CN113069526A - 一种治疗银屑病的抑制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗银屑病的抑制剂及其制备方法，属于制药技术领域，所述抑制剂的有效成分为HCH6‑1抑制剂，所述抑制剂包含HCH6‑1抑制剂以及药学上可以接受的载体和/或试剂和/或赋型剂，所述抑制剂明显减轻银屑病炎症、降低皮损细胞因子的表达水平，同时减轻炎细胞的浸润，恢复皮肤屏障，进而治疗银屑病。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种治疗银屑病的抑制剂及其制备方法。
背景技术
银屑病是一种多基因遗传背景下的免疫异常疾病，因其具有发病率较高和反复发作等特点而在皮肤科临床和科研领域倍受重视。角质形成细胞(KC)过度增生、炎症细胞浸润、毛细血管扩张为其组织病理三要素，尽管三者之间存在非常复杂的相互作用和因果关系，但一般认为，真皮内聚集并活化的T淋巴细胞是银屑病皮损发生的始动因素，活化的T细胞可产生IL-17A、TNF-α和CXCLs等细胞/趋化因子，从而导致表皮角质形成细胞增殖和中性粒细胞等免疫细胞向表皮内趋化和聚集。另外，银屑病皮损处的真皮乳头层微血管扩张迂曲，通透性增高，血管数量增多。血管的分布和形成的改变被认为是银屑病中最先发生的病理改变，血管内皮生长因子(EGF)及血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)等通过激内皮细胞上的受体或其他方式，使内皮细胞增生、血管通透性增加。在银屑病发生发展过程中，血管生成相关因子与炎症介质、KC、炎症细胞等相互作用，最终导致了银屑病主要病理改变。目前银屑病的药物治疗手段较多，包括维A酸类药物、蒽林、糖皮质激素、生物制剂等，但由于以上药物治疗手段各自不同的副作用和作用靶环节的相对单一性，其治疗效果及运用前景尚不能完全令人满意。
抑制剂HCH6-1(分子式C28H27N3O4，分子量469.53)是一种选择性的formyl peptidereceptor 1(FPR1)的竞争性拮抗剂，目前是FPR1介导的炎症性肺疾病如急性肺损伤(ALI)的一种新型治疗药物。为了扩大HCH6-1抑制剂的使用范围及解决其生物利用度低、难以成药的问题，我们研究其在银屑病中的应用，制备成相应药剂，为今后研发银屑病等炎症性皮肤病靶向治疗药物奠定基础。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种治疗银屑病的外用抑制剂及其制备方法，将HCH6-1抑制剂作为有效成分，明显减轻银屑病炎症、降低皮损细胞因子的表达水平，同时减轻炎细胞的浸润，恢复皮肤屏障，进而治疗银屑病，同时解决HCH6-1溶解度低，生物利用度差，难以制备成药剂的问题。
本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：
一种治疗银屑病的抑制剂，所述抑制剂的有效成分为HCH6-1抑制剂。
HCH6-1抑制剂能够抑制N-甲酰基肽受体的活性，该受体是研究中性粒细胞介导的多种炎症性疾病的新兴研究靶标。经过研究首次发现，N-甲酰基肽受体激活可以促进角质形成细胞的免疫紊乱，导致其分泌大量的促炎因子，而HCH6-1靶向抑制该受体能够明显减轻角质形成细胞的免疫激活，修复表皮屏障，从而减轻银屑病表型。
进一步，所述抑制剂包含HCH6-1抑制剂以及药学上可以接受的载体和/或试剂和/或赋型剂。
进一步，所述抑制剂包括HCH6-1抑制剂、凡士林，混合制成外用抑制剂。
进一步，所述HCH6-1抑制剂的有效浓度为1-5mg/g。
进一步，所述抑制剂为温敏缓释型凝胶外用抑制剂。
进一步，所述抑制剂用于治疗银屑病。
进一步，所述温敏缓释型凝胶外用抑制剂是以炉甘石负载有效成分，将载药炉甘石、凡士林制成载药微颗粒，随后与温敏凝胶混合得到的。
进一步，所述炉甘石与凡士林的质量比为1:2。
进一步，所述温敏凝胶的原料包括：燕麦胶、泊洛沙姆，所述温敏凝胶与炉甘石的质量比为4:1。
进一步，所述燕麦胶与泊洛沙姆的质量比为1：4。
本发明还公开了治疗银屑病的缓释型凝胶外用抑制剂的制备方法，所述制备步骤包括：
(1)载药炉甘石制备：将炉甘石在惰性气体的条件下使用球粉比为25：1的比例进行球磨20-30min，球磨罐内温度为25-30℃，球磨完成后取出，置于密封的加热容器中加热至250-300℃，恒温20-25min后取出，趁热加入48-50wt％甘油溶液，搅拌至冷却，加入HCH6-1抑制剂，于4℃的温度下超声分散10min，置于-0℃、45pa的条件下低温冷冻干燥，得到载药炉甘石；
(2)载药微颗粒制备：将凡士林与载药炉甘石混合搅拌均匀，超声乳化45min得到载药微颗粒；
(3)温敏缓释抑制剂：将泊洛沙姆、载药微颗粒、水混合，继续超声15min后加入燕麦胶搅拌均匀，得到缓释抑制剂。
进一步，所述炉甘石球磨后粒径为10-20m微米。
进一步，所述制备的缓释抑制剂为液体状，外涂于皮肤上，涂抹30-60s后呈凝胶状。
进一步，泊洛沙姆为泊洛沙姆407。
有益效果：
(1)HCH6-1抑制剂用于治疗银屑病，且治疗银屑病效果良好，能明显减轻银屑病炎症、降低皮损细胞因子的表达水平，同时减轻炎细胞的浸润，恢复皮肤屏障，进而治疗银屑病。
(2)HCH6-1抑制剂与凡士林、温敏凝胶等原料联合制成药剂，解决了HCH6-1抑制剂生物利用度低、难以成药的问题，制成药剂方便患者使用，同时为今后研发银屑病等炎症性皮肤病靶向治疗药物奠定基础。
附图说明
图1：连续治疗1周后小鼠治疗效果图；
图2：连续治疗1周后小鼠背部HE病理染色图；
图3：连续治疗1周后小鼠的皮损表皮厚度统计图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例和附图1-3对本发明进行详细说明：
外用抑制剂可以将HCH6-1抑制剂溶解于DMSO溶液中，溶解终浓度为10mM，然后与凡士林混合制备得到简单的外用抑制剂，但为了增加其生物利用度，最大化利用药效，也可以制成凝胶缓释抑制剂，具体的制备方法如下述实施例所示。
实施例1：凝胶缓释抑制剂制备一
按照以下质量称取原料：HCH6-1抑制剂0.096g，炉甘石10g，甘油5g，凡士林20g，燕麦胶8g，泊洛沙姆407 32g，水20g,HCH6-1抑制剂浓度约为1mg/g。
具体制备方法如下：
(1)载药炉甘石制备：将炉甘石在惰性气体(氮气)的条件下使用球粉比为25：1的比例进行球磨25min，炉甘石球磨后的粒径为15-20微米即可，球磨罐内温度为28℃，球磨完成后取出，将球磨完成的炉甘石置于密封的加热容器中加热至280℃，恒温23min后取出，趁热加入48wt％甘油溶液，搅拌至冷却，加入溶有HCH6-1抑制剂的DMSO的混合溶液，于4℃的温度下超声分散10min，置于-0℃、45pa的条件下低温冷冻干燥，得到载药炉甘石；
(2)载药微颗粒制备：将凡士林与载药炉甘石混合搅拌均匀，于30KHz超声乳化45min得到载药微颗粒；
(3)温敏缓释抑制剂：将泊洛沙姆、载药微颗粒、水混合，继续超声15min后加入燕麦胶搅拌均匀，得到缓释抑制剂，有效浓度约为0.02μg/g。
实施例2：凝胶缓释抑制剂制备二
按照以下质量称取原料：HCH6-1抑制剂0.93g，炉甘石20g，甘油10g，凡士林40g，燕麦胶16g，泊洛沙姆407 64g，水35g，HCH6-1抑制剂浓度约为5mg/g。
具体制备方法如下：
(1)载药炉甘石制备：将炉甘石在惰性气体(氮气)的条件下使用球粉比为25：1的比例进行球磨25min，炉甘石球磨后的粒径为15-20微米即可，球磨罐内温度为30℃，球磨完成后取出，将球磨完成的炉甘石置于密封的加热容器中加热至300℃，恒温20min后取出，趁热加入48wt％甘油溶液，搅拌至冷却，加入溶有HCH6-1抑制剂的DMSO的混合溶液，于4℃的温度下超声分散10min，置于-0℃、45pa的条件下低温冷冻干燥，得到载药炉甘石；
(2)载药微颗粒制备：将凡士林与载药炉甘石混合搅拌均匀，于30KHz超声乳化45min得到载药微颗粒；
(3)温敏缓释抑制剂制备：将泊洛沙姆、载药微颗粒、水混合，继续超声15min后加入燕麦胶搅拌均匀，得到缓释抑制剂，其有效浓度约为0.03μg/g。
实施例3：凝胶缓释抑制剂制备三
按照以下质量称取原料：HCH6-1抑制剂0.096g，炉甘石10g，甘油5g，凡士林20g，燕麦胶8g，泊洛沙姆407 32g，水20。
具体制备方法如下：
(1)载药炉甘石制备：将炉甘石在惰性气体(氮气)的条件下使用球粉比为25：1的比例进行球磨25min，炉甘石球磨后的粒径为15-20微米即可，球磨罐内温度为25℃，球磨完成后取出，将球磨完成的炉甘石置于密封的加热容器中加热至250℃，恒温25min后取出，趁热加入50wt％甘油溶液，搅拌至冷却，加入溶有HCH6-1抑制剂的DMSO的混合溶液，于4℃的温度下超声分散10min，置于-0℃、45pa的条件下低温冷冻干燥，得到载药炉甘石；
(2)载药微颗粒制备：将凡士林与载药炉甘石混合搅拌均匀，于30KHz超声乳化45min得到载药微颗粒；
(3)温敏缓释抑制剂：将泊洛沙姆、载药微颗粒、水混合，继续超声15min后加入燕麦胶搅拌均匀，得到缓释抑制剂，其有效浓度约为0.02μg/g。
对比例1：
按照以下质量称取原料：炉甘石10g，甘油5g，凡士林20g，燕麦胶8g，泊洛沙姆40732g，水20g。
具体制备方法如下：
(1)炉甘石粉末制备：将炉甘石在惰性气体(氮气)的条件下使用球粉比为25：1的比例进行球磨25min，炉甘石球磨后的粒径为15-20微米即可，球磨罐内温度为28℃，球磨完成后取出，将球磨完成的炉甘石置于密封的加热容器中加热至280℃，恒温23min后取出，趁热加入48wt％甘油溶液，搅拌至冷却，于4℃的温度下超声分散10min，置于-0℃、45pa的条件下低温冷冻干燥，得到炉甘石粉末；
(2)微颗粒制备：将凡士林与炉甘石粉末混合搅拌均匀，于30KHz超声乳化45min得到微颗粒；
(3)缓释剂制备：将泊洛沙姆、微颗粒、水混合，继续超声15min后加入燕麦胶搅拌均匀，得到缓释剂。
对比例2：
按照以下质量称取原料：HCH6-1抑制剂0.096g，凡士林20g，燕麦胶8g，泊洛沙姆407 32g，水20g。
具体制备方法如下：
将加有HCH6-1抑制剂的DMSO混合溶液与将凡士林与混合搅拌均匀，于30KHz超声乳化45min，随后与泊洛沙姆、水混合，超声15min后加入燕麦胶搅拌均匀，得到抑制剂。
对比例3：
按照以下质量称取原料：HCH6-1抑制剂0.096g，炉甘石10g，甘油5g，凡士林20g。
具体制备方法如下：
(1)载药炉甘石制备：将炉甘石在惰性气体(氮气)的条件下使用球粉比为25：1的比例进行球磨25min，炉甘石球磨后的粒径为15-20微米即可，球磨罐内温度为28℃，球磨完成后取出，将球磨完成的炉甘石置于密封的加热容器中加热至280℃，恒温23min后取出，趁热加入48wt％甘油溶液，搅拌至冷却，加入溶有HCH6-1抑制剂的DMSO的混合溶液，于4℃的温度下超声分散10min，置于-0℃、45pa的条件下低温冷冻干燥，得到载药炉甘石；
(2)载药微颗粒制备：将凡士林与载药炉甘石混合搅拌均匀，于30KHz超声乳化45min得到载药微颗粒。
实验：小鼠实验
1、SPF级BALB/C小鼠，体重：20±2g，周龄：6周，雄性，自由饮食，温度为25±3℃，饲养在SPF级动物房。
2、70只小鼠随机分成7组，其中3组实验组和3组对照组，1组空白组，分别记作实验组1、实验组2、实验组3，对照组1、对照组2、对照组3，空白组，每组10只小鼠。各组之间的小鼠病程、皮损面积评分和皮损严重程度评分方面无显著性差异，具有可比性。
3、利用电推剪把各小鼠背部毛剃掉，再涂上脱毛膏把小鼠背部剩余毛脱掉，露出面积约为3cm×2cm大小的皮肤。一天后，每只小鼠背部皮肤每天涂抹5％咪喹莫特软膏62.5mg，连续涂抹7天。观察可见小鼠背部皮肤出现明显的红斑、鳞屑和增厚情况，即造模成功。
4、治疗方法：
对照组1采用对比例1制备的缓释剂，对照组2采用对比例2制备的抑制剂，对照组3采用对比例3制备的载药微颗粒，实验组1采用实施例1制备的缓释抑制剂，实验组2采用实施例2制备的缓释抑制剂，实验组3采用实施例3制备的缓释抑制剂，造模成功的每只小鼠每日外涂1次，用凡士林稀释10倍后使用，患处薄涂一层，涂抹均匀，连续治疗1周，空白组采用生理盐水涂抹。
5、疗效评价指标及评价标准
疗效标准：根据国际通用的银屑病皮损面积严重程度指数(PASI)评分标准评价疗效。
PASI打分原则如下：
每日评估皮肤炎症的严重程度，包括：皮损增厚程度、结痂、红斑情况；采用5分制(0-4)分别进行打分：
皮损增厚程度：
0：皮肤光滑无褶皱；
1：涂药区域边缘处皮肤出现轻微褶皱；
2：涂药区域皮肤全部出现轻微褶皱；
3：涂药区域褶皱程度进一步加深；
4：在评分为3的基础上，小鼠出现体重下降或状态欠佳等状况；
结痂：
0：皮肤光滑无鳞屑；
1：涂药区域皮肤出现轻微鳞屑；
2：涂药区域皮肤全部被鳞屑覆盖；
3：涂药区域鳞屑程度进一步加深；
4：在评分为3的基础上，小鼠出现体重下降或状态欠佳等状况；
红斑：
0：皮肤光滑。
1：涂药区域皮肤出现轻微红色；
2：涂药区域皮肤全部变为红色；
3：涂药区域红色进一步加深；
4：在评分为3的基础上，小鼠出现体重下降或状态欠佳等状况。
总评分：皮损增厚程度、结痂和红斑的三项评分之和。
6、实验结果
连续使用1周后，每组小鼠背部皮肤PASI评分平均值如表1所示，每组中典型小鼠的皮损治疗效果如图1所示，小鼠背部HE病理染色分析如图2所示，图2中各组表皮厚度统计如图3(One-way ANOVA.Error bars represent SEM(n＝5).****P<0.0001；ns，无统计学差异)所示。
表1
结果分析：
1、依据表1的总评分和图3的统计结果可知，实验组1、实验组2、实验组3得到的总评分分别为3.1、2.7、3.2，其中实验组2使用的抑制剂效果最优，比空白组减少77.5％，说明本发明制备的抑制剂治疗银屑病效果较好。
2、实验组1和对照组1相比，对照组1没有使用HCH6-1抑制剂，根据表1和图1-3可知，对照组1的药物几乎对银屑病不起作用，说明HCH6-1抑制剂作为有效成分，明显减轻银屑病炎症，降低表皮厚度，同时根据图2、3可知，实验组1真皮炎细胞的浸润减轻，皮肤屏障恢复，进而治疗银屑病。
3、根据表1和图3可知，实验组1和对照组2相比，对照组2使用了HCH6-1抑制剂，但未使用炉甘石，而是直接混合搅拌制备得到抑制剂，虽然比空白组的恢复度高，但是皮肤厚度、结痂、红斑的程度仍然重于实验组1，说明采用实施例1的制备方法将炉甘石与HCH6-1抑制剂制备成载药颗粒后，HCH6-1抑制剂生物利用度高提高，同时也解决了其溶解度低的问题，对提高药效是有明显帮助的。
4、根据表1和图1-3可知，实验组1和对照组3相比，对照组3未采用温敏凝胶，而是制成载药微颗粒后直接与凡士林混合，使用后小鼠的皮肤厚度、结痂、红斑严重程度是高于实验组1，说明HCH6-1抑制剂采用本发明公开的方法制备药剂，与温敏缓释凝胶与炉甘石协同作用，提高药效，减轻银屑病炎症，恢复皮肤屏障，进而治疗银屑病，同时提高了HCH6-1抑制剂的利用度，为治疗银屑病做出贡献。
以上使用的原料均为医用级，其中HCH6-1抑制剂购买于MedChemExpress公司(MCE)，Cat.No：HY-101283，CAS No:1435265-06-7。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。
Claims (5)
1.一种治疗银屑病的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的有效成分为HCH6-1抑制剂。
2.根据权利要求1所述的一种治疗银屑病的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含HCH6-1抑制剂以及药学上可以接受的载体和/或试剂和/或赋型剂。
3.根据权利要求2所述的一种治疗银屑病的抑制剂的制备方法，其特征在于，所述抑制剂包括HCH6-1抑制剂、凡士林，混合制成外用抑制剂。
4.根据权利要求3所述的一种治疗银屑病的抑制剂的制备方法，其特征在于，所述抑制剂为温敏缓释型凝胶外用抑制剂。
5.根据权利要求1-4任一权利要求所述治疗银屑病的抑制剂或制备的抑制剂的方法，其特征在于，所述抑制剂用于治疗银屑病。
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