎仪中超声15-25min，超声频率为60-80KHz，灌装、密封，即得。
脂质体可以经过血液循环进入毛细血管，还可以透过内皮细胞间隙，被细胞以胞饮的方式吸收，提高药物的生物利用率，同时脂质体粒径较小，拥有较高的比表面积，包埋盐酸戊乙奎醚后可以降低其副作用，并延长盐酸戊乙奎醚的半衰期，提高有效血药浓度时间，提高药效，减少其毒副作用。同时，盐酸戊乙奎醚纳米药物的制备过程中，通过超声波细胞破碎仪可以将包裹着盐酸戊乙奎醚的脂质体从微米级破裂为纳米级的脂质囊泡。
天然多酚具有极高的生物相容性，加入到本发明盐酸戊乙奎醚纳米药物中可以显著降低盐酸戊乙奎醚的副作用，并延长其作用时间。
与现有技术相比，本发明提供的盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法具有如下优势：
(1)本发明提供的盐酸戊乙奎醚纳米药物延长了盐酸戊乙奎醚的作用时间，提高药效；
(2)本发明提供的盐酸戊乙奎醚纳米药物首先采用天然多酚、海藻酸钠及交联剂对其进行一次包裹，然后采用脂质体对其进行二次包裹，有效避免了盐酸戊乙奎醚在长期放置中出现pH值改变、药效降低等现象出现；
(3)本发明提供的盐酸戊乙奎醚纳米药物的制备方法简单，条件可控，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。本领域技术人员根据本发明的基本思路，可以做出各种修改，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1、一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物包括以下组分及其重量份数：盐酸戊乙奎醚15份、天然多酚6份、海藻酸钠3份、脂质体10份、交联剂5份、注射用水60份。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的天然多酚由原花青素、儿茶酚、木酚素按质量比为2:9:6组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的脂质体的制备方法为：将10g卵磷脂和3.5g胆固醇溶于100mL无水乙醚中，置于超声清洗仪溶解后转移至圆底烧瓶中，在75℃的条件下旋转蒸发30min至有机溶液蒸发，然后冷却至25℃，用保鲜膜封口，并在保鲜膜上扎3个小孔，放于真空箱中过夜后，加入50mLPBS，振荡摇匀，即得。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的交联剂由六偏磷酸钠和淀粉按照质量比为9:13组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、在转速为800rpm的搅拌条件下，将海藻酸钠缓慢加入注射用水中，继续搅拌10min后静置30min至海藻酸钠完全溶解，制得海藻酸钠溶液；
S2、将盐酸戊乙奎醚、天然多酚和交联剂加入到步骤S1制得的海藻酸钠溶液中，在转速为200rpm的条件下搅拌20min，制得混合液；
S3、将脂质体加入步骤S2制得的混合液中，在转速为200rpm的条件下搅拌10min，然后放于超声波细胞破碎仪中超声15min，超声频率为60KHz，灌装、密封，即得。
实施例2、一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物包括以下组分及其重量份数：盐酸戊乙奎醚19份、天然多酚11份、海藻酸钠6份、脂质体12份、交联剂3份、注射用水65份。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的天然多酚由木酚素、白藜芦醇、羟基肉桂酸和咖啡酸按照质量比为5:12:9:3组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的脂质体的制备方法为：将8g卵磷脂和2.6g胆固醇溶于85mL无水乙醚中，置于超声清洗仪溶解后转移至圆底烧瓶中，在73℃的条件下旋转蒸发26min至有机溶液蒸发，然后冷却至23℃，用保鲜膜封口，并在保鲜膜上扎3个小孔，放于真空箱中过夜后，加入41mLPBS，振荡摇匀，即得。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的交联剂由六偏磷酸钠和淀粉按照质量比为10:14组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、在转速为900rpm的搅拌条件下，将海藻酸钠缓慢加入注射用水中，继续搅拌12min后静置30min至海藻酸钠完全溶解，制得海藻酸钠溶液；
S2、将盐酸戊乙奎醚、天然多酚和交联剂加入到步骤S1制得的海藻酸钠溶液中，在转速为300rpm的条件下搅拌25min，制得混合液；
S3、将脂质体加入步骤S2制得的混合液中，在转速为300rpm的条件下搅拌15min，然后放于超声波细胞破碎仪中超声20min，超声频率为70KHz，灌装、密封，即得。
实施例3、一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物包括以下组分及其重量份数：盐酸戊乙奎醚23份、天然多酚14份、海藻酸钠8份、脂质体15份、交联剂1份、注射用水70份。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的天然多酚由木酚素、白藜芦醇、羟基肉桂酸和咖啡酸按照质量比为3:10:6:1组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的脂质体的制备方法为：将6g卵磷脂和0.5g胆固醇溶于60mL无水乙醚中，置于超声清洗仪溶解后转移至圆底烧瓶中，在70℃的条件下旋转蒸发20min至有机溶液蒸发，然后冷却至20℃，用保鲜膜封口，并在保鲜膜上扎3个小孔，放于真空箱中过夜后，加入30mLPBS，振荡摇匀，即得。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的交联剂由六偏磷酸钠和淀粉按照质量比为11:15组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、在转速为1000rpm的搅拌条件下，将海藻酸钠缓慢加入注射用水中，继续搅拌15min后静置30min至海藻酸钠完全溶解，制得海藻酸钠溶液；
S2、将盐酸戊乙奎醚、天然多酚和交联剂加入到步骤S1制得的海藻酸钠溶液中，在转速为400rpm的条件下搅拌30min，制得混合液；
S3、将脂质体加入步骤S2制得的混合液中，在转速为400rpm的条件下搅拌20min，然后放于超声波细胞破碎仪中超声25min，超声频率为80KHz，灌装、密封，即得。
对比例1、一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物包括以下组分及其重量份数：盐酸戊乙奎醚19份、天然多酚11份、海藻酸钠6份、交联剂3份、注射用水65份。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的天然多酚由木酚素、白藜芦醇、羟基肉桂酸和咖啡酸按照质量比为5:12:9:3组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的交联剂由六偏磷酸钠和淀粉按照质量比为10:14组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物的制备方法与实施例2类似。
本对比例与实施例2的区别为：本对比例中未添加脂质体。
对比例2、一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物包括以下组分及其重量份数：盐酸戊乙奎醚19份、天然多酚11份、海藻酸钠6份、脂质体12份、交联剂3份、注射用水65份。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的天然多酚由木酚素、白藜芦醇、羟基肉桂酸和咖啡酸按照质量比为1:1:1:1组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的交联剂由六偏磷酸钠和淀粉按照质量比为10:14组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的脂质体的制备方法与实施例2类似。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物的制备方法与实施例2类似。
本对比例与实施例2的区别为：本对比例中所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的天然多酚由木酚素、白藜芦醇、羟基肉桂酸和咖啡酸按照质量比为1:1:1:1组成。
对比例3、一种盐酸戊乙奎醚纳米药物及其制备方法
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物包括以下组分及其重量份数：盐酸戊乙奎醚19份、天然多酚11份、海藻酸钠6份、脂质体12份、交联剂3份、注射用水65份。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的天然多酚由木酚素、白藜芦醇、羟基肉桂酸和咖啡酸按照质量比为5:12:9:3组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的交联剂由六偏磷酸钠和淀粉按照质量比为1:1组成。
所述盐酸戊乙奎醚纳米药物中的脂质体的制备方法与实施例2类似。
所述盐酸五一奎醚纳米药物的制备方法与实施例2类似。
本对比例与实施例2的区别为：本对比例中交联剂由六偏磷酸钠和淀粉按照质量比为1:1组成。
试验例一、作用时间测试
试验样品：实施例1-3、对比例1制得的盐酸戊乙奎醚纳米药物；
试验方法：对照组为盐酸戊乙奎醚2.0g，加入1600mL注射用水溶解，再用注射用水至全量。取SD大鼠50只，体重250±20g，试验前禁食饲养1天，随机分为5组，每组10只，分别注射实施例1-3、对比例1及对照组注射液，注射量为0.25mL/10g，注射给药后分别于15min、0.5h、1h、2h、4h、8h于大鼠静脉窦采集血样，检测血液中盐酸戊乙奎醚含量，并记录平均值。
试验结果：试验结果见表1。
表1、作用时间检测结果
Figure BDA0003020330820000071
Figure BDA0003020330820000081
由表1可知，本发明提供的盐酸戊乙奎醚纳米药物在小鼠体内存在的时间较长，延长了盐酸戊乙奎醚的半衰期，提高了有效血药浓度时间，提高了药效。对比例1制得的盐酸戊乙奎醚纳米药物在小鼠体内存在的时间较短，这说明脂质体在盐酸戊乙奎醚纳米药物的制备过程中能够提高药物的生物利用率，有效包埋盐酸戊乙奎醚，并延长盐酸戊乙奎醚的半衰期，提高有效血药浓度时间，提高药效。
试验例二：稳定性测试
试验样品：实施例1-3、对比例1-3制得的盐酸戊乙奎醚纳米药物；
试验方法：记录试验样品药液的pH值和标示量；将制得的药液经0.22μm滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安剖瓶中；灌封获得的样品平均分成4份，一份不灭菌，一份通过过滤除菌法进行灭菌(滤膜孔径为0.15μm)，另一份进行紫外线照射灭菌处理(10μJ·s-1·cm-2处理45min)，最后一份样品在加速条件下(40±2℃)放置考察6个月，取样检测pH值和含量。
试验结果：试验结果见表2。
表2稳定性测试结果
Figure BDA0003020330820000082
Figure BDA0003020330820000091
注释：pH值合格范围为4.5-6.5；含量合格范围为标示量的90-110％
由表2可知，本发明提供的盐酸戊乙奎醚纳米药物配置成注射液后在安剖瓶中具有良好的稳定性，加速放置6个月后，药液的pH值仍在合格范围之内。而对比例1-3制得的盐酸戊乙奎醚纳米药物在灭菌过程、加速放置过程中的pH及标示量变化均较大，这说明药液中的盐酸戊乙奎醚没有得到有效包裹，从而造成其稳定性变差。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及功效，而并非限制本发明。本领域任何熟悉此技术的认识皆不可在违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修改。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所提供的技术思想下完成的一切等效修饰或改变，仍由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (7)

1.一种盐酸戊乙奎醚纳米药物，其特征在于，其成分包括盐酸戊乙奎醚、天然多酚、海藻酸钠、脂质体、交联剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸戊乙奎醚纳米药物，其特征在于，其成分中各组分的用量为：盐酸戊乙奎醚15-23份、天然多酚6-14份、海藻酸钠3-8份、脂质体10-15份、交联剂1-5份、注射用水60-70份。
3.根据权利要求1所述的盐酸戊乙奎醚纳米药物，其特征在于，所述天然多酚为原花青素、儿茶酚、木酚素、白藜芦醇、羟基肉桂酸、咖啡酸中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的盐酸戊乙奎醚纳米药物，其特征在于，所述天然多酚由木酚素、白藜芦醇、羟基肉桂酸和咖啡酸按照质量比为3-5:10-12:6-9:1-3组成。
5.根据权利要求1所述的盐酸戊乙奎醚纳米药物，其特征在于，所述脂质体的制备方法为：将6-10g卵磷脂和0.5-3.5g胆固醇溶于60-100mL无水乙醚中，置于超声清洗仪溶解后转移至圆底烧瓶中，在70-75℃的条件下旋转蒸发20-30min至有机溶液蒸发，然后冷却至20-25℃，用保鲜膜封口，并在保鲜膜上扎3个小孔，放于真空箱中过夜后，加入30-50mLPBS，振荡摇匀，即得。
6.根据权利要求1所述的盐酸戊乙奎醚纳米药物，其特征在于，所述交联剂由六偏磷酸钠和淀粉按照质量比为9-11:13-15组成。
7.根据权利要求1-6任一项所述的盐酸戊乙奎醚纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在转速为800-1000rpm的搅拌条件下，将海藻酸钠缓慢加入注射用水中，继续搅拌10-15min后静置30min至海藻酸钠完全溶解，制得海藻酸钠溶液；
S2、将盐酸戊乙奎醚、天然多酚和交联剂加入到步骤S1制得的海藻酸钠溶液中，在转速为200-400rpm的条件下搅拌20-30min，制得混合液；
S3、将脂质体加入步骤S2制得的混合液中，在转速为200-400rpm的条件下搅拌10-20min，然后放于超声波细胞破碎仪中超声15-25min，超声频率为60-80KHz，灌装、密封，即得。
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