CN113057794A - 眼用药物输送装置及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供一种眼用药物输送装置及其制备方法。该眼用药物输送装置包含：保护单元(shield element)，其中该保护单元的光穿透度大于或等于80％；以及药物释放单元(drug release element)，其中该药物释放单元为环状体，且该药物释放单元环绕该保护单元，其中该药物释放单元为中性且包含交联中性胶原蛋白、第一亲水性生物可分解高分子、及药物；以及，该保护单元为酸性且包含交联酸性胶原蛋白及第二亲水性生物可分解高分子。

Description

眼用药物输送装置及其制备方法
技术领域
本揭露关于一种眼用药物输送装置及其制备方法。
背景技术
制药产业已经开发出多种技术来将眼用组合物(特别是包括治疗剂的眼用组合物)递送至眼睛。典型的眼用组合物递送技术包括将眼用组合物局部施用到眼睛上(例如，通过直接滴到眼睛上)和玻璃体内注射(例如利用注射器将眼用组合物递送到眼玻璃体)。这两种技术共同存在着以下问题：(1)需要经常施药(例如青光眼药物)以保持一定程度的药物浓度而维持治疗效果，但却导致了使用上不方便的问题；(2)药物会随着眨眼动作而从眼球表面洗刷流失，导致了有效治疗浓度的维持时间较短的问题；以及(3)因长时间持续较低的药物浓度状态而导致治疗效果骤降的问题。
具有黏性的半固体眼科用软膏也经常替代上述药物滴剂的使用。相较于滴眼液，因为软膏形态的药物与眼球接触的时间相对较长，因此药物被吸收的机会变大，但是涂抹软膏后会导致视力的显著下降，并且眼球整体以及眼睛周边会因存在异物而感到不适。
此外，业界亦提出将包含或浸渍药物的构件设置于眼睑下面的治疗方案。但因舒适性较差且易对视力造成干涉等缺点，降低了患者对于眼用药物输送装置的接受度。
鉴于上述技术问题，制药产业正积极研发一种新颖的眼用药物输送装置，以期在一较长的时间内持续将眼用组合物施加于眼睛。
发明内容
根据本揭露实施例，本揭露提供一种眼用药物输送装置。该眼用药物输送装置包含：保护单元(shield element)，其适合定位于眼睛的角膜的视觉区上，其中该保护单元的光穿透度大于或等于80％；以及，药物释放单元(drug release element)，其适合定位于环绕眼睛角膜的区域上，其中该区域位于眼睛角膜之外，该药物释放单元为环状体，且该药物释放单元环绕该保护单元。此外，该药物释放单元为中性，可包含交联中性胶原蛋白、第一亲水性生物可分解高分子、及药物。而该保护单元为酸性，可包含交联酸性胶原蛋白及第二亲水性生物可分解高分子。
根据本揭露实施例，该交联中性胶原蛋白与该第一亲水性生物可分解高分子的重量比可为1:3至9:1。
根据本揭露实施例，该交联中性胶原蛋白与该第二亲水性生物可分解高分子的重量比可为1:3至9:1。
根据本揭露实施例，该药物的含量可为0.01wt％至20wt％，以该中性胶原蛋白与该第一亲水性生物可分解高分子的总重为基准。
根据本揭露实施例，该药物释放单元可为第一膜层在交联剂存在下经交联的产物，其中该第一膜层可由中性水溶液固化后而得，且该中性水溶液可包含水、第一胶原蛋白、该第一亲水性生物可分解高分子、及该药物。
根据本揭露实施例，该保护单元可为第二膜层在交联剂存在下经交联的产物，其中该第二膜层可由酸性水溶液干燥后而得，其中该酸性水溶液可包含水、第二胶原蛋白及该第二亲水性生物可分解高分子。并且，根据本揭露实施例，该酸性水溶液的pH值可为6.5至7.5。
根据本揭露实施例，该第一亲水性生物可分解高分子及该第二亲水性生物可分解高分子可独立地择自由聚乙烯醇(polyvinyl alcohol、PVA)、聚乙二醇(polyethyleneglycol、PEG/polyethylene oxide、PEO)及聚乙烯吡咯烷酮 (polyvinylpyrrolidone、PVP)所组成的族群。
根据本揭露实施例，该药物释放单元可包含金属氧化物，掺杂于该药物释放单元中，其中该金属氧化物可为锌氧化物、铁氧化物或上述的组合。
根据本揭露实施例，该交联剂可为甲醛、戊二醛、乙二醛、丙二醛、琥珀醛、苯二甲醛、双醛淀粉、聚丙烯醛、聚甲基丙烯醛、或上述的组合。
本揭露亦提供一种眼用药物输送装置的制备方法。该眼用药物输送装置的制备方法可包含以下步骤：提供第一水溶液，其中该第一水溶液可包含水、第一胶原蛋白、第一亲水性生物可分解高分子、第一酸性物质、及药物，且该第一水溶液的pH值可为2至5；将该第一水溶液倒入第一模具中，并降温至 1℃至10℃；将第二水溶液倒入该第一模具中，其中该第一水溶液与该第二水溶液在该第一模具中分层，该第一水溶液作为下层液，而该第二水溶液作为上层液，以及，该第二水溶液可包含碱金族氢氧化物及水，且该第二水溶液的pH值可为9至11；静置该第一模具使得该第一水溶液形成第一膜层，其中该第一膜层可具有中心区及环形区，且该环形区环绕该中心区，并与该中心区同轴；在将该第二水溶液由该第一模具移除后，移除该第一膜层的中心区，使得该第一膜层具有贯穿孔；将第三水溶液填入该贯穿孔中，其中该第三水溶液可包含水、第二胶原蛋白、第二酸性物质、以及第二亲水性生物可分解高分子，其中该第三水溶液的pH值可为2至5；对该第三水溶液进行干燥，得到第二膜层，其中该第一膜层与该第二膜层构成复合膜，其中该第二膜层可为酸性；将该复合膜放置于第二模具中，塑形后得到塑形膜；以及，以交联剂对该复合膜进行交联，得到该眼用药物输送装置。
根据本揭露实施例，该第一水溶液的制备可包含以下步骤：将该第一胶原蛋白、该第一亲水性生物可分解高分子以及该药物溶于水中得到第一混合物，其中该第一胶原蛋白与该第一亲水性生物可分解高分子的重量比可为1:3 至9:1，且该药物的含量可为0.01wt％至20wt％，系以该中性胶原蛋白与该第一亲水性生物可分解高分子的总重为基准；以及，加入该第一酸性物质于该第一混合物，直到所得的该第一水溶液的pH值为2至5，其中该第一水溶液的固含量为0.5wt％至10wt％。
根据本揭露实施例，该第二水溶液更包含金属氧化物。
根据本揭露实施例，该该第二水溶液的制备步骤系包含：提供碱金族氢氧化物水溶液，其中该碱金族氢氧化物水溶液浓度为0.1M至2M；将该金属氧化物溶于碱金族氢氧化物水溶液中，得到该第二水溶液，其中该金属氧化物含量为0.5wt％至2wt％，系以该该第二水溶液的重量为基准，其中所得的该第二水溶液的pH值为9至11。根据本揭露实施例，该第一模具可在1℃至 10℃下静置12至36小时。
根据本揭露实施例，该碱金族氢氧化物可为氢氧化锂(lithium hydroxide)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、氢氧化钾(potassium hydroxide)、或上述的组合。
根据本揭露实施例，该第二水溶液由该第一模具移除后，更包含以水清洗该第一膜层直到该第一膜层为中性。
根据本揭露实施例，该第二模具的曲率半径可为6mm至10mm。根据本揭露实施例，该第三水溶液的制备可包含以下步骤：将该第二胶原蛋白以及该第二亲水性生物可分解高分子溶于水中得到第三混合物，其中第二胶原蛋白与该第二亲水性生物可分解高分子的重量比可为1:3至9:1；以及，加入该第二酸性物质于该第三混合物，直到所得的该第三水溶液的pH值为2至5，其中该第三水溶液的固含量为0.5wt％至10wt％。
根据本揭露实施例，该交联剂可为甲醛、戊二醛、乙二醛、丙二醛、琥珀醛、苯二甲醛、双醛淀粉、聚丙烯醛、聚甲基丙烯醛、或上述的组合。
根据本揭露实施例，该第一亲水性生物可分解高分子及该第二亲水性生物可分解高分子可独立地择自由聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG/polyethylene oxide，PEO)及聚乙烯吡咯烷酮 (polyvinylpyrrolidone，PVP)所组成的族群。
根据本揭露实施例，该第一酸性物质及该第二酸性物质系可独立地择自由盐酸、磷酸及乳酸所组成的族群。
根据本揭露实施例，该复合膜进行交联后，更包含对复合膜进行裁切，使得所得的该眼用药物输送装置的直径为12mm至16mm。
附图简述
图1为一示意图，用以说明根据本揭露一实施例所述的药物输送装置。
图2为图1所述的药物输送装置100的俯视图。
图3为图1所述的药物输送装置100的分解图。
图4为根据本揭露一实施例所述的眼用药物输送装置的制备方法200 的步骤流程图。
图5A至图5H为一系列剖面示意图，用以说明本揭露所述眼用药物输送装置的制备流程。
图6为实施例及比较例所述药物释放样品其累积释放量与时间的关系图。
符号说明
10 保护单元
11 外侧边缘
20 药物释放单元
21 内侧边缘
25 贯穿孔
100 眼用药物输送装置
101 第一模具
102 第二模具
110 第二水溶液
112 第一膜层
113 中心区
115 环形区
120 第二水溶液
130 第三水溶液
132 第二膜层
140 复合膜
150 塑形膜
200 眼用药物输送装置的制备方法
201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211 步骤
实施方式
以下针对本揭露的眼用药物输送装置及其制备方法作详细说明。应了解的是，以下的叙述提供许多不同的实施例或例子，用以实施本揭露的不同样态。以下所述特定的元件及排列方式仅为简单描述本揭露。当然，这些仅用以举例而非本揭露的限定。此外，在不同实施例中可能使用重复的标号或标示。这些重复仅为了简单清楚地叙述本揭露，不代表所讨论的不同实施例及 /或结构之间具有任何关连性。
必需了解的是，为特别描述或图示的元件可以此技术人士所熟知的各种形式存在。说明书与请求项中所使用的序数例如”第一”、”第二”、”第三”等的用词，仅用以修饰请求项的元件，其本身并不意含或代表该请求元件有任何存在于前的序数，也不代表某一请求元件与另一请求元件的顺序、或是制造方法上的顺序，该些序数的使用仅用来使具有某命名的一请求元件得以和另一具有相同命名的请求元件能作出清楚区分。
本揭露系提供一种药物输送装置，该药物输送装置包含保护单元及药物释放单元。由于该药物输送装置的保护单元系由可生物降解的材料制成且具有较高的光穿透度(大于80％)，当该药物输送装置配置在眼睑下方的眼球上时，该保护单元可定位于角膜的视觉区上，不会对使用者的视力造成干涉，且可在伤口愈合期间提供保护。藉由该药物释放单元，该药物输送装置可以在一较长的时间周期内以缓释方式释放药物，拉长单次用药的有效时间并减少投药次数，进而达到治疗眼科疾病的目的。此外，当该药物输送装置配置在眼睑下方的眼球上时，该药物释放单元可定位于环绕眼睛角膜的区域上，且该区域位于视觉区之外。因此，即便该药物释放单元具有较低的光穿透度，也不会影响使用者的视力。
根据本揭露的实施例，本揭露提供一种眼用药物输送装置。第1图为本揭露一实施例所述的药物输送装置100。如第1图所示，该药物输送装置100 包含一保护单元(shieldelement)10以及一药物释放单元(drug release element)20。本揭露所述药物输送装置100具有一曲率半径为6mm至10mm，可配置在一患者的眼睑下方的眼球上并伏贴于眼球表面而不会发生位移问题。当该药物输送装置100配置在一患者的眼睑下方的眼球上时，该保护单元10适合定位于该角膜的视觉区上，而该药物释放单元20适合定位于一环绕眼睛角膜的区域上，且该区域位于该视觉区之外。
第2图为第1图所述的药物输送装置100的俯视示意图。由第2图可知，该保护单元10对一水平面的投影为圆形，而该药物释放单元20为一环状体，其中该药物释放单元20环绕该保护单元10，且该药物释放单元20与该保护单元 10同轴。第3图则为第1图所述的药物输送装置100的分解图。由第3图可得知，该药物释放单元20为一具有贯穿孔25的环状体，且具有一内侧边缘21。该保护单元10则具有一外侧边缘11，其中该内侧边缘21与该外侧边缘11直接接触并契合(即两者对于一水平面的投影完全重迭)。
根据本揭露的实施例，药物释放单元20包含交联中性胶原蛋白、第一亲水性生物可分解高分子、及药物。根据本揭露的实施例，于结构上，药物释放单元20可为由该交联中性胶原蛋白及该第一亲水性生物可分解高分子所构成的一多层层状结构，且该药物系均匀分散并包埋于该多层层状结构内。而于材料上，药物释放单元20可为至少由交联中性胶原蛋白及第一亲水性生物可分解高分子所构成的复合材料，且药物系均匀分散于此复合材料之中。由于该药物系包埋于由交联中性胶原蛋白及第一亲水性生物可分解高分子所构成的层状结构内，因此当该药物输送装置配置在患者眼球上时，在药物释放单元20内的药物可在一预定的时间内维持一特定浓度被释放于眼内组织中，达到长效且恒速控制释放药物的效果。
此外，上述该交联中性胶原蛋白可为纤维状，纤维长度可为约1.5mm至 50mm，或例如约5mm至45mm、约10mm至40mm、约15mm至30mm，但不限于此。根据本揭露的实施例，在该多层层状结构中，每5μm厚的复合材料会具有10层以上的互相交迭的膜层，且每一互相交迭的膜层可具有一厚度约0.1μm至1μm。
再者，根据本揭露的实施例，该交联中性胶原蛋白与该第一亲水性生物可分解高分子的重量比可为约1:3至9:1，或例如可为约1:3至1:1、约1:1至3:1、约3:1至9:1，但不限于此。若上述交联中性胶原蛋白与第一亲水性生物可分解高分子的重量比过低，则分子间缺乏纤维结构，将造成薄膜具有脆性，且吸水后将溶化而不成膜；反之，若上述交联中性胶原蛋白与第一亲水性生物可分解高分子的重量比过高，则会降低吸水率的功能。
另外，根据本揭露的实施例，上述药物的含量可为，但不限于约0.01wt％至20wt％，例如约0.02wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.5wt％、1wt％、 3wt％、5wt％、10wt％、或15wt％，以该中性胶原蛋白与该第一亲水性生物可分解高分子的总重为基准。又，根据本揭露的实施例，该交联中性胶原蛋白的pH值可为6.5至7.5，或例如为6.7至7.4、6.8至7.2等，但不限于此。
根据本揭露的实施例，药物释放单元20可由交联中性胶原蛋白、第一亲水性生物可分解高分子、及药物所组成。
根据本揭露的实施例，该第一亲水性生物可分解高分子可择自由聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG/polyethylene oxide，PEO)及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)所组成的族群。根据本揭露的实施例，该第一亲水性高分子基团的分子量可为约300至 1,500,000。藉由调整该亲水性生物可分解高分子的分子量，可调整该复合材料(即由第一亲水性生物可分解高分子及胶原蛋白所构成)的降解速度。举例来说，如选择分子量较小的亲水性高分子基团(例如分子量介于约300至 60,000)，所得的复合材料的降解速度较快；另一方面，如选择分子量较大的亲水性高分子基团(例如分子量介于约100,000至1,500,000)，则所得的复合材料的降解速度较慢。具体而言，当第一亲水性生物可分解高分子为聚乙烯醇 (polyvinyl alcohol，PVA)时，该第一亲水性生物可分解高分子的分子量可介于10,000至200,000；而当第一亲水性生物可分解高分子为聚乙二醇 (polyethylene glycol，PEG/polyethylene oxide，PEO)时，该第一亲水性生物可分解高分子的分子量可介于300至150,000；以及，当第一亲水性生物可分解高分子为聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)时，该第一亲水性生物可分解高分子的分子量可介于10,000至1,500,000)。本揭露上述的高分子分子量系指重量平均分子量。
根据本揭露的实施例，该药物的种类并无特别限制，可为任何适用于治疗眼睛疾病或是修复眼内细胞的药物或活性因数。根据本揭露的实施例，该药物可为治疗青光眼的药物，包含甲型肾上腺受体促效剂(alpha agonist)(例如：阿可乐定(apraclonidine)、乙种肾上腺阻断剂(beta blockers)(例如：马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)、倍他洛尔(betaxolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、阿替洛尔(atenolol)、美托洛尔(metipranolol)、或噻吗洛尔半水合物(timolol hemihydrate))、类胆碱药(cholinergics)(例如：毛果芸香碱(pilocarpine)、或碳酰胆碱(carbachol))、前列腺素类似物(prostaglandin analogs)(例如：曲伏前列素(travoprost)、比马前列素(bimatoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、或拉坦前列素(latanoprost)、或Rho激酶抑制剂(Rho kinase inhibitor)(例如：奈达舒地尔(netarsudil))。又，根据本揭露的实施例，该药物可为治疗干眼症的药物，包含聚乙烯醇羟丙基甲基纤维素(polyvinyl alcoholhypromellose)、甘油 (glycerine)、培加他尼(pegaptanib)、丙二醇(propylene glycol)、四氢唑林 (tetryzoline)、环孢霉素(cyclosporine)、去氧羟四环素(doxyclcine)、维生素D3(Vitamin D3)、喹乙唑酮(quinethazone)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、氯丁醇(chlorobutanol)、苯磺酸贝托斯汀(bepotastine besilate)、立他司特(lifitegrast)、omega-3脂肪酸 (omega-3fattyacids)、亚麻仁油(flaxseed oil)、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)、玻尿酸(hyaluronic acid)、羟丙基瓜尔胶(hydroxypropyl-guar)、大环内酯(macrolide)、四环素(tetracycline)、他克莫司(Tacrolimus)、乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)、维生素A(Vitamin A)、卡波姆(carbomer)、甘油三酸酯 (triglycerides)、氟美洛酮(fluorometholone)、氯替泼诺(loteprednol)、氟轻松 (fluocinolone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟孕甾丁酯(difluprednate)、曲安西龙(triamcinolone)、泼尼松龙(prednisolone)、或利美索龙(rimexolone)。再者，根据本揭露的实施例，该药物可为抗生素或抗发炎药剂，包含健他霉素(gentamicin)、妥布霉素(tobramycin)、贝西沙星(besifloxacin)、环丙沙星 (ciprofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星 (moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、阿奇霉素(azithromycin)、红霉素 (erythromycin)、杆菌肽(bacitracin)、那他霉素(natamycin)、新霉素(neomycin)、多粘菌素B(polymyxin B)、甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺乙酰胺(sulfacetamide)、溴芬酸(bromfenac)、酮咯酸(ketorolac)、尼帕芬酸(nepafenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、或双氯芬酸(diclofenac)。
根据本揭露的实施例，该药物释放单元20可更包含一金属氧化物，其中该金属氧化物掺杂于该药物释放单元20中。该金属氧化物可为锌氧化物或铁氧化物或上述的组合。根据本揭露的实施例，该金属氧化物的掺杂量可为药物释放单元的0.1％-50％，例如0.2％-50％、0.5％-50％、1％-50％、1％-40％、或1％-30％。在该药物释放单元20中掺杂金属氧化物可加强药物释放单元20 对于药物的缓释效果。若金属氧化物掺杂量过低，则对于药物缓释效果的改善并不明显。若金属氧化物掺杂量过高，则有可能产生毒性，而不适合应用于眼用药物输送装置。
根据本揭露的实施例，该药物释放单元系一第一膜层在一交联剂存在下经交联的产物，其中该第一膜层可由一中性水溶液固化后而得，且该中性水溶液可包含水、第一胶原蛋白、第一亲水性生物可分解高分子、及药物。根据本揭露的实施例，该中性水溶液的pH值可为6.5至7.5。由于用来形成该药物释放单元20的胶原蛋白系在中性环境(即胶原蛋白的pH值为6.5至7.5)下进行交联，因此本揭露所述药物释放单元20可达到长效且恒速控制释放药物的效果。
根据本揭露的实施例，该保护单元10包含交联酸性胶原蛋白及第二亲水性生物可分解高分子，以使该保护单元10的光穿透度大于或等于80％(例如大于或等于85％、或大于或等于90％)。根据本揭露的实施例，该保护单元10可包含由该交联酸性胶原蛋白及该第二亲水性生物可分解高分子所构成的一多层层状结构。该交联酸性胶原蛋白可为纤维状，纤维长度可为约1.5mm至 50mm之间，或例如约5mm至45mm、约10mm至40mm、约15mm至30mm，但不限于此。根据本揭露的实施例，在该多层层状结构中，每5μm厚的复合材料会具有10层以上的互相交迭的膜层，且每一互相交迭的膜层可具有一厚度约0.1μm至1μm。
再者，根据本揭露的实施例，该交联酸性胶原蛋白与该第二亲水性生物可分解高分子的重量比可为约1:3至9:1，或例如可为约1:3至1:1、约1:1至3:1、约3:1至9:1，但不限于此。若上述交联酸性胶原蛋白与第二亲水性生物可分解高分子的重量比过低，则分子间缺乏纤维结构，将造成薄膜具有脆性，且吸水后将溶化而不成膜；反之，若上述交联酸性胶原蛋白与第二亲水性生物可分解高分子的重量比过高，则会降低吸水率的功能。根据本揭露的实施例，该交联酸性胶原蛋白的pH值可为2至5，例如可为约2.5、3、4、或4.5，但不限于此。
根据本揭露的实施例，该保护单元10可由该交联酸性胶原蛋白及该第二亲水性生物可分解高分子所组成。
根据本揭露的实施例，该第二亲水性生物可分解高分子可择自由聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG/polyethylene oxide，PEO)及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)所组成的族群。根据本揭露的实施例，该第二亲水性高分子基团的分子量可为约300至 1,500,000。藉由调整该亲水性生物可分解高分子的分子量，可调整该复合材料的降解速度。举例来说，如选择分子量较小的亲水性高分子基团(例如分子量介于约300至60,000)，所得的复合材料的降解速度较快；另一方面，如选择分子量较大的亲水性高分子基团(例如分子量介于约100,000至 1,500,000)，则所得的复合材料的降解速度较慢。具体而言，当第二亲水性生物可分解高分子为聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)时，该第二亲水性生物可分解高分子的分子量可介于10,000至200,000；当第二亲水性生物可分解高分子为聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG/polyethylene oxide，PEO)时，该第二亲水性生物可分解高分子的分子量可介于300至150,000；以及，当第二亲水性生物可分解高分子为聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)时，该第二亲水性生物可分解高分子的分子量可介于10,000至1,500,000)。本揭露上述的高分子分子量系指重量平均分子量。
根据本揭露的实施例，该保护单元10可为一第二膜层在一交联剂存在下经交联的产物，其中该第二膜层系由一酸性水溶液干燥后而得，且该酸性水溶液可包含水、第二胶原蛋白、及第二亲水性生物可分解高分子。根据本揭露的实施例，该酸性水溶液的pH值可为2至5。由于用来形成该保护单元10 的胶原蛋白系在酸性环境(即胶原蛋白pH值为2至5)下进行交联，因此本揭露所述保护单元10具有较高的光穿透度(大于或等于80％，例如大于或等于 85％、或大于或等于90％)。又，根据本揭露的实施例，上述第一亲水性生物可分解高分子与上述第二亲水性生物可分解高分子可为相同或不同。
根据本揭露的实施例，进行交联反应的目的在于延缓由胶原蛋白及亲水性生物可分解高分子所构成的复合材料的降解速度。上述交联处理可为一化学交联制程，其中该交联剂可为醛类的交联剂，例如可为，但不限于甲醛 (formaldehyde)、戊二醛(glutaraldehyde)、乙二醛(glyoxal)、丙二醛 (malondialdehyde)、琥珀醛(succinyldialdehyde)、苯二甲醛(phthalaldehyde)、双醛淀粉(dialdehyde starch)、聚丙烯醛(polyacrolein)、聚甲基丙烯醛 (polymethacrolein)、或上述的组合，以对胶原蛋白进行交联。
根据本揭露的实施例，本揭露亦提供一种眼用药物输送装置的制备方法，用来制备上述眼用药物输送装置。请同时参看第4图及第5A至5H图，第 4图为本揭露一实施例所述眼用药物输送装置的制备方法200的步骤流程图，而第5A图至第5H图为一系列剖面示意图，用以进一步说明本揭露所述眼用药物输送装置的制备流程。
本揭露所述眼用药物输送装置的制备方法200包含以下步骤。首先，提供一第一水溶液(步骤201)，其中该第一水溶液可包含水、第一胶原蛋白、第一亲水性生物可分解高分子、第一酸性物质、及药物，且该第一水溶液的pH 值可为2至5。接着，将该第一水溶液110倒入第一模具101中，并将第一模具 101降温至1℃至10℃(步骤202)，如第5A图所示。在此步骤中，胶原蛋白纤维于酸性溶液中，因存在分子间的电荷斥力以及胶原蛋白与水的氢键作用力的影响下，使其呈现伸展的结构并能均匀地分散于溶液中，如此一来，藉由使用纤维长度大于1.5mm的胶原蛋白(非绵絮状)，可使得胶原蛋白纤维于生成干燥过程中析出及进行规则堆迭，而确保所得的复合材料(由第一胶原蛋白及第一亲水性生物可分解高分子所构成)具有一多层层状结构。
接着，将一第二水溶液120倒入第一模具101中(步骤203)，其中第一水溶液110与第二水溶液120在第一模具101中会分层，如第5B图所示。该第一水溶液110作为一下层液，而该第二水溶液120作为一上层液，其中该第二水溶液可包含碱金族氢氧化物及水，且该第二水溶液的pH值为9至11。接着，如第5C图所示，静置该第一模具101使得该第一水溶液110形成一第一膜层 112(步骤204)。该第一膜层112具有一中心区113及一环形区115，且该环形区115环绕该中心区113，并与该中心区113同轴。根据本揭露的实施例，该第一模具101系在1℃至10℃下静置12至36小时。在静置的过程中，由于第二水溶液120中的氢氧阴离子会去中和该第一水溶液中的氢阳离子，使得第一水溶液逐渐由酸性转为中性，此时在第一水溶液中的复合材料(由第一胶原蛋白及第一亲水性生物可分解高分子所构成)逐渐析出无法溶解于水，因此由第一水溶液110形成该第一膜层112。
接着，如第5D图所示，将该第二水溶液120由该第一模具101移除(步骤 205)。之后，如第5E图所示，移除该第一膜层112的中心区113，使得该第一膜层具有一贯穿孔116(步骤206)。根据本揭露的实施例，该贯穿孔116为一圆形孔洞，直径可为约6mm至10mm，或例如可为约6.5mm至9.5mm、约7mm 至9mm、约7.5mm至8.5mm、约7mm、约8mm、约9mm等，但不限于此。
接着，如第5F图所示，将一第三溶液130填入该贯穿孔116中(步骤207)，其中该第三水溶液130包含水、第二胶原蛋白、第二酸性物质、以及第二亲水性生物可分解高分子，且该第三水溶液的pH值可为约2至5。在此步骤中，胶原蛋白纤维于酸性溶液中，因存在分子间的电荷斥力以及胶原蛋白与水的氢键作用力的影响下，使其呈现伸展的结构并能均匀地分散于溶液中，如此一来，藉由使用纤维长度大于1.5mm的胶原蛋白(非绵絮状)，可使得胶原蛋白纤维于生成干燥过程中析出及进行规则堆迭，而确保所得的复合材料(由第二胶原蛋白及第二亲水性生物可分解高分子所构成)具有一多层层状结构。
接着，如第5G图所示，对该第三溶液130进行干燥，得到一第二膜层132，其中该第一膜层112与该第二膜层132构成一复合膜140(步骤208)。在此，该第一膜层112为中性(pH值为6.5至7.5)且该第二膜层132为酸性(pH值为2至5)。接着，如第5H图所示，将吸水后的复合膜140放置于第二模具102中，干燥塑形后得到一塑形膜150(步骤209)。接着，以一交联剂对该塑形膜150进行交联反应(步骤210)。在完成该交联反应后，可视需要对所得产物进行裁切(步骤 211)，得到直径为12mm至16mm、曲率半径为6mm至10mm、及厚度为50微米至500微米的眼用药物输送装置。
根据本揭露的实施例，该第一水溶液110的制备可包含以下步骤。首先，可将该第一胶原蛋白、该第一亲水性生物可分解高分子以及该药物溶于水中以得到一第一混合物，其中第一胶原蛋白与第一亲水性生物可分解高分子的重量比可为1:3至9:1，且该药物的含量为0.01wt％至20wt％，系以该第一胶原蛋白与该第一亲水性生物可分解高分子的总重为基准。接着，加入该第一酸性物质(或该第一酸性物质的水溶液)于该第一混合物中，直到所得的该第一水溶液的pH值为2至5。根据本揭露的实施例，其中该第一水溶液的固含量可为0.5wt％至10wt％(例如可为约1wt％、2wt％、4wt％、5wt％、7wt％、或9wt％)。在此，该固含量系指除水以外的所有成份的重量百分比。此外，根据本揭露的实施例，该第一酸性物质可择自由盐酸、磷酸及乳酸所组成的族群。
根据本揭露的实施例，该第二水溶液120更包含金属氧化物水溶液。根据本揭露的实施例，该第二水溶液120的制备可包含以下步骤。提供一碱金族氢氧化物水溶液，其中该碱金族氢氧化物水溶液浓度可为约0.1M至2M(例如可为约0.3M、0.5M、0.8M、1M、1.3M、1.5M、或1.8M)。接着，将该金属氧化物溶于碱金族氢氧化物水溶液中，得到该第二水溶液，其中该金属氧化物的含量可为约0.5wt％至2wt％(例如可为约0.8wt％、1wt％、或1.5wt％)，系以该第二水溶液为基准。所得的该第二水溶液的pH值为9至11。根据本揭露实施例，该碱金族氢氧化物可择自由氢氧化锂(lithium hydroxide)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、及氢氧化钾(potassium hydroxide)所组成的族群。
根据本揭露的实施例，该第二水溶液120的量系依据需要被中和至中性的第一水溶液中的量来决定。根据本揭露的实施例，在将该第二水溶液由该第一模具移除后，更包含以水清洗该第一膜层直到该第一膜层为中性。
根据本揭露的实施例，该第三水溶液的制备可包含以下步骤。将该第二胶原蛋白以及该第二亲水性生物可分解高分子溶于水中以得到一第三混合物，其中第二胶原蛋白与该第二亲水性生物可分解高分子的重量比可为约1:3 至9:1；以及加入该第二酸性物质于该第三混合物，直到所得的该第三水溶液的pH值为2至5。根据本揭露的实施例，该第三水溶液的固含量可为约0.5wt％至10wt％。根据本揭露的实施例，该第二酸性物质可择自由盐酸、磷酸及乳酸所组成的族群。
根据本揭露的实施例，由于该第一膜层112中的第一胶原蛋白系在中性的环境下进行交联反应(即在进行交联时胶原蛋白为中性)，因此所形成的药物释放单元具有较佳的药物缓释能力，可达到长效且恒速控制释放药物的效果。在此，本揭露所述交联中性胶原蛋白系指在中性环境下进行交联反应(即在进行交联时胶原蛋白为中性)的胶原蛋白。此外，由于该第二膜层132中的第二胶原蛋白系在酸性环境下进行交联反应(即在进行交联时胶原蛋白为酸性)，因此所形成的保护单元具有较高的光穿透度。
为了让本揭露的上述和其他目的、特征、和优点能更明显易懂，下文特举数实施例配合所附图示，作详细说明如下：
实施例1：
将0.5g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量约 50,000-60,000)加入反应瓶中，并加入50mL纯水。加热搅拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解后，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接着，以盐酸水溶液(浓度为6N)滴定该聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH约小于 3。接着，取0.5g胶原蛋白(呈纤维状，维状长度为约15mm)以及毛果芸香碱 (pilocarpine)加入反应瓶中，并搅拌至胶原蛋白完全溶解，此时毛果芸香碱的浓度为0.05wt％(以该溶液总重为基准)。接着，将所得溶液倒入一模具中(任意2维模具尺寸)，并将让溶液降温至4℃。
接着，将50mL醋酸锌(0.5M)与50mL聚乙烯吡咯烷酮水溶液(1.25wt％)进行混合，并加热所得混合物至80℃搅拌30分钟。接着，缓慢加入氢氧化钠水溶液(1M)于该混合物中，直到所得溶液的pH值为11。降温后，加入100ml丙酮后得到白色锌氧化物，进行离心并倒掉上清液，再依次使用纯水、乙醇及丙酮进行搅拌、离心并倒掉上清液的清洗过程，最后进行干燥得到锌氧化物。取1g锌氧化物加入氢氧化钠水溶液(0.2M)使其均匀分散得到pH值为11的锌氧化物水溶液，将此溶液倒入该模具中。在4℃下静置24小时后，将模具内的液体倒掉，并以水清洗模具内的薄膜，直至该薄膜呈中性。
接着，将该薄膜由模具中取出，并放置于室温下进行风干。接着，将所得膜薄置于一腔体中放置一小时以进行交联反应，得到样品(I)，其中该腔体具有饱和蒸气的甲醛气体。
比较例1：
将0.8g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量约 50,000-60,000)加入反应瓶中，并加入100mL纯水。搅拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解后，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接着，以盐酸水溶液(浓度为6N) 滴定该聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH约小于3。接着，取0.8g胶原蛋白(呈纤维状，维状长度为约15mm)加入反应瓶中，并搅拌至胶原蛋白完全溶解。接着，将所得溶液倒入一模具中(任意2维模具尺寸)，并放置于室温下进行风干，得到一薄膜。接着，将该薄膜置于一腔体(具有饱和蒸气的甲醛气体)中放置一小时以进行交联反应，并将交联后所得薄膜置于一含毛果芸香碱的水溶液(毛果芸香碱浓度为2wt％，以该溶液总重为基准)中浸泡30小时，得到样品(II)。
比较例2：
将0.8g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量约 50,000-60,000)加入反应瓶中，并加入100mL纯水。搅拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解后，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接着，以盐酸水溶液(浓度为6N) 滴定该聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH约小于3。接着，取0.8g胶原蛋白(呈纤维状，维状长度为约15mm)、0.35g锌氧化物、以及毛果芸香碱(pilocarpine)加入反应瓶中，并搅拌至胶原蛋白完全溶解，此时毛果芸香碱的浓度为0.4wt％(以该溶液总重为基准)。接着，将所得溶液倒入一模具中(任意2维模具尺寸)，并放置于室温下进行风干，得到一薄膜。接着，将该薄膜置于一腔体(具有饱和蒸气的甲醛气体)中放置一小时以进行交联反应，得到样品(III)。
药物释放测试
提供一缓释测试腔体(直径为15mm、高度为1mm的圆柱形腔体，体积为 177微升)。将样品(I)至(III)裁切为厚度0.9mm、直径为14.5mm的薄膜。接着，分别对样品(I)至(III)进行药物释放测试，结果如第6图所示。该药物释放测试的步骤包含：将样品置于该腔体中，并通入水至腔体中作为缓释液。接着，收集由腔体流出的缓释液，并以高效能液相层析(high performance liquid chromatography、HPLC)进行药物浓度分析。
由第6图可得知，单纯浸泡于药物所得的样品(II)，其在第1个小时就将 60％的药物释放出来，其缓释效果最差。样品(III)虽然有添加金属氧化物于复合材料(由胶原蛋白及亲水性生物可分解高分子构成)，但是由于样品(III) 在交联时胶原蛋白为酸性，所以其缓释效果仍不甚理想。相较于样品(II)与样品(III)，样品(I)即为本揭露所述的眼用药物输送装置的药物释放单元所使用的材料，由于样品(I)在交联时胶原蛋白为中性(即固化)，因此药物可较紧实的被复合材料(由胶原蛋白及亲水性生物可分解高分子构成)所包埋，而可达到长效且恒速控制释放药物的效果。
实施例2：
将0.5g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量约 50,000-60,000)加入反应瓶中，并加入100mL纯水。搅拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解后，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接着，以盐酸水溶液(浓度为6N) 滴定该聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH约小于3。接着，取0.5g胶原蛋白(呈纤维状，维状长度为约15mm)加入反应瓶中，并搅拌至胶原蛋白完全溶解。接着，将所得溶液倒入一模具中(任意2维模具尺寸)，并放置于室温下进行风干，得到一薄膜。接着，将该薄膜置于一腔体(具有饱和蒸气的甲醛气体)中放置一小时以进行交联反应，得到样品(IV)。
实施例3：
将0.8g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量约 50,000-60,000)加入反应瓶中，并加入100mL纯水。搅拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解后，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接着，以盐酸水溶液(浓度为 6N)滴定该聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH约小于3。接着，取0.8g胶原蛋白(呈纤维状，维状长度为约15mm)以及毛果芸香碱 (pilocarpine)加入反应瓶中，并搅拌至胶原蛋白完全溶解，此时毛果芸香碱的浓度为0.4wt％(以该溶液总重为基准)。接着，将所得溶液倒入一模具中(任意2维模具尺寸)，并放置于室温下进行风干，得到一薄膜。接着，将该薄膜置于一腔体(具有饱和蒸气的甲醛气体)中放置一小时以进行交联反应，得到样品(V)。
实施例4：
将1g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量约 50,000-60,000)加入反应瓶中，并加入100mL纯水。搅拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解后，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接着，以盐酸水溶液(浓度为 6N)滴定该聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH约小于3。接着，取1g胶原蛋白(呈纤维状，维状长度为约15mm)以及马来酸噻吗洛尔 (timolol maleate)加入反应瓶中，并搅拌至胶原蛋白完全溶解，此时马来酸噻吗洛尔的浓度为0.3wt％(以该溶液总重为基准)。接着，将所得溶液倒入一模具中(任意2维模具尺寸)，并放置于室温下进行风干，得到一薄膜。接着，将该薄膜置于一腔体(具有饱和蒸气的甲醛气体)中放置一小时以进行交联反应，得到样品(VI)。
实施例5：
将0.35g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP；重量平均分子量约 50,000-60,000)加入反应瓶中，并加入12mL纯水。搅拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解后，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接着，以盐酸水溶液(浓度为6N) 滴定该聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH约小于3。接着，取0.35g胶原蛋白(呈纤维状，维状长度为约15mm)以及拉坦前列素 (latanoprost)加入反应瓶中，并搅拌至胶原蛋白完全溶解，此时拉坦前列素的浓度为0.005wt％(以该溶液总重为基准)。接着，将所得溶液倒入一模具中(任意2维模具尺寸)，并放置于室温下进行风干，得到一薄膜。接着，将该薄膜置于一腔体(具有饱和蒸气的甲醛气体)中放置一小时以进行交联反应，得到样品(VII)。
光穿透度测试
量测样品(I)、样品(IV)、样品(V)、样品(VI)及样品(VII)的光穿透度(transparency)，结果如表1所示。光穿透度(transparency)系以分光光谱仪量测该等薄膜(在湿膜状况下，即薄膜的含水量达饱合的状况下)对波长350-700nm 的光吸收度，将光吸收度换算成光穿透度。
表1
样品(I) 样品(IV) 样品(V) 样品(VI) 样品(VII)
光穿透度 60％ 90％ 18％ 70％ 7％
样品(IV)即为本揭露所述眼用药物输送装置的保护单元所使用的材料，由于样品(IV)在交联时胶原蛋白为酸性，因此即使在交联后其光穿透度仍可维持在90％，不会对使用者的视力造成干涉，且可在伤口愈合期间提供保护。
虽然本揭露已以数个实施例揭露如上，然其并非用以限定本揭露，任何本技术领域中具有通常知识者，在不脱离本揭露的精神和范围内，当可作任意的更动与润饰，因此本揭露的保护范围当视后附的权利要求所界定者为准。

Claims (26)

1.一种眼用药物输送装置，包含：
保护单元(shield element)，其适合定位于眼睛的角膜的视觉区上(adapted to bepositioned onto a visual region of a corneal)，其中该保护单元的光穿透度大于或等于80％；以及
药物释放单元(drug release element)，其适合定位于环绕眼睛角膜的区域上，其中该区域位于眼睛角膜之外，该药物释放单元为环状体，且该药物释放单元环绕该保护单元，
其中，该药物释放单元为中性，包含交联中性胶原蛋白、第一亲水性生物可分解高分子、及药物，而该保护单元为酸性，包含交联酸性胶原蛋白及第二亲水性生物可分解高分子。
2.如权利要求1所述的眼用药物输送装置，其中该交联中性胶原蛋白与该第一亲水性生物可分解高分子的重量比为1:3至9:1。
3.如权利要求1所述的眼用药物输送装置，其中该交联中性胶原蛋白与该第二亲水性生物可分解高分子的重量比为1:3至9:1。
4.如权利要求1所述的眼用药物输送装置，其中该药物的含量为0.01wt％至20wt％，以该中性胶原蛋白与该第一亲水性生物可分解高分子的总重为基准。
5.如权利要求1所述的眼用药物输送装置，其中该药物释放单元为第一膜层在交联剂存在下经交联的产物，其中该第一膜层系由中性水溶液固化后而得，且该中性水溶液包含水、第一胶原蛋白、该第一亲水性生物可分解高分子、及该药物。
6.如权利要求5所述的眼用药物输送装置，其中该中性水溶液的pH值为6.5至7.5。
7.如权利要求1所述的眼用药物输送装置，其中该保护单元为第二膜层在交联剂存在下经交联的产物，其中该第二膜层系由酸性水溶液干燥后而得，且该酸性水溶液包含水、第二胶原蛋白及该第二亲水性生物可分解高分子。
8.如权利要求7所述的眼用药物输送装置，其中该酸性水溶液的pH值为2至5。
9.如权利要求1所述的眼用药物输送装置，其中该第一亲水性生物可分解高分子及该第二亲水性生物可分解高分子系独立地择自由聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG/polyethylene oxide，PEO)及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)所组成的族群。
10.如权利要求1所述的眼用药物输送装置，其中该药物释放单元可包含金属氧化物，掺杂于该药物释放单元中，且该金属氧化物为锌氧化物、铁氧化物、或上述的组合。
11.如权利要求5或7所述的眼用药物输送装置，其中该交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛、丙二醛、琥珀醛、苯二甲醛、双醛淀粉、聚丙烯醛、聚甲基丙烯醛、或上述的组合。
12.如权利要求1所述眼用药物输送装置，其中该药物为阿可乐定(apraclonidine)、马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)、倍他洛尔(betaxolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、阿替洛尔(atenolol)、美托洛尔(metipranolol)、噻吗洛尔半水合物(timololhemihydrate)、毛果芸香碱(pilocarpine)、碳酰胆碱(carbachol)、曲伏前列素(travoprost)、比马前列素(bimatoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、拉坦前列素(latanoprost)、奈达舒地尔(netarsudil)、聚乙烯醇羟丙基甲基纤维素(polyvinylalcohol hypromellose)、甘油(glycerine)、培加他尼(pegaptanib)、丙二醇(propyleneglycol)、四氢唑林(tetryzoline)、环孢霉素(cyclosporine)、去氧羟四环素(doxyclcine)、维生素D3(Vitamin D3)、喹乙唑酮(quinethazone)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、氯丁醇(chlorobutanol)、苯磺酸贝托斯汀(bepotastine besilate)、立他司特(lifitegrast)、omega-3脂肪酸(omega-3fatty acids)、亚麻仁油(flaxseed oil)、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)、玻尿酸(hyaluronic acid)、羟丙基瓜尔胶(hydroxypropyl-guar)、大环内酯(macrolide)、四环素(tetracycline)、他克莫司(Tacrolimus)、乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)、维生素A(Vitamin A)、卡波姆(carbomer)、甘油三酸酯(triglycerides)、氟美洛酮(fluorometholone)、氯替泼诺(loteprednol)、氟轻松(fluocinolone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟孕甾丁酯(difluprednate)、曲安西龙(triamcinolone)、泼尼松龙(prednisolone)、利美索龙(rimexolone)、健他霉素(gentamicin)、妥布霉素(tobramycin)、贝西沙星(besifloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、阿奇霉素(azithromycin)、红霉素(erythromycin)、杆菌肽(bacitracin)、那他霉素(natamycin)、新霉素(neomycin)、多粘菌素B(polymyxin B)、甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺乙酰胺(sulfacetamide)、溴芬酸(bromfenac)、酮咯酸(ketorolac)、尼帕芬酸(nepafenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、或双氯芬酸(diclofenac)。
13.一种眼用药物输送装置的制备方法，包含：
提供第一水溶液，其中该第一水溶液包含水、第一胶原蛋白、第一亲水性生物可分解高分子、第一酸性物质、及药物，且该第一水溶液的pH值为2至5；
将该第一水溶液倒入第一模具中，并降温至1℃至10℃；
将第二水溶液倒入该第一模具中，其中该第二水溶液包含碱金族氢氧化物及水，且该第二水溶液的pH值为9至11；
静置该第一模具使得该第一水溶液形成第一膜层，其中该第一膜层具有中心区及环形区，且该环形区环绕该中心区，并与该中心区同轴；
在将该第二水溶液由该第一模具移除后，移除该第一膜层的中心区，使得该第一膜层具有贯穿孔；
将第三水溶液填入该贯穿孔中，其中该第三水溶液包含水、第二胶原蛋白、第二酸性物质、以及第二亲水性生物可分解高分子，其中该第三水溶液的pH值为2至5；
对该第三水溶液进行干燥，得到第二膜层，其中该第一膜层与该第二膜层构成复合膜；
将该复合膜放置于第二模具中，塑形后得到塑形膜；以及
以交联剂对该复合膜进行交联，得到该眼用药物输送装置。
14.如权利要求13所述的眼用药物输送装置的制备方法，其中该第一水溶液与该第二水溶液在该第一模具中分层，且该第一水溶液作为下层液，而该第二水溶液作为上层液。
15.如权利要求13所述的眼用药物输送装置的制备方法，其中该第一水溶液的制备步骤系包含：
将该第一胶原蛋白、该第一亲水性生物可分解高分子以及该药物溶于水中得到第一混合物，其中该第一胶原蛋白与该第一亲水性生物可分解高分子的重量比为1:3至9:1，且该药物的含量为0.01wt％至20wt％，系以该第一胶原蛋白与该第一亲水性生物可分解高分子的总重为基准；以及
加入该第一酸性物质于该第一混合物，直到所得的该第一水溶液的pH值为2至5，其中该第一水溶液的固含量为0.5wt％至10wt％。
16.如权利要求13所述的眼用药物输送装置的制备方法，其中该第二水溶液更包含金属氧化物。
17.如权利要求16所述的眼用药物输送装置的制备方法，其中该第二水溶液的制备步骤系包含：
提供碱金族氢氧化物水溶液，其中该碱金族氢氧化物水溶液浓度为0.1M至2M；
将该金属氧化物溶于碱金族氢氧化物水溶液中，得到该第二水溶液，其中该金属氧化物含量为0.5wt％至2wt％，系以该该第二水溶液的重量为基准，其中所得的该第二水溶液的pH值为9至11。
18.如权利要求13所述的眼用药物输送装置的制备方法，其中该第一模具系在1℃至10℃下静置12至36小时。
19.如权利要求13所述的眼用药物输送装置的制备方法，其中该碱金族氢氧化物为氢氧化锂(lithium hydroxide)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、氢氧化钾(potassiumhydroxide)、或上述的组合。
20.如权利要求13所述的眼用药物输送装置的制备方法，在将该第二水溶液由该第一模具移除后，更包含以水清洗该第一膜层直到该第一膜层为中性。
21.如权利要求13所述的眼用药物输送装置的制备方法，其中该第二模具的曲率半径为6mm至10mm。
22.如权利要求13所述的眼用药物输送装置的制备方法，其中该第三水溶液的制备步骤系包含：
将该第二胶原蛋白以及该第二亲水性生物可分解高分子溶于水中得到第三混合物，其中该第二胶原蛋白与该第二亲水性生物可分解高分子的重量比为1:3至9:1；以及
加入该第二酸性物质于该第三混合物，直到所得的该第三水溶液的pH值为2至5，其中该第三水溶液的固含量为0.5wt％至10wt％。
23.如权利要求13所述的眼用药物输送装置的制备方法，其中该交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛、丙二醛、琥珀醛、苯二甲醛、双醛淀粉、聚丙烯醛、聚甲基丙烯醛、或上述的组合。
24.如权利要求13所述的眼用药物输送装置的制备方法，其中该第一亲水性生物可分解高分子及该第二亲水性生物可分解高分子系独立地择自由聚乙烯醇(polyvinylalcohol，PVA)、聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG/polyethyleneoxide，PEO)及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)所组成的族群。
25.如权利要求13所述的眼用药物输送装置的制备方法，其中该第一酸性物质及该第二酸性物质系独立地择自由盐酸、磷酸及乳酸所组成的族群。
26.如权利要求13所述眼用药物输送装置的制备方法，在对该复合膜进行交联后，更包含对该复合膜进行裁切，使得所得的该眼用药物输送装置的直径为12mm至16mm。
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