CN113072553A - 脱氢蟾蜍色胺的制备方法和用途 - Google Patents

脱氢蟾蜍色胺的制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明为一种脱氢蟾蜍色胺的制备方法和用途。该制备方法使用廉价易得的原料5‑甲氧基吲哚通过傅克酰基化反应在吲哚骨架3位引入酯基官能团得到重要中间体2‑(5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙酸甲酯，为后续喹啉结构的构筑提供了简便、温和的条件。该方法克服了现有技术在制备脱氢蟾蜍色胺所存在的收率低、生产成本高和环境污染的缺陷。本发明还发现脱氢蟾蜍色胺具有很好的抗植物病毒和病菌活性。

Description

脱氢蟾蜍色胺的制备方法和用途
技术领域
本发明的技术方案涉及含有吡咯并[4,3,2-de]喹啉骨架脱氢蟾蜍色胺(dehyrobufotenine)的杀生剂，具体地说是脱氢蟾蜍色胺的制备方法和用途。
背景技术
脱氢蟾蜍色胺为天然的含有吡咯并[4,3,2-de]喹啉骨架的生物碱，其化学结构式如下：
Figure BDA0002355066290000011
蟾蜍浆液及蟾酥中含有药理作用的吲哚系生物碱成分，如5-羟色胺、蟾蜍色胺、华蟾蜍色胺(bufotenine)、蟾蜍特尼定(bufotenidine)、蟾蜍硫堇(bufothionine)、脱氢蟾蜍色胺(dehydrobufotenine)、色胺(tryptamine)等，这些吲哚类生物碱具有广泛的生理活性，如抗肿瘤、抗炎、杀菌等(Sanders-Bush,E.；Mayer,S.E.In Goodman and Gilman’s Thepharmacological basis of therapeutics,10th ed.；Hardman,J.G.；Limbird,L.E.,Eds.；McGraw-Hill:NewYork,NY,2001；p269；Glennon,R.A.J.Med.Chem.1987,30,1–12.Hugel,H.M.；Kennaway,D.J.Org.Prep.Proced.Int.1995,27,3–31.张瑜，周严严等，基于脂质组学的脱氢蟾蜍色胺对脂多糖介导斑马鱼胚胎的抗炎机制研究，中华中医药杂志，2019,11,5418–5432)。其中，脱氢蟾蜍色胺因在自然界中含量低且制备过程繁琐，限制了其生物活性研究的深入开展。因此探索合成简单、收率高成本低的合成路线对脱氢蟾蜍色胺及其衍生物其进行合成，具有非常重要的应用价值。
制备脱氢蟾蜍色胺的现有技术有如下文献报道：
1967年Walter F.Gannon等人首次报道了脱氢蟾蜍色胺的合成方法(TetrahedronLett.1967,16,1531-1533.)。以5-苄氧基芦竹碱为原料，用硝酸进行处理得到硝化产物2，化合物经甲硫酸铵与氰化钠处理得到腈类化合物3，化合物在乙醇盐酸溶液中进行水解得到相应的羧酸乙酯化合物，后通过Na2S2O4处理使硝基还原成胺基，同时在碱性条件下酯基官能团发生水解转化成羧酸化合物5。化合物5在DCC盐酸盐作用下发生分子内酰胺化反应得到化合物6，然后用乙硼烷还原得到吡咯并[4,3,2-de]喹啉骨架7。化合物7用过量的碘甲烷处理得到相应的季铵盐，后续经10％钯碳催化还原脱去苄基得到生物碱脱氢蟾蜍色胺，详细见以下反应式一。该文献所报道的脱氢蟾蜍色胺的制备方法共需要8步，总收率为9.2％，反应过程中需要用到剧毒品化学试剂氰化钠。
Figure BDA0002355066290000021
1996年Andrew J.Peat和Stephen L.Buchwald报道一种合成四氢吡咯并喹啉骨架的新方法并成功应用于合成脱氢蟾蜍色胺(J.Am.Chem.Soc.1996,118,1028-1030)，首先利用文献报道的方法经3步反应合成中间体色胺衍生物10(论文中并未写出具体合成方法)，然后用1-氯乙基氯甲酸酯(ACE-Cl)脱去三级胺的甲基得到化合物11，化合物用Pd(PPh3)4、K2CO3和三乙胺在高温(200℃)处理得到三元环化合物12；用三溴化硼处理实现N-CO2Et及O-CH3键的断裂后，在原反应体系中加入过量的碘甲烷和碳酸氢钾即可实在脱氢蟾蜍色胺的合成。以2-溴-4-甲氧基苯胺原料，经过6步转化以17.0％的收率实现生物碱的合成(见反应式二)。该路线用Pd(PPh3)4催化关环的反应为关键步骤，反应过程需要用到昂贵催化剂Pd(PPh3)4且在高温200℃条件下才能实现；反应原料2-溴-4-甲氧基苯胺(CAS:32338-02-6)合成比较困难，直接购买的价格比较昂贵(88元/克、3899元/100克，阿拉丁试剂)，常以对甲氧基苯胺为原料发生芳环溴化反应后制备得到，使用常规的溴化试剂产物的收率均不超过50％(Organic Letters,2015，17(10),2412-2415，41％；ACS Catalysis 2017,7(8),5549-5556，39％)，使用非常规溴化试剂又会增加成本，为绿色工艺的开发带来很大困难。
Figure BDA0002355066290000022
Figure BDA0002355066290000032
2010年，Clive等人报道了以香豆素衍生物为原料(Tetrahedron 2010，66，4452-4461)，经18步转化生成目标化合物脱氢蟾蜍色胺(见反应式三)，总收率2.74％。该合成方法有4步反应都用到钯催化剂，增加了合成成本；另外用到钠汞齐，对环境污染较大。
Figure BDA0002355066290000031
发明内容
本发明的目的为针对当前技术中存在的问题，提供一种脱氢蟾蜍色胺的制备方法和用途。该制备方法使用廉价易得的原料5-甲氧基吲哚通过傅克酰基化反应在吲哚骨架3位引入酯基官能团得到重要中间体2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯，为后续喹啉结构的构筑提供了简便、温和的条件。该方法克服了现有技术在制备脱氢蟾蜍色胺所存在的收率低、生产成本高和环境污染的缺陷。本发明还首次发现脱氢蟾蜍色胺具有很好的抗植物病毒和病菌活性。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：
一种脱氢蟾蜍色胺的制备方法，包括以下步骤：
第一步，以5-甲氧基吲哚为原料经酰化反应和酯化反应得到化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯:
向第一反应器中加入5-甲氧基吲哚和乙醚，0℃条件下滴加草酰氯，反应1～2h后抽滤，将抽滤得到的固体加入第二反应器中，并在0-5℃条件下加入MeOH，反应0.5-1.5h后抽滤，得到化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；
其中，5-甲氧基吲哚：草酰氯摩尔比为1:1.1-1.3，每毫摩尔5-甲氧基吲哚加入1-3mL乙醚,每毫摩尔5-甲氧基吲哚加入7-10mL甲醇；
第二步，化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯经硝化反应得到化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯:
将化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯加入第三反应器中，控制温度0-5℃下加入混合酸，反应10～30min后，加水稀释(V(混合酸)：V(水)＝1:1-5)后得到黄色沉淀，经抽滤操作后即可得到化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；
其中，每毫摩尔2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯加入混合酸10-16mL；混合酸的组成为硝酸和醋酸，二者体积比为硝酸:醋酸＝1:2；
第三步，化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯经还原后得到化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯:
向第四反应器中加入化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯,控制温度在0-5℃条件下加入CF3COOH和Et3SiH，层析后脱去溶剂,残留物经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1)提纯后用饱和Na2CO3调节pH为8-10，水相用CH2Cl2萃取2-4次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥,干燥后经抽滤、脱溶得化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯；
其中，每5.39mmol化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯加入CF3COOH(15-25mL)和Et3SiH(2-3mL)；
第四步，化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯经还原反应使硝基转化为氨基后发生分子内酰胺化反应关环得到化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮:
将化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯、MeOH和H2O加入到第五反应器中，搅拌状态下加入Na2S2O4，20-30℃下反应1-2h，然后加入3M HCl回流2-4h,反应完毕后抽滤，滤液中加NaHCO3调节pH至9-10，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥,有机相经干燥后抽滤、脱溶，残留物经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1→V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)提纯得到化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮；
其中，每毫摩尔2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯加入甲醇体积为5-8mL、水5-10mL、3M盐酸溶液1.6-2.5mL、Na2S2O42-3mmol；
第五步，化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮通过还原反应使酰胺官能团羰基还原生成化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉:
向第六反应器中加入化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮和2M的BH3·SMe2的四氢呋喃溶液，室温(20-30℃)反应，反应完全后加入10％HCl，加热回流30min-1h后冷却至室温并向反应体系加入饱和NaHCO3调节pH至9-10，水相用CH2Cl2萃取，有机相合并后用无水Na2SO4干燥，干燥后的有机相经抽滤、脱溶后得化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉；
其中，6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮与BH3·SMe2的摩尔比为1：5-40；每毫摩尔6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮加入5～20％HCl体积为10-50mL；
第六步，对化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉结构中的氨基进行选择性保护得到化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯:
室温(20-30℃)条件下，将化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉、对二甲基氨基吡啶(DMAP)、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)和CH2Cl2加入到第七反应器中，反应后脱去溶剂，粗品经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1)提纯得到化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯；
其中，6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉与对二甲基氨基吡啶、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:0.2-0.3：1-2，每毫摩尔6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉加入二氯甲烷体积为3-10mL；
第七步，化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯在氧化剂作用下发生氧化脱氢得到化合物6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯:
向第八反应器中加入化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯、甲苯，控制温度0-5℃条件下加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)后反应30min-1h，反应后脱去溶剂，粗品经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1)提纯得到化合物6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯；
其中，6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔比为1:1.0-1.2，每毫摩尔6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯加入甲苯体积为8-16mL；
第八步，化合物6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯经醚键断裂、脱去氨基保护剂后与过量的碘甲烷生成目标产物脱氢蟾蜍色胺，所述化合物脱氢蟾蜍色胺为碘化6-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉:
向第九反应器中加入化合物6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯和CH2Cl2，在零下78度到零下40度℃氮气保护条件下，滴加1M BBr3的二氯甲烷溶液，室温(20-30℃)8-14h后脱去溶剂，然后向残留液中加入KHCO3的CH2Cl2溶液(浓度为0.2M)，随后控制温度在0℃下滴加MeOH，继续反应1h-3h后脱去溶剂，向残留物中加入MeOH(5-20mL)和MeI(0.2mL-1.0mL)待TLC监测反应完毕后脱去溶剂，后将粗品通过柱层析(V(乙腈)：V(甲醇)＝10:1)提纯，得白色固体产物脱氢蟾蜍色胺；
其中，6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯与BBr3、KHCO3的摩尔比为1:2-20:4-14，每毫摩尔6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯加入二氯甲烷体积为20-100mL；每毫摩尔6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯加入甲醇体积为5-20mL(两次加入的甲醇均为此配比)及MeI体积为0.2mL-1.0mL；
上述脱氢蟾蜍色胺的用途，用作抗植物病毒剂；
所述植物病毒为烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒及玉米矮花叶病毒。
上述脱氢蟾蜍色胺的用途，用作杀植物病原真菌剂；
所述植物病原真菌为黄瓜枯萎菌、花生褐斑菌、苹果轮纹菌、番茄早疫菌、小麦赤霉菌、水稻恶苗真菌、油菜菌核菌、辣椒疫霉菌、小麦纹枯菌、玉米小斑菌、西瓜炭疽菌、马铃薯晚疫菌、水稻纹枯菌或黄瓜灰霉菌共14种植物病原真菌。
上述脱氢蟾蜍色胺的制备方法，其中所涉及的原料5-甲氧基吲哚，草酰氯、硝酸、三乙基硅烷、醋酸、二碳酸二叔丁酯、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、碘甲烷等均由商购获得，化学反应工艺是本技术领域的技术人员所能掌握的。
本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明具有的突出的实质性特点和显著进步如下：
(1)本发明提供了脱氢蟾蜍色胺的制备方法，首次发现脱氢蟾蜍色胺具备很好的抗植物病毒和病菌活性。
(2)与现有技术“Walter F.Gannon(Tetrahedron Lett.1967,16,1531-1533.)”相比，不仅使用的原料不同，后续制备方法设计也存在较大的差异，现有技术合成过程中使用5-苄氧基芦竹碱为原料，价格较高(CAS号：1215-59-4，107元/5克，334元/25克，阿拉丁试剂)，后续脱去保护基团时需要用到金属钯催化剂；另外官能团转化过程中腈类化合物的合成还需要用到剧毒品化学试剂氰化钠；本发明的显著进步是使用廉价易得的原料5-甲氧基吲哚(CAS号：1006-94-6，64元/5克、222元/25克，阿拉丁试剂)，首先经傅克酰基化反应在吲哚结构中3-位引入酯基官能团，为后续官能团的转化提供便利。
(3)与现有技术“1996年，Andrew J.Peat等的报道(J.Am.Chem.Soc.1996,118,1028-1030)”相比，以2-溴-4-甲氧基苯胺原料，经过6步转化以17％的收率实在生物碱的合成，该路线用Pd(PPh3)4催化关环的反应为关键步骤，反应过程需要用到昂贵催化剂Pd(PPh3)4且在高温200℃条件下才能实现；反应原料2-溴-4-甲氧基苯胺(CAS:32338-02-6)合成比较困难，直接购买的价格比较昂贵(88元/克、3899元/100克，阿拉丁试剂)，为绿色工艺的开发带来很大困难；本发明的显著进步是，反应过程使用廉价易得的原料，且反应条件温和。
(4)与现有技术“2010年，Clive等人的报道(Tetrahedron 2010，66，4452-4461)”相比，现有技术需要18步转化生成目标化合物脱氢蟾蜍色胺，总收率2.74％，该合成方法有4步反应都用到钯催化剂，增加了合成成本，且用到钠汞齐，对环境污染较大；本发明的显著进步是，反应过程使用廉价易得的原料，且反应条件温和，总收率为10.6％。
具体实施方式
本发明所述的脱氢蟾蜍色胺为公知物质，具有如下化学结构式，
Figure BDA0002355066290000071
本发明的制备方法的反应式为：
Figure BDA0002355066290000072
所述化合物29为2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；所述化合物30为2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；所述化合物31为2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯，所述化合物32为6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮，所述化合物33为6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉，所述化合物34为6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯)，所述化合物35为6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯)，所述化合物脱氢蟾蜍色胺为碘化6-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉。
第一步，以5-甲氧基吲哚为原料经酰化反应和酯化反应得到化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；第二步，化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯经硝化反应得到化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；第三步，化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯经还原后得到化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯；第四步，化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯经还原反应使硝基转化为氨基后发生分子内酰胺化反应关环得到化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮；第五步，化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮通过还原反应使酰胺官能团羰基还原生成化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉；第六步，对化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉结构中的氨基进行选择性保护得到化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯；第七步，化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯在氧化剂作用下发生氧化脱氢得到化合物6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯；第八步，化合物6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯经醚键断裂、脱去氨基保护剂后与过量的碘甲烷生成目标产物脱氢蟾蜍色胺。
实施例1
其制备方法的具体步骤如下：
第一步，向100mL圆底烧瓶中加入5-甲氧基吲哚(1.00g,6.80mmol)和乙醚(14mL)，0℃条件下滴加草酰氯(0.68mL)，反应1.5h后抽滤，将抽滤得到的固体加入100mL圆底烧瓶中，并在0℃条件下加入MeOH(60mL)，反应1h后抽滤，得到化合物29，黄色固体，收率98％；经测定，该物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.37(d,J＝3.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ179.05(s),164.55(s),156.65(s),138.72(s),131.90(s),126.91(s),114.00(s),113.92(s),112.77(s),103.53(s),55.79(s),52.95(s)，确定化合物29为2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；
第二步，将化合物29(1.50g，6.44mmol)加入250mL圆底烧瓶中，控制温度0℃下加入V浓硝酸:V冰醋酸＝1:2的混合酸(99mL)(浓硝酸(质量分数约为68％)和冰醋酸(市售冰醋酸浓度为98％)，反应20min后，加水100mL(即(V(混合酸)：V(水)＝1:1-5)稀释后有大量黄色沉淀生成，经抽滤操作后即可得到化合物30，淡黄色固体，收率90％；经测定，该物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.57(d,J＝3.5Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.88(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ178.12(s),164.26(s),147.41(s),141.36(s),133.08(s),117.08(s),116.47(s),111.22(s),111.07(s),57.86(s),53.19(s)，确定化合物30为2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯。
第三步，向100mL单口圆底烧瓶中加入化合物30(1.50g，5.39mmol),控制温度在0℃条件下加入CF3COOH(20mL)和Et3SiH(2.7mL)，薄层层析(TLC)监测反应完全后脱去溶剂,残留物经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1)提纯后用饱和Na2CO3调节pH为8-10，水相用CH2Cl2萃取3次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥,干燥后经抽滤、脱溶得化合物31，深红色固体，收率88％；经测定，该物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),3.97–3.87(m,1H),3.83(s,3H),3.76(t,J＝8.9Hz,1H),3.68(s,3H),3.41(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),2.76–2.52(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.10(s),145.53(s),145.35(s),126.07(s),114.05(s),113.18(s),57.57(s),53.31(s),51.80(s),38.12(s),36.54(s)，确定化合物31为2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯。
第四步，将化合物31(10.00g,37.58mmol)、MeOH(263mL)和H2O(313mL)加入到1000mL圆底烧瓶中，搅拌状态下加入Na2S2O4(30.69g，0.18mol)后室温(20-30℃)反应1h，然后加入3M HCl(88mL)回流3h,TLC监测反应完毕后抽滤，滤液中加NaHCO3调节pH至10左右，水相用CH2Cl2萃取3次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥,有机相经干燥后抽滤、脱溶，残留物经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1→V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)提纯得到化合物32，灰白色固体，收率62％；经测定，该物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),6.30(d,J＝8.2Hz,1H),3.87(t,J＝8.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.70–3.53(m,1H),3.28(dd,J＝11.3,8.7Hz,1H),2.90(dd,J＝15.8,6.3Hz,1H),2.51(dd,J＝15.6,14.1Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.49(s),143.49(s),140.04(s),124.07(s),118.21(s),111.24(s),104.16(s),57.28(s),56.53(s),37.05(s),34.78(s)，确定化合物32为6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮。
第五步，向100mL单口圆底烧瓶中加入化合物32(0.20g,0.98mmol)和BH3·SMe2的四氢呋喃溶液(2M,15mL)，室温(20-30℃)反应，TLC监测反应完全后加入质量分数为10％HCl，加热回流30min后冷却至室温并向反应体系加入饱和NaHCO3调节pH至9.0，水相用CH2Cl2萃取3次，有机相合并后用无水Na2SO4干燥，干燥后的有机相经抽滤、脱溶后得化合物33；灰白色固体，收率90％；经测定，该淡黄色液体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.71(t,J＝7.8Hz,1H),3.58–3.46(m,1H),3.37–3.29(m,1H),3.30–3.20(m,1H),3.12(dd,J＝11.8,8.1Hz,1H),2.22–2.05(m,1H),1.61–1.46(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.10(s),140.44(s),132.09(s),115.90(s),109.60(s),97.23(s),57.07(s),56.25(s),41.64(s),36.73(s),25.88(s)，确定合物33为6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉。
第六步，室温(20-30℃)条件下，将化合物33(0.61g，3.21mmol)、对二甲基氨基吡啶(DMAP，0.06g,0.60mmol)、二碳酸二叔丁酯((Boc)2O，1.70g,7.79mmol)和CH2Cl2(20mL)加入到50mL圆底烧瓶中，TLC监测反应完全后脱去溶剂，粗品经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1)提纯得到化合物34；淡黄色油状物，收率94％；经测定，该淡黄色液体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(s,0.41H),6.58(s,0.49H),6.52(d,J＝8.2Hz,1H),4.34–4.26(m,1H),3.90(s,1H),3.77(s,3H),3.58–3.48(m,1H),3.44(t,J＝10.7Hz,1H),3.37–3.24(m,2H),2.14(d,J＝9.6Hz,1H),1.55(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.81(s),142.16(s),135.20(s),131.57(s),116.71(s),109.27(s),101.94(s),80.68(s),55.95(s),41.37(s),34.05(s),28.52(s),25.49(s)，确定化合物34为6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯。
第七步，向500mL圆底烧瓶中加入化合物34(25mmol)、甲苯(293mL)，控制温度0℃条件下加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ，25mmol)后反应30min，TLC监测反应完毕后脱去溶剂，粗品经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1)提纯得到化合物35，白色固体，收率46％；经测定，该淡黄色液体物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),7.11(s,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),4.26(s,1H),3.86(s,3H),3.43(t,J＝5.8Hz,2H),2.94(t,J＝5.8Hz,2H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.3(s),140.19(s),129.36(s),120.53(s),117.69(s),114.71(s),110.64(s),104.23(s),82.75(s),56.97(s),42.61(s),28.28(s),22.81(s)，确定化合物35为6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯。
第八步，向250mL四口圆底烧瓶中加入化合物35(0.10g，0.35mmol)和CH2Cl2(20mL)，在-78℃氮气保护条件下，滴加1M BBr3(4mL)二氯甲烷溶液，室温(20-30℃)12h后脱去溶剂，然后向残留液中加入CH2Cl2(20mL)和KHCO3(0.40g，4.00mmol)，随后控制温度在0℃下滴加MeOH(10mL)，继续反应1h后脱去溶剂，向残留物中加入MeOH(10mL)和MeI(0.2mL)TLC监测反应完毕后脱去溶剂，后将粗品通过柱层析(V(乙腈)：V(甲醇)＝10:1)提纯，得白色固体产物脱氢蟾蜍色胺，白色固体，收率50％；经测定，该物质的相关参数为：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(s,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.03(t,J＝5.8Hz,2H),3.68(s,6H),3.27(t,J＝2.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ142.69(s),130.81(s),122.71(s),122.50(s),121,13(s),120.54(s),115.60(s),115.00(s),105.12(s),70.19(s),55.26(s),20.02(s)；HR-MS(ESI):Calcd for C12H14N2NaO[M+Na]+225.0998,found(ESI+)225.0996；确定该产物为碘化6-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉。
实施例2
上述脱氢蟾蜍色胺的抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：
第一步，烟草花叶病毒提纯及浓度测定：
烟草花叶病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行，病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度为20μg/mL，4℃冷藏备用；
第二步，上述脱氢蟾蜍色胺药剂溶液的配制：
称量脱氢蟾蜍色胺40mg作为原药，然后分别在该各个原药中加入DMF 0.4mL进行溶解，制得1×105μg/mL母液，再用质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液稀释至测试浓度为500μg/mL或100μg/mL，由此配制得脱氢蟾蜍色胺药剂溶液，另外取宁南霉素制剂直接兑水稀释至相同浓度作为对比物；
第三步，离体作用：
配置十份摩擦接种3–5叶期珊西烟叶片，分别用流水冲洗，病毒浓度为10μg/mL，收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液及第二步配制得的脱氢蟾蜍色胺药剂溶液中，30min后取出，于常温光照条件下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次，3天后记录病斑数，计算防效；
第四步，活体保护作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别全株喷雾施第二步配制得的脱氢蟾蜍色胺药剂溶液，每处理3次重复，并设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，24h后，叶面撒布600目金刚砂，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗，3天后记录病斑数，计算防效；
第五步，活体治疗作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗，叶面收干后，全株喷雾施第二步配制的脱氢蟾蜍色胺药剂溶液，每处理3次重复，并设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，3天后记录病斑数，计算防效；
第六步，活体钝化作用：
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟，分别将第二步配制的脱氢蟾蜍色胺药剂溶液与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度为10μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照，3天后数病斑数，计算结果；
脱氢蟾蜍色胺的抗烟草花叶病毒活性的测定结果见表1。
表1.脱氢蟾蜍色胺的抗TMV活性测试结果：
Figure BDA0002355066290000111
从表1中本发明的脱氢蟾蜍色胺表现出很好的抗TMV活性，在活体钝化、活体治疗和活体保护中抗TMV均超过了商品化品种病毒唑，具备极大的开发价值。
实施例3
脱氢蟾蜍色胺的抗菌活性测试，离体杀菌测试，测定程序如下：
菌体生长速率测定法即平皿法：将3mg脱氢蟾蜍色胺溶解在0.03mL丙酮内，然后用含有200μg/mL吐温80的水溶液稀释至测试浓度为50mg/kg，然后各吸取1mL药液注入与之对应的培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50μg/mL的含药平板，以添加1mL灭菌纯净水的平板做空白对照，用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至上述含药平板上，每处理重复三次，将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养，48h后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。
Figure BDA0002355066290000112
脱氢蟾蜍色胺的离体杀真菌活性的结果见表2。
表2.脱氢蟾蜍色胺的离体杀菌活性测试结果
Figure BDA0002355066290000113
Figure BDA0002355066290000121
由表2中数据可以看出，脱氢蟾蜍色胺表现出很好的抗植物病菌活性，其中对油菜核菌、辣椒疫霉菌表现出90％以上的抑制率，对苹果轮纹菌、小麦纹枯菌表现出80％以上的抑制率，具有广谱的杀菌活性。
上述实施例中的百分比均为质量百分比。
上述实施例中所涉及的原料和试剂均由商购获得，化学反应工艺是本技术领域的技术人员所能掌握的。

Claims (4)

1.一种脱氢蟾蜍色胺的制备方法，其特征为包括以下步骤：
第一步，以5-甲氧基吲哚为原料经酰化反应和酯化反应得到化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯:
向第一反应器中加入5-甲氧基吲哚和乙醚，0℃条件下滴加草酰氯，反应1-2h后抽滤，将抽滤得到的固体加入第二反应器中，并在0-5℃条件下加入MeOH，反应0.5-1.5h后抽滤，得到化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；
其中，5-甲氧基吲哚：草酰氯摩尔比为1:1.1-1.3，每毫摩尔5-甲氧基吲哚加入1-3mL乙醚,每毫摩尔5-甲氧基吲哚加入7-10mL甲醇；
第二步，化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯经硝化反应得到化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯:
将化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯加入第三反应器中，控制温度0-5℃下加入混合酸，反应10-30min后，加水稀释(V(混合酸)：V(水)＝1:1-5)后得到黄色沉淀，经抽滤操作后即可得到化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；
其中，每毫摩尔2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯加入混合酸10-16mL；混合酸的组成为浓硝酸和冰醋酸，二者体积比为浓硝酸:冰醋酸＝1:2；
第三步，化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯经还原后得到化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯:
向第四反应器中加入化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯,控制温度在0-5℃条件下加入CF3COOH和Et3SiH，层析后脱去溶剂,残留物经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1)提纯后用饱和Na2CO3调节pH为8-10，水相用CH2Cl2萃取2-4次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥,干燥后经抽滤、脱溶得化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯；
其中，每5.39mmol化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯加入CF3COOH(15-25mL)和Et3SiH(2-3mL)；
第四步，化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯经还原反应使硝基转化为氨基后发生分子内酰胺化反应关环得到化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮:
将化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯、MeOH和H2O加入到第五反应器中，搅拌状态下加入Na2S2O4，20-30℃下反应1-2h，然后加入3M HCl回流2-4h,反应完毕后抽滤，滤液中加NaHCO3调节pH至9-10，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥,有机相经干燥后抽滤、脱溶，残留物经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1→V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1)提纯得到化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮；
其中，每毫摩尔2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯加入甲醇体积为5-8mL、水5-10mL、3M盐酸溶液1.6-2.5mL、Na2S2O42-3mmol；
第五步，化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮通过还原反应使酰胺官能团羰基还原生成化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉:
向第六反应器中加入化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮和2M的BH3·SMe2的四氢呋喃溶液，室温(20-30℃)反应，反应完全后加入10％HCl，加热回流30min-1h后冷却至室温并向反应体系加入饱和NaHCO3调节pH至9-10，水相用CH2Cl2萃取，有机相合并后用无水Na2SO4干燥，干燥后的有机相经抽滤、脱溶后得化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉；
其中，6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮与BH3·SMe2的摩尔比为1：5-40；每毫摩尔6-甲氧基-1,2,2a,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮加入5～20％HCl体积为10-50mL；
第六步，对化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉结构中的氨基进行选择性保护得到化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯:
室温(20-30℃)条件下，将化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉、对二甲基氨基吡啶(DMAP)、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)和CH2Cl2加入到第七反应器中，反应后脱去溶剂，粗品经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1)提纯得到化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯；
其中，6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉与对二甲基氨基吡啶、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:0.2-0.3：1-2，每毫摩尔6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氢吡咯[4,3,2-de]喹啉加入二氯甲烷体积为3-10mL；
第七步，化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯在氧化剂作用下发生氧化脱氢得到化合物6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯:
向第八反应器中加入化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯、甲苯，控制温度0-5℃条件下加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)后反应30min-1h，反应后脱去溶剂，粗品经柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1)提纯得到化合物6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯；
其中，6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔比为1:1.0-1.2，每毫摩尔6-甲氧基-2a,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯加入甲苯体积为8-16mL；
第八步，化合物6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯经醚键断裂、脱去氨基保护剂后与过量的碘甲烷生成目标产物脱氢蟾蜍色胺，所述化合物脱氢蟾蜍色胺为碘化6-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氢吡咯[4,3,2-de]喹啉:
向第九反应器中加入化合物6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯和CH2Cl2，在零下78度到零下40度℃氮气保护条件下，滴加1M BBr3的二氯甲烷溶液，室温(20-30℃)8-14h后脱去溶剂，然后向残留液中加入KHCO3的CH2Cl2溶液(浓度为0.2M)，随后控制温度在0℃下滴加MeOH，继续反应1h-3h后脱去溶剂，向残留物中加入MeOH和MeI待TLC监测反应完毕后脱去溶剂，后将粗品通过柱层析(V(乙腈)：V(甲醇)＝10:1)提纯，得白色固体产物脱氢蟾蜍色胺；
其中，6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯与BBr3、KHCO3的摩尔比为1:2-20:4-14，每毫摩尔6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯加入二氯甲烷体积为20-100mL；每毫摩尔6-甲氧基-4,5-二氢吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯加入甲醇体积为5-20mL(两次加入的甲醇均为此配比)及MeI体积为0.2mL-1.0mL。
2.脱氢蟾蜍色胺的用途，其特征为用作抗植物病毒剂或杀植物病原真菌剂。
3.如权利要求2所述的脱氢蟾蜍色胺的用途，其特征为所述植物病毒为烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒或玉米矮花叶病毒。
4.如权利要求2所述的脱氢蟾蜍色胺的用途，其特征为所述植物病原真菌为黄瓜枯萎菌、花生褐斑菌、苹果轮纹菌、番茄早疫菌、小麦赤霉菌、水稻恶苗真菌、油菜菌核菌、辣椒疫霉菌、小麦纹枯菌、玉米小斑菌、西瓜炭疽菌、马铃薯晚疫菌、水稻纹枯菌或黄瓜灰霉菌。
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