CN113057960A - β-环糊精类衍生化合物在制备促进伤口愈合药物或制剂中的应用 - Google Patents

β-环糊精类衍生化合物在制备促进伤口愈合药物或制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种β‑环糊精类衍生化合物在制备促进伤口愈合药物或制剂中的应用。本发明利用来源丰富的β‑环糊精作为原料，在β‑环糊精的初级羟基面上引入多个糖配体分子，可在其次级羟基面中引入脂肪链作为疏水部分，通过甘露糖偶联改性β‑环糊精分子，制备得到具有糖配体多价效应的甘露糖修饰β‑环糊精化合物和糖纳米粒子。利用这种甘露糖修饰的β‑环糊精化合物能够激发伤口部位巨噬细胞极化为M2型，从而促进组织修复和伤口愈合。本发明的甘露糖修饰β‑环糊精化合物不仅具有低毒性，而且具有促进组织修复和伤口愈合功能，可作为药物或药剂应用。

Description

β-环糊精类衍生化合物在制备促进伤口愈合药物或制剂中的 应用
技术领域
本发明涉及一种β-环糊精类衍生化合物在制备促进伤口愈合药物或制剂中的应用，属于药物和药剂学领域。
背景技术
伤口愈合治疗一直是医疗保健以及临床医学领域非常关注的问题，每年给人们带来巨大的人力，物力以及财政上的负担(Physiological Reviews,2019,99(1):665-706)。目前伤口愈合应用的药物，如生长因子凝胶，可以通过促进细胞增殖，皮肤及血管再生等方式，加速伤口部位的愈合。然而生长因子价格昂贵，储存困难，限制了其大规模的使用。云南白药粉剂具有化瘀止血、活血止痛和解毒消肿的功效，但对于大面积伤口的创面，无明显促进伤口愈合的作用。
研究显示，单糖类化合物，如甘露糖和半乳糖，可以通过促进皮肤成纤维细胞的增殖等方式，对伤口愈合有轻微的促进效果(European Surgical Research,1999,31(1):74-82)。多糖类化合物，如壳聚糖和海藻酸钠，可以通过交联的方式制成水凝胶用作伤口敷料。然而，为了增强其促进伤口愈合的功效，通常需要在水凝胶中添加生长因子、抗菌剂或金属粒子(Biomaterials Science,2020,8(8):2084-2101)。与喷雾类药剂相比，水凝胶的形态也为其携带和保存带来了不便。
在伤口愈合的过程中，M2型巨噬细胞在减轻炎症反应以及促进组织修复等方面具有重要作用。通过调节巨噬细胞向M2型极化的方式来促进伤口愈合，已经引起了人们的广泛关注。通常，诱导巨噬细胞M2型极化需要利用细胞因子白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13)，然而，细胞因子递送困难、容易降解、价格昂贵，并且使用过量会产生严重的副作用(Biomaterials,2019,219:119340)。本发明利用来源丰富的β-环糊精作为原料，在β-环糊精的初级羟基面上引入多个甘露糖分子，可在其次级羟基面中引入疏水性脂肪基团，通过甘露糖偶联改性β-环糊精分子，制备得到具有糖配体多价效应的甘露糖修饰的β-环糊精化合物和糖纳米粒子。利用这种甘露糖修饰β-环糊精化合物能够激发伤口部位巨噬细胞极化为M2型，从而促进组织修复和伤口愈合。与通过细胞因子诱导极化相比，本发明合成的β-环糊精类衍生化合物制备简单，性质稳定，成本低。更重要的是，比利用细胞因子诱导极化的效果更加显著。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明进一步公开所述的β-环糊精类衍生化合物在制备促进伤口愈合药物中的应用。优选的，所述的促进伤口愈合药物为在促进伤口愈合的同时促进组织修复的药物和/或减轻炎症反应的药物。
本发明进一步公开了所述的β-环糊精类衍生化合物在制备诱导巨噬细胞向M2型极化的试剂中的应用。M2型巨噬细胞在减轻炎症反应以及促进组织修复等方面具有重要作用。通过调节巨噬细胞向M2型极化的方式来促进伤口愈合。
本发明所述的环糊精类衍生物的结构如式1所示：
Figure BDA0003021371450000021
式1中，
A为糖类配体，能通过多价效应结合巨噬细胞表面高表达的受体；
B为氢原子或疏水性基团。
在本发明的一种实施方式中，所述单糖或寡糖类分子为甘露糖、甘露二糖。
在本发明的一种实施方式中，所述疏水脂肪链基团为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基。
本发明通过在β-环糊精分子的初级羟基面中引入多个糖配体，能够激发伤口部位巨噬细胞极化为M2型，从而促进组织修复和伤口愈合。β-环糊精初级羟基面中的七个羟基全部被糖配体取代，β-环糊精分子与糖配体的比例为1:7。引入疏水性脂肪基团后，β-环糊精具有两亲性，可以在水溶液中形成纳米粒子，通过改变β-环糊精分子中次级羟基面引入的脂肪链长度，则制得表面具有糖配体多价效应的纳米粒子。
所述的β-环糊精类衍生化合物的制备方法为：
将β-环糊精的6位羟基进行叠氮化，再通过点击化学与炔丙基修饰的糖配体分子反应，制得糖配体修饰的β-环糊精化合物；
或者，将β-环糊精的6位羟基进行叠氮化，再与脂肪酸酐进行酯化反应，在β-环糊精的次级羟基引入疏水性脂肪酰基，最后通过点击化学与炔丙基修饰的糖配体分子反应，制得糖配体修饰的两亲性β-环糊精化合物。
本发明中，在次级羟基面中引入疏水性脂肪基团，可使β-环糊精类衍生化合物具有两亲性，在水溶液中通过自组装形成纳米粒子。通过改变疏水性脂肪链的长度，可以调节形成纳米粒子的粒径，实现调节纳米粒子表面糖配体多价效应的效果。初级羟基面中的甘露糖或甘露二糖等分子，能够通过糖配体多价效应结合细胞表面高表达的受体。
本发明还公开了一种含β-环糊精类衍生化合物的分散液，其制备方法包括如下步骤：
1)将β-环糊精的6位羟基进行叠氮化，再与脂肪酸酐进行酯化反应，在β-环糊精的次级羟基引入疏水性脂肪酰基，最后通过点击化学与炔丙基修饰的糖配体分子反应，制得糖配体修饰的两亲性β-环糊精化合物。
2)将步骤1)中制得的β-环糊精化合物通过透析和凝胶色谱纯化，经冷冻干燥，制得粉末；
3)将粉末分散在磷酸盐缓冲溶液中，超声处理后，制得产品分散液，浓度为0.1～200nmol/mL。
与现有技术相比，本发明的优点和有益技术效果是：
1)本发明提供的β-环糊精类衍生化合物具有良好的生物相容性，在实验条件下，两种β-环糊精类衍生化合物达到50nmol/mL的浓度时与小鼠单核巨噬细胞RAW264.7共同孵育24小时，细胞的存活率均高于97％(见附图1和附图2)。
2)所用β-环糊精类衍生化合物与巨噬细胞RAW264.7共同孵育后，诱导巨噬细胞形貌变化。蛋白印迹结果表明，M2型巨噬细胞标志物CD206的表达明显升高，而M1型巨噬细胞标志物CD86明显降低，说明该β-环糊精类衍生化合物能够诱导巨噬细胞向M2型极化(见附图3)。
3)与细胞因子相比，本发明合成的β-环糊精类衍生化合物能够高效诱导巨噬细胞向M2型转化，效果更显著。
4)所用的β-环糊精类衍生化合物具有促进伤口愈合的效果，可以显著提高伤口愈合的速率(见附图4和附图5)。
5)与细胞因子相比，本发明合成的β-环糊精类化合物制备简单，性质稳定，便于储存和运输。
附图说明
图1为小鼠单核巨噬细胞RAW264.7分别与不同浓度的甘露糖、CD-Man7或C3-CD-Man-NPs样品溶液共培养24小时之后的相对存活率，其中甘露糖的摩尔浓度与CD-Man7或C3-CD-Man-NPs中的甘露糖摩尔浓度一致。
图2为巨噬细胞RAW264.7分别与不同浓度的β-环糊精、CD-Man7或C3-CD-Man-NPs样品溶液共培养24小时之后的相对存活率，其中β-环糊精的摩尔浓度与CD-Man7和C3-CD-Man-NPs中的环糊精摩尔浓度一致。
图3为巨噬细胞RAW264.7中CD86、CD206蛋白印迹(Western Blot)结果(A)和对应定量数据分析结果(B)。RAW264.7细胞分别与甘露糖(210nmol/mL)、β-环糊精(30nmol/mL)、CD-Man7(30nmol/mL)或C3-CD-Man-NPs(30nmol/mL)培养24小时后再进行蛋白印迹分析。
图4为经不同样品分散液处理后的小鼠皮肤伤口愈合照片。实验样品处理组包括：(1)磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH7.4)；(2)甘露糖(210nmol/mL)；(3)β-环糊精(30nmol/mL)；(4)CD-Man7(30nmol/mL)；(5)C3-CD-Man-NPs(30nmol/mL)。所有样品分散于PBS溶液(pH7.4)中。
图5为经不同样品处理后的小鼠皮肤伤口愈合面积结果。
图6为C3-CD-Man-NPs纳米粒子透射电镜照片。
图7为本发明合成的CD-Man7、C3-CD-Man7、CD-ManMan7和C3-CD-ManMan7化学结构式。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。
实施例1 CD-Man7的合成
6位羟基叠氮取代的β-环糊精(β-CD-N3)合成路线可参考文献(Journal ofOrganic Chemistry,1996,61:903-908)。将0.5gβ-CD-N3与0.7g炔丙基-α-D-吡喃甘露糖苷
Figure BDA0003021371450000051
溶于2.5mL DMF溶液中，然后逐滴加入溶有100mg五水硫酸铜与160mg抗坏血酸钠的2.5mL水溶液，反应液于氮气保护条件下在60℃搅拌48小时。将反应液用0.45μm的滤膜过滤后，透析并冻干，经凝胶柱分离制得CD-Man7。
实施例2 C3-CD-Man7的合成
将0.75gβ-CD-N3与2.25g 4-二甲氨基吡啶溶于18mL无水吡啶中，向反应液中加入5mL丙酸酐后，于氮气保护下在60℃搅拌48小时。反应结束后，透析并冻干，经硅胶柱分离得到C3-CD-N3。将C3-CD-N3代替实施例1中的β-CD-N3，通过点击化学与0.7g
Figure BDA0003021371450000052
反应，制得C3-CD-Man7。具体实验方法可参考文献(Chemistry-A European Journal,2016,22:15216-15221)。
实施例3 C2-CD-Man7的合成
用乙酸酐代替实施例2中的丙酸酐，执行相同的操作后，制得在β-环糊精的次级羟基中引入乙酰基的两亲性β-环糊精化合物(C2-CD-Man7)。
实施例4 C4-CD-Man7的合成
用丁酸酐代替实施例2中的丙酸酐，执行相同的操作后，制得在β-环糊精的次级羟基中引入丁酰基的两亲性β-环糊精化合物(C4-CD-Man7)。
实施例5 C5-CD-Man7的合成
用戊酸酐代替实施例2中的丙酸酐，执行相同的操作后，制得在β-环糊精的次级羟基中引入戊酰基的两亲性β-环糊精化合物(C5-CD-Man7)。
实施例6 CD-ManMan7的制备
用
Figure BDA0003021371450000061
代替实施例1中的
Figure BDA0003021371450000062
执行相同的操作后，制得CD-ManMan7。
实施例7 C3-CD-ManMan7的制备
用
Figure BDA0003021371450000063
代替实施例2中的
Figure BDA0003021371450000064
执行相同的操作后，制得C3-CD-ManMan7。
其中，CD-Man7、C3-CD-Man7、CD-ManMan7、C3-CD-ManMan7的结构式如图7所示。
实施例8 C2-CD-ManMan7的制备
用
Figure BDA0003021371450000065
代替实施例3中的
Figure BDA0003021371450000066
执行相同的操作后，制得C2-CD-ManMan7。
实施例9 C4-CD-ManMan7的制备
用
Figure BDA0003021371450000067
代替实施例4中的
Figure BDA0003021371450000068
执行相同的操作后，制得C4-CD-ManMan7。
实施例10 C5-CD-ManMan7的制备
用
Figure BDA0003021371450000069
代替实施例5中的
Figure BDA00030213714500000610
执行相同的操作后，制得C5-CD-ManMan7。
实施例11纳米粒子分散液的制备
将实施例2中的C3-CD-Man7用DMSO溶解后，在双蒸水中透析48小时，每隔8小时换一次水，冻干后得到固体粉末。将粉末分散在磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH7.4)中，超声后制得纳米粒子分散液(C3-CD-Man-NPs)。纳米粒子经过负染后透射电镜表征为球形颗粒(如图6)。
实施例12细胞毒性测试
通过CCK-8方法测定CD-Man7和C3-CD-Man-NPs对巨噬细胞RAW264.7的细胞毒性。首先，将RAW264.7细胞以每孔5×103的密度种植在96孔板中，在37℃含有5％CO2的培养箱中孵育24小时后，用不同浓度的样品溶液与细胞共培养。培养24小时后，每孔加入10μL CCK-8溶液。在37℃孵育1小时后，利用酶标仪检测450nm波长下各孔的吸光值度(OD)，每个样品浓度重复6组平行实验。细胞存活率计算如下：
细胞存活率％＝(ODsample/ODcontrol)×100％
式中，ODsample是实验样品组的吸光度值，ODcontrol是未经过任何处理的对照组吸光度值。
细胞毒性测试结果显示，样品浓度在0-50nmol/mL的范围内，实验样品组的细胞存活率均大于97％(如图1和图2)，表明实验样品具有较低的毒性和良好的生物相容性。
实施例13诱导巨噬细胞向M2型极化实验
将RAW264.7细胞接种到细胞培养皿中，置于37℃含有5％CO2的培养箱中培养24小时。弃去旧培养基，换用含有不同样品的培养基溶液分别与细胞进行培养。样品浓度为：甘露糖(210nmol/mL)、β-环糊精(30nmol/mL)、CD-Man7(30nmol/mL)和C3-CD-Man-NPs(30nmol/mL)。24小时后，提取细胞总蛋白。利用BCA试剂盒测定蛋白浓度，对细胞中的M1型巨噬细胞标志物CD86和M2型巨噬细胞标志物CD206进行Western Blot实验，然后用ImageJ软件对实验结果进行定量分析。结果表明，甘露糖和β-环糊精对细胞中CD86和CD206的表达无明显影响，然而CD-Man7和C3-CD-Man-NPs使细胞CD206的表达水平明显上升，CD86的表达水平明显下降(如图3)，证明CD-Man7和C3-CD-Man-NPs能够诱导巨噬细胞向M2型极化。
实施例14皮肤伤口愈合实验
将8-10周龄，体重25-30克的小鼠(ICR品系)背部进行脱毛处理，制造直径约为10mm大小的圆形全层皮肤缺损伤口。将小鼠随机分为5组(每组10只)，将50μL不同样品分散液喷雾至小鼠皮肤伤口处。实验样品处理组分别为PBS(pH7.4)、甘露糖(210nmol/mL)、β-环糊精(30nmol/mL)、CD-Man7(30nmol/mL)或C3-CD-Man-NPs(30nmol/mL)。所有样品分散于PBS溶液(pH7.4)中。观察并计算不同时间伤口面积，结果表明甘露糖和β-环糊精对伤口愈合没有明显效果，而CD-Man7和C3-CD-Man-NPs能够显著促进伤口愈合(如图4和图5)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.β-环糊精类衍生化合物在制备促进伤口愈合药物中的应用，所述β-环糊精类衍生化合物的结构如式1所示：
Figure FDA0003021371440000011
式1中，
A为糖类配体，能通过多价效应结合巨噬细胞表面高表达的受体；
B为氢原子或疏水性基团。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的药物为在促进伤口愈合的同时促进组织修复的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的药物为在促进伤口愈合的同时减轻炎症反应的药物。
4.β-环糊精类衍生化合物在制备诱导巨噬细胞向M2型极化的药物或制剂中的应用，所述β-环糊精类衍生化合物的结构如式1所示：
Figure FDA0003021371440000012
式1中，
A为糖类配体，能通过多价效应结合巨噬细胞表面高表达的受体；
B为氢原子或疏水性基团。
5.根据权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述糖类配体为甘露糖、含甘露糖的二糖、或含甘露糖的寡糖。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述二糖或寡糖类分子为甘露二糖或甘露三糖。
7.根据权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述疏水性基团为脂肪酰基。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疏水性基团为乙酰基、丙酰基、丁酰基或戊酰基。
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