CN113024620B - 一种嘌呤衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种嘌呤衍生物及其制备方法和用途,所属医药技术领域,本发明设计并合成了一系列嘌呤衍生物,及嘌呤衍生物的光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,经体外活性筛选,实验表明该类化合物具有突出的抗细胞增殖活性和DOT1L酶抑制作用,并在肿瘤移植瘤模型中显示较好的肿瘤生长抑制活性,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,特别涉及嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物较强的DOT1L野生型和突变型的抑制作用,及在制备用于治疗和/或预防由于DOT1L异常招募所引起疾病的药物中的应用,特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
表观遗传学调控在细胞生长发育过程中起到关键性作用,而异常的表观遗传学调控却可能导致疾病的发生。研究表明,表观遗传调控的异常和恶性肿瘤、神经系统疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病等密切相关。其中在肿瘤相关疾病研究中,表观遗传调控机制备受关注。在恶性肿瘤的发生发展过程中,发生了一系列的表观遗传突变,相关酶过表达或者活性异常(如组蛋白修饰酶),从而影响转录调节、DNA修复、胚胎发育、细胞周期调节、造血功能等。
DOT1L(Disruptor of telomeric silencing 1-like)是含有1537个氨基酸的蛋白质,其N端约360个氨基酸序列与最初在遗传筛选中发现的酵母DOT1蛋白具有高度同源性,可破坏发芽酵母中的端粒沉默。此序列被发现从酵母到哺乳动物都是高度保守的,并被认定为组蛋白3赖氨酸79(H3K79)甲基转移酶。目前,已经发现了几十种组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMT),它们分别催化组蛋白不同位点的赖氨酸发生不同的甲基化状态。研究显示,DOT1L甲基转移底物H3K79位于有序的组蛋白八聚体核心结构中,而所有其他组蛋白甲基转移酶(HMT)的甲基化位点则位于组蛋白的无序尾部。与此同时,由于不含SET(Su(var)3-9,Enhancer-of-zeste,trithorax)结构域,DOT1L被发现是唯一的I类组蛋白赖氨酸甲基转移酶。
研究表明,DOT1L介导的H3K79异常甲基化是鼠和人MLL-AF9白血病的标志,在DOT1L敲除的MLL-AF9白血病小鼠模型中,DOT1L的缺失显著抑制了肿瘤细胞的增殖,同时使大多数细胞生长停滞于G0/G1期。与此同时,DOT1L-H3K79功能轴在多种疾病的发生发展过程中均起重要作用。DOT1L介导的H3K79甲基化可诱导干细胞基因(NANOG,SOX2,Pou51)表达来促进结肠癌干性并增加致癌潜力。有研究表明,H3K79甲基化与c-Myc转录因子识别和结合靶基因启动子的能力相关。与此同时,DOT1L与c-Myc-P300的相互作用可以促进EMT/CSC通路,导致乳腺癌的侵袭性表型。此外,DOT1L通过激活致瘤基因ODC1、E2F2的表达,而在n-Myc介导的成神经细胞瘤中扮演着重要角色。
因此合成有效的嘌呤衍生物,DOT1L有望成为白血病、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌等多种癌症联合治疗的关键靶标,开发DOT1L抑制剂对于癌症治疗具有重要意义。
发明内容
针对上述技术问题,本发明提供一种嘌呤衍生物及其制备方法和用途,设计并合成了一系列嘌呤衍生物,经体外活性筛选,表明该类化合物具有突出的抗细胞增殖活性和DOT1L酶抑制作用,并在肿瘤移植瘤模型中显示较好的肿瘤生长抑制活性,具有良好的应用前景。其具体技术方案如下:
一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其化学结构式为通式(Ⅰ)所示:
其中:
X独立地为CH2、NH、O或S;
Y独立地为C、N、O或S;
所述Y为C时,独立地被0-3个R4或Z-R5取代;
所述Y为O或S时,独立地被R4或Z-R5取代;
Z独立地为NH、O、S、(C1-C6)烷基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)酰胺基、(C1-C6)磺酰胺基、3-10元饱和或部分饱和碳环或杂环基;所述杂环基任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子,或为6-14元的桥环或螺环,所述桥环或螺环任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子;
R1为氢、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰胺基、(C1-C6)磺酰胺基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C6)烷基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、被(C1-C6)烷基氨基或(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基氨基、被羟基(C1-C6)烷基氨基或卤素(C1-C6)烷基氨基或氰基(C1-C6)烷基氨基取代的(C1-C6)烷基氨基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C6)酰胺基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C6)磺酰胺基;
R2与R3独立地为氢、羟基、氨基、卤素、(C1-C6)烷氧基或被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基;或R2和R3与其相连的两个碳原子一起形成5-8元碳环或碳杂环,所述碳杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外,任选含有0-2个选自N、O和/或S的杂原子,所述碳环或碳杂环任选被0-2个(C1-C6)烷基取代;
R4为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、卤素或氨基或氰基或羧基取代的(C1-C6)烷基、(CH2)p(C3-C6)环烷基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)磺酰基;或(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6、CO(CH2)pNR6R7中的的一种;
R5为氢、(CH2)pR8、CONR8R9、(CH2)pNR8R9、(CH2)pCONR8R9、(CH2)pCOOR8、(CH2)pCONHm(CH2)pNR8R9、(CH2)pCONHm(CH2)pR8或CO(CH2)pNR8R9;
R6和R7相同或不同,分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C6)烷基;或为被0-4个独立R10取代的苯基或5-8元杂环基或5-8元杂芳基,所述杂环基或杂芳基任选含有1-3个选自N、O和/或S的杂原子;或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或杂芳基,所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外,任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基,所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R10取代;
R8和R9相同或不同,分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C6)烷基;或为被0-4个独立R11取代的5-8元杂环基或5-8元杂芳基,所述杂环基或芳杂基任选含有1-3个选自N、O和/或S的杂原子;或被0-4个独立R11取代的芳基,所述芳基任选地为苯环、萘环、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮;或R8和R9与所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或杂芳基,所述杂环基或杂芳基除了与R8和R9连接的氮原子外,任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基,所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R11取代;
R10为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基-(C1-C6)烷基取代的氨基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)磺酰胺基;
R11为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)磺酰胺基;
m独立地为0-2,p独立地为0-6。
所述通式(Ⅰ)中:
X独立地为CH2、NH、O或S;
Y独立地为C、N、O或S;
所述Y为C时,独立地被0-3个R4或Z-R5取代;
所述Y为O或S时,独立地被R4或Z-R5取代;
Z独立地为NH、O、S、(C1-C3)烷基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基、(C1-C3)酰胺基、(C1-C3)磺酰胺基、3-10元饱和或部分饱和碳环或杂环基;所述杂环基任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子,或为6-14元的桥环或螺环,所述桥环或螺环任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子;
R1为氢、卤素、羟基、氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)酰胺基、(C1-C3)磺酰胺基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C3)烷基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基、被羟基(C1-C3)烷基氨基或卤素(C1-C3)烷基氨基或氰基(C1-C3)烷基氨基取代的(C1-C3)烷基氨基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C3)酰胺基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C3)磺酰胺基;
R2与R3独立地为氢、羟基、氨基、卤素、(C1-C3)烷氧基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基;或R2和R3与所相连的两个碳原子一起形成5-8元碳环或碳杂环,所述杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外,任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子,所述碳环或碳杂环任选被0-2个(C1-C3)烷基取代;
R4为氢、卤素、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、(C1-C3)炔基、卤素或氨基或氰基或羧基取代的(C1-C3)烷基、(CH2)p(C3-C6)环烷基、(C1-C3)酰基、(C1-C3)磺酰基;或(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6、CO(CH2)pNR6R7;
R5为氢、(CH2)pR8、CONR8R9、(CH2)pNR8R9、(CH2)pCONR8R9、(CH2)pCOOR8、(CH2)pCONHm(CH2)pNR8R9、(CH2)pCONHm(CH2)pR8或CO(CH2)pNR8R9;
R6和R7相同或不同,分别独立的选自氢、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C3)烷基;或为被0-3个独立R10取代的苯基或5-8元杂环基或5-8元杂芳基,所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子;或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或杂芳基,所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外,任选含有1-4个选自N、O和/或S的杂原子或砜基/羰基,所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R10取代;
R8和R9相同或不同,分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C3)烷基,或为被0-4个独立R11取代的5-8元杂环基或5-8元杂芳基,所述杂环基或芳杂基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子;被0-3个独立R11取代的芳基,所述芳基任选地为苯环、萘环、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮;或R8和R9与和所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或杂芳基,所述杂环基或杂芳基除了与R8和R9连接的氮原子外,任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基,所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R11取代;
R10为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基-(C1-C3)烷基取代的氨基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)磺酰胺基;
R11为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)磺酰胺基;
m独立地为0-2,p独立地为0-3。
所述通式(Ⅰ)中:
X独立地为CH2或O;
Y独立地为C或N;
所述Y为C时,独立地被0-3个R4或Z-R5取代;
Z独立地为(C1-C3)烷基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基、4-6元饱和或部分饱和碳环或杂环基,所述杂环基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子,或为7-10元的桥环或螺环,所述桥环或螺环任选含有0-2个选自N、O和或S的杂原子;
R1为氢、卤素、氨基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基、被羟基(C1-C3)烷基氨基或卤素(C1-C3)烷基氨基或氰基(C1-C3)烷基氨基取代的(C1-C3)烷基氨基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C3)酰胺基、卤素或羟基或氰基或羧基取代的(C1-C3)磺酰胺基;
R2与R3独立地为氢、羟基、氨基、卤素、(C1-C3)烷氧基;或R2和R3与相连的两个碳原子一起形成5-6元碳环或碳杂环,所述杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外,任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子,所述碳环或碳杂环任选被0-2个(C1-C3)烷基取代;
R4为氢、卤素、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烯基、卤素或氨基或氰基或羧基取代的(C1-C3)烷基;或(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6、CO(CH2)pNR6R7;
R5为氢、(CH2)pR8、CONR8R9、(CH2)pNR8R9、(CH2)pCONR8R9或(CH2)pCOOR8;
R6和R7相同或不同,分别独立的选自氢、(C1-C3)烷基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C3)烷基;或为被0-3个独立R10取代的苯基或5-6元杂环基或5-6元杂芳基,所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子;或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基,所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外,任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基,所述杂环基或杂芳基任选被0-2个相同或不同的R10取代;
R8和R9相同或不同,分别独立的选自氢、被0-3个独立R11取代的芳基,所述芳基任选地为苯环、萘环、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮;
R10为卤素、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷基;
R11为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)磺酰胺基;
m独立地为0-2,p独立地为0-3。
所述通式(Ⅰ)中:
X为O;
Y为N;
Z独立地为4-6元饱和或部分饱和碳环或杂环基,所述杂环基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子,或为7-10元的桥环或螺环,所述桥环或螺环任选含有0-2个选自N、O和或S的杂原子;
R1为卤素、氨基;
R2与R3独立地为羟基;或R2和R3与相连的两个碳原子一起形成5-6元碳杂环,所述碳杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外,任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子,所述碳环或碳杂环任选被0-2个(C1-C3)烷基取代;
R4为(C1-C3)烷基、卤素或氨基或氰基或羧基取代的(C1-C3)烷基;或为(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6、CO(CH2)pNR6R7;
R5为氢、(CH2)pR8、CONR8R9;
R6和R7相同或不同,分别独立的选自氢、(C1-C3)烷基、卤素或氨基或羟基或氰基取代的(C1-C3)烷基;或为被0-3个独立R10取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基,所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子;或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基,所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外,任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基,所述杂环基或杂芳基任选被0-2个相同或不同的R10取代;
R8和R9相同或不同,分别独立的选自氢、被0-3个独立R11取代的芳基,所述芳基任选地为苯环、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑;
R10为羟基、(C1-C4)烷基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷基;
R11为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)磺酰胺基;
m独立地为0-2,p独立地为0-3。
所述通式(Ⅰ)中:
X为O;
Y为N;
Z独立地为4-6元饱和或部分饱和杂环基,所述杂环基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子;或为7-10元的桥环或螺环,所述桥环或螺环任选含有0-2个选自N、O和或S的杂原子;
R1为氨基;
R2与R3独立地为羟基;或R2和R3与相连的两个碳原子一起形成5-6元碳杂环,所述碳杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外,任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子,所述碳环或碳杂环任选被0-2个(C1-C3)烷基取代;
R4为(C1-C3)烷基、氰基取代的(C1-C3)烷基;或(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6;
R5为(CH2)pR8、CONR8R9;
R6和R7相同或不同,分别独立的选自氢、(C1-C3)烷基、羟基取代的(C1-C3)烷基;或为被0-3个独立R10取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基,所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子;或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基,所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外,任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基,所述杂环基或杂芳基任选被0-2个相同或不同的R10取代;
R8和R9相同或不同,分别独立的选自氢、被0-3个独立R11取代的芳基,所述芳基任选地为苯环、苯并咪唑;
R10为羟基、(C1-C4)烷基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)烷基;
R11为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C3)磺酰胺基;
m独立地为0-2,p独立地为0-3。
所述通式(Ⅰ)中:
X为O;
Y为N;
R1为氨基;
R2与R3独立地为羟基;
所述通式(Ⅰ)中:
X为O;
Y为N;
R1为氨基;
R2与R3独立地为羟基;
所述通式(Ⅰ)中:
X为O;
Y为N;
R1为氨基;
R2与R3独立地为羟基;
所述一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,包括:
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]基}-N-{1-[(6-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甘氨酸乙酯;
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-[(6-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甘氨酸甲酯;
N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基)}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(异丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环己基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-{{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}}-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(3-吗啉代丙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(环丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-氧丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-氧-3-{[(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(异丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-氧-3-硫代吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)氨基]哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-硫代吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(二乙氨基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-氰基乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-{[6-(甲基磺酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基}哌啶-4-基}甘氨酸甲酯;
5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(甲基)氨基}-N-[4-(叔丁基)苯基]六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-[4-(叔丁基)苯基]六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-(4-溴苯基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-{{异丙基[2-(3,4,5-三甲氧基苄基)八氢环戊[c]吡咯-5-基]氨基}甲基}四氢呋喃-3,4-二醇;
5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-(4-新戊酰胺基苯基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。
所述嘌呤衍生物与酸生成药学上可接受的盐,包括无机酸和有机酸盐;所述酸为:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸。
所述的嘌呤衍生物为前药,具有较弱活性或者无活性,给药后在生理条件下被转化成相应的生物活性形式,所述生理条件下包含代谢、溶剂分解。
所述卤素为氟、氯、溴或碘代;所述烷基为直链、支链的烷基或环烷基;所述烯基为直链、支链的烯基或环烯基;所述炔基为直链、支链的炔基或环炔基。
一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的中间体,用于制备上述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,所述中间体包括:
所述中间体的化学结构式中X、Y、Z、R1-R11、m和p含义同权利要求1所述。
上述一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的中间体的制备方法,包括如下方法:
方法1:
方法2:
嘌呤衍生物,当R1为NH2,R2和R3为OH,X为O,Y为N,R4为(CH2)pCONHmR6R7或氰基取代的(C1-C6)烷基时,中间体M1-1和M2-1的制备方法按方法1和方法2;首先中间体Ⅵ与Ⅺ发生还原胺化反应得到关键中间体Ⅻ,经由酯水解反应得到羧酸衍生物ⅫⅠ-1或ⅫⅠ-2,之后发生N-酰化反应制得M1-1或M2-1;所述还原胺化反应所用的还原剂包含:硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵;所述酯水解反应所用的溶剂体系包含:氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂在内的无机碱与醇/水或四氢呋喃组成的溶剂体系;
方法3:
嘌呤衍生物,当R1为NH2,R2和R3为OH,X为O,Y为N,中间体Ⅵ的制备方法按方法3;中间体Ⅵ经由原料Ⅱ与丙酮进行反应制得中间体Ⅲ,而后经光延反应、肼解反应得到伯胺中间体Ⅴ;中间体Ⅴ与溴乙酸乙酯或者氯乙酸甲酯发生N-烃化反应得到中间体Ⅵ-1或Ⅵ-3,或与丙烯酸乙酯或丙烯腈经迈克尔加成反应得到中间体Ⅵ-2或Ⅵ-4;
方法4:
嘌呤衍生物,按方法4,中间体Ⅺ由起始原料Ⅶ与氯乙酸环合得到中间体Ⅷ,再与4-哌啶酮发生N-烃化反应得到中间体Ⅸ,后发生硝基还原反应得到Ⅹ,最后经N-酰化反应制得;所述还原反应包含:金属/酸或氯化铵体系,或氯化亚锡二水合物/醇体系;
方法5:
方法6:
嘌呤衍生物,当R1为NH2,R2和R3为OH,X为O,Y为N,R4为(CH2)pNHmR6R7时,中间体M3-1或M4-1的制备方法按方法5或方法6;首先由中间体Ⅻ-1经四氢铝锂还原得到中间体ⅩⅣ,随后经碘代反应、N-烃化反应制得中间体M3-1;中间体Ⅴ与1,3-溴氯丙烷进行N-烃化反应得到Ⅵ-5,后与中间体Ⅺ发生还原胺化反应得到Ⅻ-5,最后发生N-烃化反应制得M4-1;所述还原胺化反应的还原剂包含:硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵;
方法7:
嘌呤衍生物,当R1为NH2,R2和R3为OH,X为O,Y为N,Z为时,制备方法按方法7;首先,关键中间体Ⅴ与中间体ⅩⅪ发生还原胺化反应制得中间体ⅩⅩⅢ;随后,与烃化试剂发生N-烃化反应制备中间体ⅩⅩⅣ,在三氟乙酸的条件下脱除Boc保护;之后,中间体ⅩⅩⅤ经由CDI介导的N-酰化反应制得中间体M5;与此同时,中间体ⅩⅩⅤ也与取代的苯甲醛发生还原胺化反应制得中间体M6;其中,所述还原胺化反应的还原剂包含:硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵;所述烃化试剂包含:碘甲烷、碘乙烷、碘代异丙烷;
方法8:
所述中间体ⅩⅪ的合成按方法8;首先顺式-1,3,4,6-四氢邻苯二甲酰亚胺ⅩⅦ经还原反应得到ⅩⅧ,随后经Boc保护、氧化反应得到中间体ⅩⅩ,然后经分子内的Dieckmann反应、脱羧制得中间体ⅩⅩⅠ。
上述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的用途,用于制备抗肿瘤的药物,所述肿瘤为肺癌和急性白血病。
上述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的用途,用于制备DOT1L抑制剂。
本发明的一种嘌呤衍生物及其制备方法和用途,与现有技术相比,有益效果为:
一、本发明的嘌呤衍生物嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,产品结构具有性质稳定、易于保存的优点。
二、制备方法简单,纯度高,所需原料市面均有销售且廉价易得,反应过程绿色环保,不会对环境造成污染,化合物的制备容易,具有良好的可实现性。
三、本发明通过实验证明,本发明产品用于制备抗肿瘤的药物(肺癌和急性白血病)具有较突出的体内外药效且具有良好的安全性。在实施例中,所选化合物在浓度为100μM时,对测试癌细胞株(H460R231Q和H460WT)的抑制率高于92.3%,细胞存活率低于7.7%;所选化合物对测试癌细胞株(H460R231Q和H460WT)的IC50值低于均50μM,具有良好的抗肿瘤活性。实施例30能在较低浓度(5μM)时,降低R231Q突变型H460细胞中H3K79me2的表达水平,说明实施例30可作为DOT1L抑制剂,抑制H3K79双甲基化。此外,体内实验结果表明实施例30在给药13天后,对两种人肺癌细胞H460-DOT1LWT和H460-DOT1LR231Q裸鼠移植瘤的生长表现出明显的抑制作用,并且对DOT1LR231Q突变型肿瘤抑制作用要强于野生型。这充分说明实施例30是一种针对DOT1L野生型和突变型的双重抑制剂。另外,实验组动物体重较空白组均无明显变化,且在实验过程中无死亡样本,表明实施例30毒副作用较小,安全性良好。
附图说明
图1为本发明实施例30的Westernblot显影图;
图2为对照组(生理盐水组)的肿瘤体积生长曲线图;
图3为本发明实施例30抑制H460WT肿瘤生长的曲线图;
图4为本发明实施例30抑制H460R231Q肿瘤生长的曲线图;
图5为本发明试验期间实施例30组H460WT小鼠体重变化曲线图;
图6为本发明试验期间实施例30组H460R231Q小鼠体重变化曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施案例和附图1-6对本发明作进一步说明,但本发明并不局限于这些实施例。
以下实施例,化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400/600测定,质谱用Agilent1100LC/MSD测定;所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1-4
嘌呤衍生物:
实施例5-44
嘌呤衍生物:
实施例45-49
嘌呤衍生物:
实施例1:
步骤A1中间体Ⅲ的合成
室温下,将10.0g(0.037mol)嘌呤(Ⅱ)和19.9g(0.105mol)对甲苯磺酸一水合物加入至200.0mL丙酮中,缓慢滴加17.7g(0.120mol)原甲酸三乙酯。滴毕,室温反应5h。加入饱和碳酸钾溶液调节pH=9,蒸干丙酮,加入水搅拌,抽滤得白色固体9.8g,收率85.2%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):308.14。
步骤A2中间体Ⅳ的合成
室温下,将2.0g(6.5mmol)中间体Ⅲ,1.9g(13.0mmol)邻苯二甲酰亚胺和3.4g(13.0mmol)三苯基膦加入至20.0mL四氢呋喃(THF)中,搅拌15min,低温下缓慢滴加2.3g(13.0mmol)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)。滴毕,室温反应3h,抽滤,冷乙醚洗涤,得白色粉末状固体2.6g,收率91.5%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):437.15。
步骤A3中间体Ⅴ的合成
室温下,将1.2g(2.7mmol)中间体Ⅳ和2.7g(49.5mmol)80%水合肼加入至12.0mL无水乙醇中,升温至80℃回流反应2h。冷却至室温,抽滤,乙醇洗涤,滤液蒸干。加入氯仿打浆,抽滤,滤液蒸干得白色固体0.81g,收率96.4%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):307.20。
步骤A4中间体Ⅵ-1的合成
室温下,将0.2g(0.65mmol)中间体Ⅴ,0.19g(1.96mmol)三乙胺和0.11g(0.78mmol)溴乙酸乙酯加入至5.0mL四氢呋喃(THF)中,室温反应过夜。蒸干溶剂,加入水调节pH=5,乙酸乙酯(EA)洗涤4次,调节pH=9,乙酸乙酯萃取,蒸干得白色固体0.21g。产率79.2%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):393.11。
步骤A5中间体Ⅷ的合成
室温下,将10.0g(0.07mol)4-硝基邻苯二胺(Ⅶ),12.3g(0.13mol)氯乙酸和50mL水加入到133.0mL浓盐酸中,回流反应4h。将反应液放置室温,用氨水调pH=9,抽滤得橙红色固体,所得固体用甲醇重结晶得淡黄色固体8.9g,收率64.5%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):212.09。
步骤A6中间体Ⅸ的合成
室温下,将9.0g(0.04mol)中间体Ⅷ溶于100.0mL四氢呋喃(THF)中,加入7.8g(0.08mol)4-哌啶酮水合盐酸盐和10.8g(0.08mol)无水碳酸钾,50℃反应6h。将反应液中四氢呋喃蒸出,残余物加入100.0mL水中搅拌30min,抽滤得到浅黄色固体8.0g,收率74.9%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):275.39。
步骤A7中间体Ⅹ的合成
室温下,将3.0g(0.011mol)中间体Ⅸ和3.1g(0.055mol)还原铁粉加入至30.0mL甲醇中,升温至65℃反应30min,加入3.0g(0.057mol)氯化铵的水(15.0mL)溶液,继续搅拌反应1.5h。趁热抽滤,热甲醇洗涤,蒸干滤液。残余物加入水搅拌,饱和碳酸氢钠溶液调节pH=9,混合溶剂(DCM:MeOH=8:1,30.0mL×3)萃取,蒸干得黄色固体1.8g,收率65.2%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):245.12。
步骤A8中间体Ⅺ的合成
室温下,将3.8g(0.004mol)中间体Ⅹ和4.7g(0.012mol)三乙胺加入至38.0mL异丙醇(i-PrOH)中,0℃条件下缓慢滴加3.7g(0.008mol)特戊酰氯。滴毕,升温至35℃,搅拌反应过夜。蒸干反应液,加入40.0mL水搅拌,乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取,蒸干得黄色固体3.6g,收率72.0%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):329.19。
步骤A9中间体Ⅻ-1的合成
室温下,将0.2g(0.5mmol)中间体Ⅵ-1,0.25g(0.8mmol)中间体Ⅺ-1和0.11g(1.0mmol)三氟乙酸加入至4.0mL干燥二氯甲烷(DCM)中,搅拌30min后加入0.22g(1.0mmol)三乙酰氧基硼氢化钠(STAB),室温反应过夜。加入5.0mL水搅拌,二氯甲烷(5.0mL×3)萃取,蒸干得黄色固体0.3g,收率85.0%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):705.27。
步骤A10:实施例1产品的合成
室温下,将0.25g(0.4mmol)中间体Ⅻ-1溶于2.5mL四氢呋喃(THF)中,于0℃条件下缓慢滴加2.5mL浓盐酸四氢呋喃混合溶液(1:5),室温搅拌5h。向反应液中加水,用饱和碳酸氢钠调节pH=8,EA萃取,蒸干得黄色油状物0.2g,收率87.0%,柱层析纯化得白色固体。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:215.9-219.0℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):665.34.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.17(s,1H),8.33(s,1H),8.13(s,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J=44.3Hz,1H),7.37(d,J=44.9Hz,1H),7.31(s,1H),5.84(d,J=5.2Hz,1H),5.47(d,J=5.2Hz,1H),5.17(d,J=4.2Hz,1H),4.72–4.58(m,2H),4.13(d,J=4.0Hz,2H),4.00(q,J=7.1Hz,2H),3.93(dd,J=10.8,4.8Hz,1H),3.63(s,2H),3.39(s,2H),3.17(s,1H),3.03–2.85(m,2H),2.86–2.78(m,2H),2.60(t,J=11.4Hz,1H),1.99(t,J=11.2Hz,2H),1.70(dd,J=31.0,12.2Hz,2H),1.51–1.36(m,2H),1.24(s,9H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例2 N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-[(6-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甘氨酸甲酯
按照实施例1中步骤A4的方法,以中间体Ⅴ为原料,与氯乙酸甲酯发生N-烃化反应制备得中间体Ⅵ-3,收率为85.6%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):379.17。
按照实施例1中步骤A9的方法,以中间体Ⅵ-3为原料,与中间体Ⅺ-1发生还原胺化反应制得中间体Ⅻ-3,收率为82.3%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):691.34。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体Ⅻ-3为原料,通过脱保护反应得到实施例2。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:211.9-213.7℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):650.33.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.16(s,1H),8.33(s,1H),8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.45(d,J=58.2Hz,1H),7.37–7.22(m,1H),7.31(s,2H),5.86(d,J=16.3Hz,1H),5.47(d,J=11.2Hz,1H),5.17(d,J=7.8Hz,1H),4.65(dd,J=9.0,4.0Hz,1H),4.13(t,J=4.4Hz,1H),3.63(s,2H),3.54(s,3H),3.41(s,2H),3.28(dd,J=10.7,5.7Hz,1H),3.06–3.01(m,1H),2.98(dd,J=14.4,4.7Hz,1H),2.77–2.71(m,2H),2.63–2.55(m,1H),2.03–1.94(m,2H),1.69(dd,J=30.5,12.1Hz,2H),1.48–1.36(m,2H),1.24(s,9H)。
步骤A11中间体ⅩⅢ-1的合成
室温下,将0.3g(0.4mmol)中间体Ⅻ-1溶于6.0mL乙醇中,加入0.5mL氢氧化钠溶液(10%),升温至60℃反应3h。加水用冰醋酸调pH=4,正丁醇(5.0mL×3)萃取,蒸干正丁醇得淡黄色固体0.2g,收率为63.3%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):677.19。
步骤A12实施例3产品的合成
室温下,将0.25g(0.4mmol)中间体ⅩⅢ-1,0.10g(0.8mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA),0.30g(0.8mmol)2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和0.06g(0.8mmol)四氢吡咯加入至5.0mL二氯甲烷(DCM)中,搅拌反应3h。向反应液中加水,二氯甲烷(10.0mL×3)萃取,蒸干得到黄色油状物,纯化后得白色固体。制备得到化合物的检测数据:m.p.:189.9-194.7℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):730.19。
实施例4N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与六氢吡啶发生N-酰化反应制得实施例4,收率为80.3%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:214.4-220.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):744.15。
实施例5N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例1中步骤A10的方法,以实施例3为原料,通过脱保护反应得到实施例5中的化合物,收率为45.6%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:207.9-209.7℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):690.37。
实施例6 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例1中步骤A10的方法,以实施例4为原料,通过脱保护反应得到实施例6,收率为62.1%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:217.9-219.7℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):704.39。
实施例7 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与4-甲基哌啶发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-3),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-3为原料,通过脱保护反应得到实施例7,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:194.9-199.7℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):718.39。
实施例8 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与4-羟基哌啶发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺(M1-4),收率为71.7%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-4为原料,通过脱保护反应得到实施例8,收率为51.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:205.9-209.0℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):720.39.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),9.17(s,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.30(s,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.84(d,J=4.8Hz,1H),5.48(s,1H),5.32(s,1H),5.21(s,1H),4.66(s,1H),4.11–4.04(m,1H),3.94(s,1H),3.63(s,2H),3.58–3.54(m,1H),3.43(dd,J=9.7,4.8Hz,2H),3.28(dd,J=11.0,5.9Hz,2H),3.17(s,2H),3.04–2.98(m,1H),2.87(t,J=11.4Hz,2H),2.73–2.63(m,1H),2.40(dd,J=28.4,10.9Hz,1H),2.01–1.93(m,2H),1.72–1.65(m,2H),1.61(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.49–1.39(m,2H),1.24(s,9H)。
实施例9 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与N-乙基哌嗪发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-5),收率为79.1%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-5为原料,通过脱保护反应得到实施例9,收率为81.4%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:203.0-206.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):733.42。
实施例10 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基)}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与吗啉发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-6),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-6为原料,通过脱保护反应得到实施例10,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:201.9-204.0℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):706.38。
实施例11 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与乙醇胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-7),收率为84.1%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-7为原料,通过脱保护反应得到实施例11,收率为49.9%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:201.5-206.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):680.36。
实施例12 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与二乙醇胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-8),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-8为原料,通过脱保护反应得到实施例12,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:194.9-196.0℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):724.40。
实施例13 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与二甲胺(40%水溶液)发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-9),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-9为原料,通过脱保护反应得到实施例13,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:210.0-214.4℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):664.36。
实施例14 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与二乙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(二乙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-10),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-10为原料,通过脱保护反应得到实施例14,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:198.8-203.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):692.40.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.14(s,1H),8.32(s,1H),8.14(s,1H),7.89(s,1H),7.39(s,1H),7.28(s,2H),7.15(s,1H),5.84(d,J=5.1Hz,1H),5.44(d,J=5.2Hz,1H),5.20(d,J=1.9Hz,1H),4.67(d,J=5.2Hz,1H),3.93(d,J=3.9Hz,1H),3.65(s,2H),3.48(d,J=19.9Hz,1H),3.30–3.20(m,4H),3.17(s,2H),2.99–2.91(m,1H),2.87(d,J=10.4Hz,2H),2.80–2.69(m,1H),2.64–2.56(m,1H),1.99(d,J=7.8Hz,2H),1.68(dd,J=25.4,12.4Hz,2H),1.55–1.40(m,2H),1.24(s,9H),0.94(d,J=3.9Hz,6H)。
实施例15 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(异丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与异丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(异丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-11),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-11为原料,通过脱保护反应得到实施例15,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:216.9-218.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):678.39.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.17(s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.30(s,2H),7.26(d,J=9.9Hz,1H),5.89(d,J=4.7Hz,1H),5.55(d,J=5.3Hz,1H),5.27(d,J=5.0Hz,1H),4.64–4.59(m,1H),4.47(d,J=48.0Hz,1H),3.95–3.90(m,1H),3.72–3.66(m,1H),3.64(s,2H),3.51(s,2H),3.17(s,1H),3.00(s,2H),2.92(dd,J=13.5,3.5Hz,1H),2.86(t,J=9.6Hz,2H),2.76(dd,J=13.3,8.7Hz,1H),1.62(dd,J=24.7,12.3Hz,2H),1.48–1.40(m,2H),1.24(s,9H),0.92(d,J=6.5Hz,3H),0.76(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例16 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与环丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(环丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-12),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-12为原料,通过脱保护反应得到实施例16,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:200.9-203.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):676.38。
实施例17 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与环戊胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(环戊基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-13),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-13为原料,通过脱保护反应得到实施例17,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:197.9-204.4℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):704.38.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.17(s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.91(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.31(s,2H),7.25(s,1H),5.89(d,J=4.8Hz,1H),5.57(s,1H),5.28(s,1H),4.64(d,J=23.3Hz,1H),3.95–3.90(m,1H),3.82(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),3.64(s,2H),3.43(dd,J=15.0,8.1Hz,1H),3.00(s,2H),2.94–2.89(m,1H),2.86(t,J=10.3Hz,2H),2.79–2.72(m,1H),2.43(dd,J=23.0,15.3Hz,1H),2.00(d,J=7.4Hz,2H),2.00(d,J=7.4Hz,2H),1.69–1.61(m,2H),1.54–1.46(m,2H),1.47–1.40(m,2H),1.37–1.33(m,2H),1.30(dd,J=14.0,7.0Hz,2H),1.24(s,9H),1.18–1.12(m,2H)。
实施例18 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环己基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与环己胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(环己基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-14),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-14为原料,通过脱保护反应得到实施例18,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:204.9-207.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):718.40.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),9.16(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.41(d,J=7.0Hz,1H),7.29(s,2H),5.90(d,J=4.9Hz,1H),5.53(d,J=5.5Hz,1H),5.24(d,J=5.4Hz,1H),4.60(dd,J=9.9,5.0Hz,1H),4.09(dd,J=9.8,4.8Hz,1H),3.94(dt,J=8.7,4.5Hz,1H),3.65(s,2H),3.51(s,2H),3.44–3.38(m,1H),3.00(d,J=10.6Hz,1H),2.95(d,J=12.2Hz,1H),2.86(t,J=11.1Hz,2H),2.74(dd,J=13.5,9.2Hz,1H),2.02(d,J=9.4Hz,2H),1.65(d,J=10.9Hz,1H),1.57(d,J=12.0Hz,2H),1.48(d,J=13.0Hz,2H),1.44–1.41(m,1H),1.38(d,J=15.9Hz,2H),1.34(s,2H),1.24(s,9H),1.14(dd,J=15.2,9.1Hz,2H),1.05(dd,J=14.5,10.1Hz,2H)。
实施例19 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-{{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}}-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与3-(二乙胺基)丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-15),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-15为原料,通过脱保护反应得到实施例19,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:197.4-200.4℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):749.45.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.16(s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.39(d,J=12.4Hz,1H),7.31(s,2H),7.26(d,J=20.7Hz,1H),5.88(d,J=5.0Hz,1H),5.43(s,1H),4.63(t,J=5.1Hz,1H),4.11(d,J=4.9Hz,1H),3.95(dd,J=8.1,4.1Hz,1H),3.65(s,2H),3.51(s,2H),3.42(dd,J=10.7,5.5Hz,1H),3.36(dd,J=10.8,5.3Hz,2H),3.09–2.92(m,4H),2.91(d,J=3.7Hz,1H),2.88–2.83(m,2H),2.79(dd,J=13.7,8.3Hz,1H),2.55(d,J=2.0Hz,2H),2.44–2.39(m,1H),1.99(d,J=10.1Hz,2H),1.66(dd,J=31.2,10.8Hz,2H),1.49–1.43(m,2H),1.42(s,2H),1.24–1.22(s,9H),0.94(t,J=6.5Hz,6H)。
实施例20 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与糠胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-16),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-16为原料,通过脱保护反应得到实施例20,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:198.9-204.6℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):716.37。
实施例21 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(3-吗啉代丙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例2中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-1为原料,与3-(吗啉基)丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{2-[(3-吗啉代丙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M1-17),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M1-17为原料,通过脱保护反应得到实施例21,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:199.4-202.9℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):763.19。
实施例22 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
步骤B1中间体Ⅵ-2的合成
室温下,将0.5g(1.6mmol)中间体Ⅴ和0.18g(3.3mmol)丙烯酸乙酯加入至10.0mL甲醇中,回流反应2h。蒸干溶剂,加水,调节pH=8,乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取,蒸干得白色固体0.5g,收率67.9%。ESI-MS[M+H]+(m/z):407.14。
按照实施例1中步骤A9的方法,以中间体Ⅵ-2为原料,与中间体Ⅺ-1发生还原胺化反应制得中间体XII-2,收率为79.4%。ESI-MS[M+H]+(m/z):719.19。
按照实施例3中步骤A11的方法,以中间体Ⅻ-2为原料,在碱性条件下发生酯水解反应制得中间体ⅩⅢ-2。ESI-MS[M+H]+(m/z):691.17。
按照实施例3中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-2为原料,与四氢吡咯发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[3-氧代-3-(吡咯烷基-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-1),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M2-1为原料,通过脱保护反应得到实施例22,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:184.9-189.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):704.39。
实施例23 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-2为原料,与4-羟基哌啶发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-2),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M2-2为原料,通过脱保护反应得到实施例23,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:211.4-214.7℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):734.40.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.17(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.30(s,3H),7.26(d,J=10.2Hz,1H),5.86(d,J=5.4Hz,1H),5.68(s,1H),5.45(s,1H),5.15(s,1H),4.68(dd,J=9.9,4.9Hz,1H),4.36(d,J=6.2Hz,1H),3.98–3.93(m,1H),3.75(ddd,J=13.2,8.9,4.2Hz,1H),3.64(s,2H),3.42(dd,J=10.3,5.3Hz,2H),3.36(dd,J=10.7,5.2Hz,2H),2.85(d,J=5.1Hz,2H),2.82(d,J=5.1Hz,1H),2.73(d,J=5.2Hz,2H),2.70–2.66(m,2H),2.62(dd,J=13.7,6.4Hz,1H),2.43(d,J=11.6Hz,1H),2.09(t,J=7.2Hz,2H),2.02–1.95(m,2H),1.62(s,2H),1.52(dd,J=24.5,12.7Hz,2H),1.46(dd,J=11.7,2.5Hz,2H),1.24(s,9H)。
实施例24 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(环丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-2为原料,与环丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[3-(环丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-3),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M2-3为原料,通过脱保护反应得到实施例24,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:209.3-214.4℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):676.37.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.17(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.83(s,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.30(s,2H),7.25(d,J=7.9Hz,1H),5.86(d,J=5.7Hz,1H),5.44(d,J=5.1Hz,1H),5.16(d,J=3.2Hz,1H),4.69(d,J=4.7Hz,1H),3.92(dd,J=9.7,5.9Hz,1H),3.64(s,2H),3.51(s,1H),2.85(d,J=9.9Hz,2H),2.80(dd,J=13.9,5.4Hz,1H),2.68(dd,J=15.8,6.6Hz,2H),2.62(dd,J=13.9,6.4Hz,1H),2.53(dd,J=7.4,3.9Hz,1H),2.45(dd,J=10.8,7.5Hz,1H),2.15–2.08(m,2H),1.98(d,J=11.8Hz,2H),1.58(t,J=9.3Hz,2H),1.49(dd,J=24.0,11.7Hz,2H),1.24(s,9H),0.52–0.49(m,2H),0.27(dt,J=10.3,4.1Hz,2H)。
实施例25 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-氧丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-2为原料,与糠胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{3-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-氧丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-4),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M2-4为原料,通过脱保护反应得到实施例25,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:204.1-209.6℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):730.34.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.15(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J=11.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.44–7.35(m,1H),7.34(s,1H),7.29(s,2H),5.86(d,J=5.6Hz,1H),5.44(s,1H),5.15(s,1H),4.67(dd,J=11.2,5.9Hz,1H),4.10–4.06(m,1H),3.93(d,J=5.1Hz,1H),3.74–3.72(m,1H),3.69–3.66(m,1H),3.64(s,2H),3.56–3.53(m,1H),3.39–3.35(m,1H),3.29(dd,J=10.9,5.8Hz,1H),3.04(t,J=7.2Hz,2H),2.86(t,J=11.5Hz,2H),2.82–2.79(m,1H),2.70(d,J=6.2Hz,2H),2.65(d,J=4.0Hz,1H),2.47(d,J=11.4Hz,1H),2.19(td,J=14.5,7.3Hz,2H),1.99(dd,J=24.2,11.2Hz,2H),1.74–1.68(m,2H),1.53–1.46(m,2H),1.43–1.36(m,2H),1.24(s,9H)。
实施例26 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-氧-3-{[(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-2为原料,与四氢糠胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}{3-氧杂-3-{[(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-5),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M2-5为原料,通过脱保护反应得到实施例26,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:207.4-210.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):734.40.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.15(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J=11.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.44–7.35(m,1H),7.34(s,1H),7.29(s,2H),5.86(d,J=5.6Hz,1H),5.44(s,1H),5.15(s,1H),4.67(dd,J=11.2,5.9Hz,1H),4.10–4.06(m,1H),3.93(d,J=5.1Hz,1H),3.74–3.72(m,1H),3.69–3.66(m,1H),3.64(s,2H),3.56–3.53(m,1H),3.39–3.35(m,1H),3.29(dd,J=10.9,5.8Hz,1H),3.04(t,J=7.2Hz,2H),2.86(t,J=11.5Hz,2H),2.82–2.79(m,1H),2.70(d,J=6.2Hz,2H),2.65(d,J=4.0Hz,1H),2.47(d,J=11.4Hz,1H),2.19(td,J=14.5,7.3Hz,2H),1.99(dd,J=24.2,11.2Hz,2H),1.74–1.68(m,2H),1.53–1.46(m,2H),1.43–1.36(m,2H),1.24(s,9H)。
实施例27 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(异丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-2为原料,与异丙胺发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[3-(异丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-6),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M2-6为原料,通过脱保护反应得到实施例27,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:209.7-214.4℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):692.37.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.14(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.88(s,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.34(d,J=5.7Hz,1H),7.29(s,2H),5.88(d,J=5.7Hz,1H),5.48(s,1H),5.09(s,1H),4.69(t,J=5.4Hz,1H),4.12–4.07(m,1H),3.94(dd,J=9.6,5.7Hz,1H),3.76(td,J=13.4,6.7Hz,1H),3.64(s,2H),2.86(dd,J=16.3,7.4Hz,2H),2.80(d,J=5.3Hz,1H),2.67(dd,J=13.8,6.7Hz,2H),2.62(d,J=6.9Hz,1H),2.45(s,1H),2.19–2.08(m,2H),1.99(dd,J=20.4,9.6Hz,2H),1.59(d,J=1.7Hz,2H),1.55–1.42(m,2H),1.24(s,9H),0.97(d,J=7.3Hz,6H)。
实施例28 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-氧-3-硫代吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例3中步骤A12的方法,以中间体ⅩⅢ-2为原料,与四氢吡咯发生N-酰化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M2-7),收率为75.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M2-7为原料,通过脱保护反应得到实施例28,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:206.1-213.9℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):736.19。
实施例29 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-氰基乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例20中步骤B1的方法,以中间体Ⅴ为原料,与丙烯腈发生迈克尔加成反应制备得中间体Ⅵ-4,收率为84.9%。ESI-MS[M+H]+(m/z):360.18。
按照实施例1中步骤A9的方法,以中间体Ⅵ-4为原料,与中间体Ⅺ-1发生还原胺化反应制得中间体N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}(2-氰乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(Ⅻ-4),收率为79.4%。ESI-MS[M+H]+(m/z):672.09。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体Ⅻ-4为原料,通过脱保护反应得到实施例29,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:199.4-205.9℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):632.33.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),9.17(d,J=35.9Hz,1H),8.35(s,1H),8.17–8.11(m,1H),7.87(d,J=39.5Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=21.4Hz,2H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),5.86(d,J=5.4Hz,1H),5.65(s,1H),5.26(d,J=73.3Hz,1H),4.67(t,J=5.2Hz,1H),4.11(t,J=4.5Hz,1H),3.98–3.87(m,1H),3.64(s,3H),3.51(s,1H),3.40(t,J=8.7Hz,2H),2.91(dd,J=14.3,4.7Hz,1H),2.88–2.84(m,2H),2.73(dt,J=12.9,6.6Hz,2H),2.06–2.02(m,1H),1.98(dd,J=17.3,11.5Hz,2H),1.64(d,J=9.0Hz,2H),1.58(dt,J=12.2,6.0Hz,1H),1.24(s,9H)。
步骤C1中间体Ⅵ-5的合成
室温下,将0.5g(1.6mmol)中间体Ⅴ和0.35g(2.5mmol)1,3-溴氯丙烷加入至10.0mL乙腈中,升温至60℃反应2h。将反应液中乙腈蒸出,加入20.0mL二氯甲烷搅拌,水洗,蒸干得白色固体0.4g,收率64.5%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):383.14。
步骤C2 9-{[(4R,6R)-2,2-二甲基-6-{[(3-吗啉代丙基)氨基]甲基}四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(Ⅶ5-1)
室温下,将0.2g(0.5mmol)中间体Ⅵ-5,0.1g(1.0mmol)吗啉和0.16g(1.0mmol)碘化钠加入至5.0mL无水乙醇中,升温至80℃回流反应12h。蒸干溶剂,加入水搅拌,二氯甲烷(10.0mL×3)萃取,蒸干得黄色油状液体0.2g,收率90.9%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):434.27。
步骤C3 N-{2-{{4-{{{[(4R,6R)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}(3-吗啉基丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M4-1)
室温下,将0.2g(0.5mmol)中间体Ⅶ5-1,0.32g(1.0mmol)中间体Ⅺ-1和0.06g(1.0mmol)冰醋酸加入至5.0mL无水乙腈中,室温搅拌10min,升温至60℃。分批加入0.2g(1.0mmol)三乙酰氧基硼氢化钠(STAB),维持温度反应24h。加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH=9,乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取,蒸干得黄色固体0.34g,收率94.4%。
实施例30N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M4-1为原料,通过脱保护反应得到实施例30,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:200.4-204.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):706.01.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.15(s,1H),8.39(s,1H),8.17(s,1H),7.89(s,1H),7.40(d,J=10.4Hz,1H),7.30(s,2H),7.25(s,1H),5.86(d,J=5.1Hz,1H),5.46(d,J=3.9Hz,1H),4.69(s,1H),4.16(t,J=4.4Hz,1H),3.89(d,J=4.2Hz,1H),3.65(s,2H),3.50(s,4H),3.17(s,1H),2.87(s,2H),2.86(s,2H),2.67(dd,J=12.9,4.8Hz,1H),2.61(d,J=5.9Hz,2H),2.49–2.46(m,1H),2.39(s,1H),2.29(s,4H),1.99(dd,J=19.4,9.9Hz,2H),1.63(t,J=12.1Hz,2H),1.56(t,J=8.3Hz,2H),1.53–1.45(m,2H),1.23(s,9H).13C NMR(600MHz,DMSO-d6)δ177.33(s,1H),155.94(s,1H),153.69(s,1H),152.46(s,1H),149.73(s,1H),140.40(s,1H),137.31(s,1H),134.84(s,1H),129.63(s,1H),120.19(s,1H),119.18(s,1H),118.05(s,1H),108.15(s,1H),88.10(s,1H),83.08(s,1H),73.74(s,1H),69.35(s,1H),67.93(s,3H),64.12(s,1H),54.56(s,1H),52.94(s,3H),52.36(s,1H),51.16(s,1H),50.81(s,3H),49.64(s,1H),39.82(s,1H),26.82(s,2H),26.49(s,3H),24.08(s,1H)。
实施例31 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(二乙氨基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例30中步骤C2的方法,以中间体Ⅵ-5为原料,与二乙胺发生N-烃化反应制得9-{[(4R,6R)-2,2-二甲基-6-{[(3-二乙胺代丙基)氨基]甲基}四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂-4-基}-9H-嘌呤-6-胺(VII5-2)。
按照实施例30中步骤C3的方法,以中间体Ⅶ5-2为原料,与中间体Ⅺ-1发生还原胺化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}(3-吗啉基丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M4-2)。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M4-2为原料,通过脱保护反应得到实施例31,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:204.9-209.7℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):692.18。
步骤D1中间体ⅩⅣ的合成
室温下,将0.4g(0.5mmol)中间体Ⅻ-1加入至10.0mL四氢呋喃(THF)中,降温至-20℃,缓慢加入0.05g(1.0mmol)LiAlH4,低温搅拌30min,室温搅拌1.5h。向反应液中加入0.5mL水和0.5mL 15%NaOH溶液,抽滤,蒸干得白色泡沫状固体0.3g,收率83.1%。ESI-MS[M+H]+(m/z):663.19。
步骤D2中间体ⅩⅤ的合成
室温下,将0.12g(0.5mmol)三苯基膦和0.03g(0.5mmol)咪唑加入至4.0mL二氯甲烷(DCM)中,0℃下加入0.12g(0.5mmol)单质碘,再滴加0.20g(0.3mmol)中间体ⅩⅣ的DCM溶液,继续反应3h。直接蒸干溶剂投下一步,得黄色固体0.2g,收率87.0%。ESI-MS[M+H]+(m/z):773.27。
步骤D3 N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}(2-吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-1)
室温下,将0.4g(0.5mmol)中间体ⅩⅤ,0.1g(1.0mmol)吗啉和0.1g(1.0mmol)碳酸钾加入至10.0mL乙腈中,升温至45℃反应4h。抽滤除去碳酸钾,蒸干得黄色固体0.5g,用于下一步。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):732.18。
实施例32 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-1为原料,通过脱保护反应得到实施例32,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:205.4-209.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):692.15.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.15(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.89(s,1H),7.39(d,J=10.4Hz,1H),7.30(s,2H),7.25(s,1H),5.86(d,J=5.1Hz,1H),5.46(d,J=3.9Hz,1H),4.69(s,1H),4.16(t,J=4.4Hz,1H),3.90(d,J=4.2Hz,1H),3.65(s,2H),3.50(s,4H),3.17(s,1H),2.87(s,2H),2.86(s,2H),2.67(dd,J=12.9,4.8Hz,1H),2.59(d,J=5.9Hz,2H),2.49–2.46(m,1H),2.39(s,1H),2.29(s,4H),1.99(dd,J=19.4,9.9Hz,2H),1.63(t,J=12.1Hz,2H),1.53–1.45(m,2H),1.24(s,9H)。
实施例33 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例29中步骤D3的方法,以中间体ⅩⅤ为原料,与4-哌啶酮水合盐酸盐通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-氧代哌啶-1-基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-2),收率74.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-2为原料,通过脱保护反应得到实施例33,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:207.0-212.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):704.14。
实施例34 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例29中步骤D3的方法,以中间体ⅩⅤ为原料,与二甲胺(40%水溶液)通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-3),收率77.1%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-3为原料,通过脱保护反应得到实施例34,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:204.8-209.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):650.34.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.15(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.88(s,1H),7.38(d,J=5.4Hz,1H),7.30(s,2H),7.23(d,J=14.4Hz,1H),5.86(d,J=5.1Hz,1H),5.55(s,1H),5.19(s,1H),4.69–4.60(m,1H),4.14(t,J=4.7Hz,1H),3.92–3.79(m,2H),3.64(s,2H),3.12–2.92(m,1H),2.91–2.83(m,3H),2.85–2.77(m,1H),2.65(dd,J=14.0,6.0Hz,1H),2.44(dd,J=22.1,10.6Hz,2H),2.25(qd,J=12.0,6.1Hz,2H),2.08(s,4H),1.98(dt,J=19.8,10.9Hz,2H),1.62(t,J=12.9Hz,2H),1.55–1.42(m,2H),1.24(s,10H)。
实施例35 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法,以中间体ⅩⅤ为原料,与4-哌啶酮水合盐酸盐通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-4),收率69.7%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-4为原料,通过脱保护反应得到实施例35,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:201.1-204.9℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):706.41.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.16(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.89(d,J=18.4Hz,1H),7.40(d,J=15.4Hz,1H),7.31(s,2H),5.86(d,J=4.0Hz,1H),5.47(s,1H),4.67(d,J=14.7Hz,1H),4.14(s,1H),3.89(s,1H),3.65(s,2H),3.51(s,1H),3.42–3.30(m,1H),3.23–3.10(m,1H),2.87(s,2H),2.68–2.62(m,2H),2.59–2.56(m,2H),2.55(d,J=2.0Hz,1H),2.45(d,J=2.2Hz,2H),2.44–2.40(m,2H),2.37(dd,J=8.2,4.6Hz,2H),2.31–2.26(m,1H),2.24–2.17(m,2H),2.11(dd,J=22.4,7.8Hz,1H),2.05–1.93(m,2H),1.61(d,J=11.0Hz,2H),1.49(dd,J=35.7,13.4Hz,2H),1.24(s,9H)。
实施例36 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法,以中间体ⅩⅤ为原料,与N-乙基哌嗪通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-5),收率87.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-5为原料,通过脱保护反应得到实施例36,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:201.4-204.4℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):719.19。
实施例37 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法,以中间体ⅩⅤ为原料,与N-甲基哌嗪通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-6),收率71.7%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-6为原料,通过脱保护反应得到实施例37,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:205.1-209.4℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):705.15.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),9.17(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.30(s,2H),7.26(d,J=7.3Hz,1H),5.86(d,J=4.6Hz,1H),4.67(d,J=1.8Hz,1H),4.55(d,J=1.8Hz,1H),4.15(s,1H),3.87(d,J=4.2Hz,1H),3.63(s,2H),3.38(s,8H),3.17(s,1H),2.88–2.84(m,2H),2.83–2.81(m,1H),2.65(s,3H),2.60–2.54(m,2H),2.44(s,1H),2.41–2.36(m,1H),2.30(dd,J=14.4,7.8Hz,2H),1.65–1.56(m,2H),1.36–1.31(m,2H),1.24(s,9H)。
实施例38 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-硫代吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法,以中间体ⅩⅤ为原料,与硫代吗啉通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}(2-硫代吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-7),收率77.1%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-7为原料,通过脱保护反应得到实施例38,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:214.1-217.9℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):708.37。
实施例39 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法,以中间体ⅩⅤ为原料,与二乙胺通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-8),收率67.4%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-8为原料,通过脱保护反应得到实施例39,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:200.1-204.7℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):678.39。
实施例40 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法,以中间体ⅩⅤ为原料,与环戊胺通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(环戊氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-9),收率80.1%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-9为原料,通过脱保护反应得到实施例40,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:207.1-211.0℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):690.41。
实施例41 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法,以中间体ⅩⅤ为原料,与六氢吡啶通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-10),收率80.1%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-10为原料,通过脱保护反应得到实施例41,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:207.9-213.0℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):690.39。
实施例42 N-[2-({4-[({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基})[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]氨基]哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基]新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法,以中间体ⅩⅤ为原料,与4-甲基哌啶通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-11),收率80.1%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-11为原料,通过脱保护反应得到实施例42,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:201.1-208.4℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):704.09。
实施例43 N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺
按照实施例31中步骤D3的方法,以中间体ⅩⅤ为原料,与4-哌啶酮水合盐酸盐通过N-烃化反应制得N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺(M3-12),收率80.1%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M3-12为原料,通过脱保护反应得到实施例43,收率为65.7%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:207.9-214.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):740.24。
实施例44 N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-{[6-(甲基磺酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基}哌啶-4-基}甘氨酸甲酯
按照实施例1中步骤A9的方法,以中间体Ⅵ-3为原料,与中间体Ⅺ-2发生还原胺化反应制得中间体Ⅻ-5,收率为87.1%。ESI-MS[M+H]+(m/z):685.21。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体Ⅻ-5为原料,通过脱保护反应得到实施例44。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:200.9-204.4℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):645.09.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),9.41(s,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),5.84(d,J=5.2Hz,1H),5.47(s,1H),5.30(s,1H),4.64(t,J=5.2Hz,1H),4.13(t,J=4.7Hz,1H),3.93(dd,J=10.4,5.0Hz,1H),3.65(s,2H),3.54(s,3H),3.41(s,2H),2.89(s,3H),2.86–2.82(m,2H),2.59(t,J=11.2Hz,1H),2.46(m,2H),2.00(t,J=11.4Hz,2H),1.69(dd,J=15.7,15.0Hz,2H),1.48–1.35(m,2H)。
步骤E1中间体ⅩⅧ的合成
将6.54g(172.00mmol)LiAlH4分批加入到150mL四氢呋喃(THF)中,保持内温低于5℃,分批加入10.00g(66.15mmol)顺式-1,3,4,6-四氢邻苯二甲酰亚胺ⅩⅦ,室温搅拌1h,67℃搅拌6h。反应液降温至室温后继续降温至0℃,依次缓慢滴加6.5mL水、6.5mLNaOH水溶液(15%wt)、19.5mL水。滴毕,于室温搅拌1h后抽滤,滤饼用四氢呋喃(30.0mL×2)洗涤。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):124.10。
步骤E2中间体ⅩⅨ的合成
将18.05g(82.69mmol)二碳酸二叔丁酯(Boc2O)滴加到上一步的滤液中,保持内温低于5℃。滴毕,室温搅拌16h。向反应液中加入3.93g(52.29mmol)甘氨酸和90.0mLNa2CO3的水溶液(11.77g,111mmol),室温搅拌20h,然后旋蒸除去大部分THF,向残余物中加入90.0mL水和180.0mL石油醚。分离水层后用石油醚(50.0mL×2)萃取,合并的有机相分别水洗(50.0mL×2),饱和食盐水洗(50.0mL)。得到橘黄色油状物11.4g,两步收率77.2%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):224.16。
步骤E3中间体ⅩⅩ的合成
将23.35g(147.77mmol)高锰酸钾(KMnO4)和2.38g(7.39mmol)四丁基氟化铵的水溶液(400.0mL)加入至11.00g(49.26mmol)中间体ⅩⅨ的正戊烷(n-Pentane,55.0mL)溶液中,控制温度在0~5℃之间,约滴加1h。滴毕,0~5℃搅拌1h。反应液通过硅藻土抽滤,滤饼用水洗两次(40.0mL)。滤液旋干后得到浅黄色的油状物11.0g。纯化后得到白色固体8.6g,收率60.8%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):288.14。
步骤E4中间体ⅩⅪ的合成
室温下,将4.0g(13.92mmol)中间体ⅩⅩ加入至19.3mLAc2O中,升温至135℃并搅拌45min,然后分批加入0.97g(11.83mmol)乙酸钠(NaOAc),于135℃搅拌30min。反应液冷却至5~10℃后滴加20.0mL甲醇,然后将反应液倒入20.0mL冰水中,缓慢加入固体碳酸钾调节pH=10,然后加入100.0mL环己烷。室温搅拌15min后硅藻土抽滤除去固体,滤液分层后,水相用环己烷(80.0mL×2)萃取。合并有机相后使用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干后得到橘红色油状物,收率69.1%。ESI-MS[M+H]+(m/z):226.19。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):281.24。
步骤E5中间体ⅩⅩⅢ的合成
室温下,将0.52g(1.69mmol)中间体Ⅴ和0.38g(1.69mmol)中间体ⅩⅪ溶于6mL甲醇并滴加1滴冰醋酸,室温搅拌1h后加入0.22g(3.38mmol)氰基硼氢化钠(NaBH3CN),继续室温搅拌12h。反应液用饱和NaHCO3水溶液(6mL)淬灭,水相用DCM(3mL×3)萃取。合并有机相,HCl水溶液洗涤,然后再用pH=1的HCl水溶液萃取(10mL×2)。合并水相后用DCM(5mL×2)洗涤,调pH=2.5后再次用DCM(5mL)洗涤。使用1N NaOH水溶液调中性后,DCM(10mL×2)萃取,蒸干得到白色固物0.54g,收率61.7%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):516.29。
步骤E6中间体ⅩⅩⅣ-1的合成
室温下,将1g(2mmol)中间体ⅩⅩⅢ溶于10mL乙腈中,加入1.7g(10mmol)碘甲烷和0.82g(6mmol)碳酸钾,然后密封管中95℃搅拌反应48h。将反应液抽滤,滤液旋干。残余物用DCM(20mL)稀释后水洗(10mL)。然后1N HCl水溶液(20mL)从有机相中萃取产物,水相后用DCM(5mL×2)洗杂质。使用氨水溶液调中性后,EA(10mL×3)萃取,合并的有机相后无水Na2SO4干燥,蒸干得到580mg黄白色固物,收率53.7%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):530.19。
步骤E7中间体ⅩⅩⅤ-1的合成
室温下,将0.15g(0.27mmol)中间体ⅩⅩⅣ-1溶于1.5mLDCM中,加入0.3g(2.7mmol)三氟乙酸后室温搅拌反应2h。将反应液减压蒸干得到黄色油状物0.3g,收率100.0%。制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):430.17。
步骤E8中间体M5-1的合成
室温下,将0.4g(2.66mmol)4-叔丁基苯胺和0.47g(2.89mmol)N,N-羰基二咪唑(CDI)加入至5.0mL四氢呋喃,室温搅拌6h。然后加入1.06g(2.22mmol)中间体ⅩⅩⅤ-1的四氢呋喃(2.0mL)溶液,室温搅拌过夜。减压蒸除大部分四氢呋喃,残余物用15.0mL乙酸乙酯稀释,并用1N HCl水溶液洗(5.0mL×2),饱和NaHCO3水溶液洗(5.0mL),饱和食盐水洗(5.0mL),无水Na2SO4干燥,过滤,蒸干得到黄色固体1.0g,收率79.5%。
制备得到化合物的检测数据:ESI-MS[M+H]+(m/z):605.19。
实施例45 5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(甲基)氨基}-N-[4-(叔丁基)苯基]六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M5-1为原料,发生脱保护反应制得实施例45,收率为75.4%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:189.9-194.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):565.39。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.15(d,J=5.8Hz,1H),8.08(d,J=6.1Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.32(s,2H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),5.94–5.82(m,1H),5.58–5.24(m,2H),4.67(t,J=7.9Hz,1H),4.28–4.01(m,2H),3.47(dd,J=10.3,7.4Hz,2H),3.32(d,J=8.7Hz,3H),3.21–2.54(m,5H),2.42–1.92(m,5H),1.52–1.09(m,15H),1.02–0.77(m,1H)。
实施例46 5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-[4-(叔丁基)苯基]六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
按照实施例45中步骤E6的方法,以中间体ⅩⅩⅢ为原料,与碘代异丙烷进行烃化反应制得中间体ⅩⅩⅣ-2。
按照实施例45中步骤E7的方法,以中间体ⅩⅩⅣ-2为原料,发生脱Boc保护的反应制得中间体ⅩⅩⅤ-2。
按照实施例45中步骤E8的方法,以中间体ⅩⅩⅤ-2为原料,与4-叔丁基苯胺发生CDI介导的N-酰化反应制得中间体M5-2,收率为41.2%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M5-2为原料,发生脱保护反应制得实施例46,收率为67.2%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:198.1-201.1℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):593.39。
实施例47 5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-(4-溴苯基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
按照实施例45中步骤E8的方法,以中间体ⅩⅩⅤ-2为原料,与4-溴苯胺发生CDI介导的N-酰化反应制得中间体M5-3,收率为50.8%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M5-3为原料,发生脱保护反应制得实施例47,收率为71.6%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:187.1-192.4℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):615.2。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.30(s,1H),8.15(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.38(s,2H),7.29(s,2H),5.83(s,1H),5.76(s,1H),5.42(s,1H),5.15(s,1H),4.78(s,1H),4.13(s,1H),3.90(s,1H),3.47(s,2H),3.32(s,2H),3.16–2.80(m,3H),2.54(s,3H),1.95(s,2H),1.20(d,J=41.9Hz,3H),0.94(d,J=55.4Hz,6H)。
实施例48(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-{{异丙基[2-(3,4,5-三甲氧基苄基)八氢环戊[c]吡咯-5-基]氨基}甲基}四氢呋喃-3,4-二醇
按照实施例45中步骤E5的方法,以中间体ⅩⅩⅤ-2为原料,与3,4,5-三甲氧基苯甲醛发生还原胺化反应,制得中间体M6,收率为82.1%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M6为原料,发生脱保护反应制得实施例48,收率为58.2%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:187.1-192.4℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):598.3。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.15(d,J=5.6Hz,1H),7.30(s,2H),6.64(s,2H),5.85(s,1H),5.45(s,1H),5.13(s,1H),4.78(s,1H),4.10(s,1H),3.91(s,1H),3.74(d,J=10.0Hz,7H),3.57(d,J=73.4Hz,5H),3.18–2.78(m,4H),2.61(s,9H),2.43–1.80(m,7H),1.35–1.06(m,4H),0.95(dd,J=47.3,5.5Hz,7H)。
实施例49 5-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}(异丙基)氨基}-N-(4-新戊酰胺基苯基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺
按照实施例45中步骤E8的方法,以中间体ⅩⅩⅤ-2为原料,与N-(4-氨基苯基)新戊酰胺发生CDI介导的N-酰化反应制得中间体M5-4,收率为50.8%。
按照实施例1中步骤A10的方法,以中间体M7-3为原料,发生脱保护反应制得实施例49,收率为71.6%。
制备得到化合物的检测数据:m.p.:189.1-194.9℃;ESI-MS[M+H]+(m/z):636.14。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.36(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.42(dd,J=20.2,9.1Hz,4H),7.27(s,2H),5.84(s,1H),5.40(s,1H),5.13(s,1H),4.76(s,1H),4.12(d,J=11.9Hz,1H),3.91(s,1H),3.45(d,J=3.3Hz,2H),3.34(s,7H),3.20–2.77(m,3H),2.51(dd,J=6.2,4.5Hz,8H),2.11–1.73(m,2H),1.41–1.16(m,12H),1.07–0.80(m,6H)。
对以上实施例制备的嘌呤衍生物进行抗肿瘤活性实验:
一、体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式I的嘌呤类衍生物进行了体外抑制人肺癌细胞株H460WT,H460R231Q细胞存活率的影响。
1、细胞培养
以RPMI 1640培养基作为基础培养液,配制成内含10%胎牛血清的细胞培养液。在含有5%CO2的37℃培养箱中培养。每天更换一次培养液,待细胞长到80%-90%时,弃去原培养液,PBS冲洗一次,用0.25%的胰蛋白酶消化细胞,按照实验需求对细胞进行传代培养。
2、药物配制
化合物根据其分子量和称取的质量计算出所需的DMSO的体积配制成相同浓度的母液(100mM),储存于4℃。
3、实验步骤
(1)接种细胞:取对数生长期的生长状态良好的细胞,用0.25%的胰蛋白酶消化细胞,然后用培养液吹打分散成单个细胞悬液,经计数后以适当密度(200个/孔)接种于96孔板,100μL/孔,于饱和湿度,37℃,5%CO2培养箱中培养。
(2)药物处理:待细胞培养24h后,根据实验需要,设定加入6个不同浓度梯度的药物,每孔10μL,每组设3个复孔,每张板设空白组,本实验将试验药物分别稀释为相应100μM、40μM、16μM、6.4μM、2.56μM的浓度梯度进行加药,作用时间为72h。加药后于5%CO2、37℃恒温细胞培养箱中培养相应时间,倒置显微镜下观察细胞状态。
(3)呈色并比色:待药物到达作用时间点后,每孔加入2.5mg/mL的MTT溶液10μL,继续孵育1-4h;终止培养,弃掉上清,每孔加入二甲基亚砜溶液100μL,震荡仪上适当速度震荡5min,使紫色结晶溶解,观察颜色变化,将96孔板置于酶标仪中,490nm波长处检测各孔吸光度(OD)值并与空白组相比较。
(4)数据分析:计算各组细胞增殖率,抑制率。
细胞存活率=(待测组OD值平均值/空白组OD值)×100%
抑制率=(1-待测组OD值平均值/空白组OD值)×100%
计算药物的半数有效抑制浓度(IC50):根据药物作用浓度以及药物对细胞作用的生长抑制率,利用SPSS20.0统计分析软件进行回归-Probit法计算得IC50值。
化合物抑制人肺癌细胞株H460WT,H460R231Q细胞的活性结果见下表:
二、体外酶抑制活性
将2μL酶溶液、2μL底物(20μM SAM,0.15ng/mLNuclesomes)和1μL待测化合物或者阳性对照化合物混合,对照组包括除待测物以外的所有底物。总的DOT1L测试反应液体积为5μL,加入Tris缓冲液(20mM Tris-HCl,0.01%Trixton-100,0.1%BSA,0.5mM DTT,pH=8.0)稀释后,在室温下孵育3个小时,加入2.5μL高盐缓冲液(50mM Tris-HCl,1MNaCl,0.1%Tween-20,0.3%poly-L-lysine,pH=7.4)终止反应,利用检测试剂盒检测,利用Envision测定在激发波长680nM和发射波长615nM下的荧光强度。所有剂量设置三个复孔,使用GraphPad Prism 5进行非线性拟合,计算IC50值。
实施例制备的化合物 | IC<sub>50</sub>(nM/L) |
实施例2制备的化合物 | 28.1 |
实施例5制备的化合物 | 16.4 |
实施例9制备的化合物 | 11.1 |
实施例10制备的化合物 | 8.8 |
实施例16制备的化合物 | 25.4 |
实施例25制备的化合物 | 25.7 |
实施例29制备的化合物 | 13.1 |
实施例30制备的化合物 | 6.7 |
实施例31制备的化合物 | 8.1 |
三、Western blot测试
对数生长期细胞接种于6孔板中,连续给药7天。收集细胞,裂解提取蛋白。按照40mA/SDS-PAGE恒流运行,然后将目的条带转CN素膜上,剪出目的条带,加入H3和H3K79me2抗体4℃过夜孵育。缓冲液漂洗后,加入二抗常温孵育1h。在显影液中用显影仪进行显影,如图1所示。
通过Western blot方法考察了实施例30在H460R231Q细胞中对H3K79甲基化的抑制情况,实验结果表明,实施例30能在较低浓度(5μM)时降低R231Q突变型细胞中H3K79me2的表达水平,说明实施例30可作为DOT1L抑制剂,抑制H3K79双甲基化。
四、体内药效学实验
首先,准备3-6代未诱导DOT1L表达的H460细胞,通过皮下注射入小鼠建立异种移植瘤模型(200万/只)。待肿瘤体积达到50-60mm3时,分别将野生和突变型荷瘤裸鼠随机分为两组,即生理盐水组和实施例30组,自分组起,第三天开始给予DOX诱导(500mg/kg,5%蔗糖)。第七天开始药物处理,每周给药五天,给药剂量为20mg/kg,连续给药四周。待实验结束后,摘取小鼠肿瘤和内脏,进行免疫组织化学检测,如图2-6所示。
结果表明:实施例30在给药13天后,对两种人肺癌细胞H460-DOT1LWT和H460-DOT1LR231Q裸鼠移植瘤的生长表现出明显的抑制作用,且对DOT1LR231Q突变型肿瘤抑制作用要强于野生型,体积抑制率分别为46.28%和39.90%,相对抑制率分别为54.36%和51.8%,结果有显著性差异(P<0.01)。这充分说明实施例30是一种针对肺癌DOT1L野生型和突变型的双重抑制剂。另外,实验组动物体重较空白组均无明显变化,表明实施例30对动物毒副作用较小,安全性良好。
Claims (7)
1.一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐,其特征在于,其化学结构式为通式(Ⅰ)所示:
其中:
X为O;
Y为N;
Z独立地为3-10元饱和杂环基;所述杂环基含有1-2个氮原子;
R1为氨基;
R2与R3独立地为羟基;或R2和R3与其相连的两个碳原子一起形成5元碳杂环,所述碳杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外,含有1-2个O原子,所述碳杂环任选被0-2个(C1-C3)烷基取代;
R4为卤素或氨基或氰基或羧基取代的(C1-C6)烷基、(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6中的一种;
R5为氢、(CH2)pR8、CONR8R9;
R6和R7相同或不同,分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、羟基取代的(C1-C6)烷基;或为被0-3个独立R10取代的苯基或5-8元杂环基或5-6元杂芳基,所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个O原子;或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基,所述杂环基除了与R6和R7连接的氮原子外,任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或砜基或羰基,所述杂环基任选被0-2个相同或不同的R10取代;
R8和R9相同或不同,分别独立的选自氢、或为被0-4个独立R11取代的芳基,所述芳基任选地为苯环或苯并咪唑;
R10为卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基取代的氨基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)烷氧基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)磺酰胺基;
R11为羟基、氨基、硝基、氰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)酰胺基、0-3个卤素或羟基或氨基取代的(C1-C6)磺酰胺基;
m独立地为0-2,p独立地为0-6,且p不为0。
2.根据权利要求1所述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐,其特征在于,所述通式(Ⅰ)中:
Z独立地为6元饱和杂环基;所述杂环基含有1个N原子;
R2与R3独立地为羟基或R2和R3与所相连的两个碳原子一起形成5元杂环,所述杂环除了与R2和R3相连的两个碳原子外,含有2个O原子,所述杂环任选被2个(C1-C3)烷基取代;
R4为氰基或羧基取代的(C1-C3)烷基、(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONR6R7、(CH2)pCOOR6、(CH2)pCONHm(CH2)pNR6R7、(CH2)pCONHm(CH2)pR6;
R5为(CH2)pR8、CONR8R9;
R6和R7相同或不同,分别独立的选自氢、(C1-C3)烷基、羟基取代的(C1-C3)烷基;或为被0-3个独立R10取代的5元杂环基或5元杂芳基,所述杂环基或杂芳基任选含有1-2个O原子;或R6和R7与所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基,所述杂环基或杂芳基除了与R6和R7连接的氮原子外,任选含有1-2个选自N、O和/或S的杂原子或羰基,所述杂环基任选被0-2个相同或不同的R10取代;
R8和R9相同或不同,分别独立的选自氢、或为被0-3个独立R11取代芳基,所述芳基任选地为苯并咪唑;
R10为羟基或(C1-C4)烷基;
R11为(C1-C6)酰胺基或(C1-C3)磺酰胺基;
m独立地为0-2,p独立地为0-3,且p不为0。
4.根据权利要求1所述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐,其特征在于,包括如下化合物:
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]基}-N-{1-[(6-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甘氨酸乙酯;
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-[(6-新戊酰胺基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甘氨酸甲酯;
N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(3aR,4R,5R,6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二恶唑-4-基}甲基}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-5-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基)}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(异丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环丙基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环己基氨基)-2-氧乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-{{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}}-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{2-[(3-吗啉代丙基)氨基]-2-氧乙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(环丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-3-氧丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}{3-氧-3-{[(四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}丙基}氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(异丙基氨基)-3-氧丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-氧-3-硫代吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-乙基哌嗪-1-基)氨基]哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-硫代吗啉代乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(二乙氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(环戊基氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[2-(1,1-二氧硫代吗啉代)乙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(3-吗啉代丙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}[3-(二乙氨基)丙基]氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{2-{{4-{{{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}}(2-氰基乙基)氨基}哌啶-1-基}甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-基}新戊酰胺;
N-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基}-N-{1-{[6-(甲基磺酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基}哌啶-4-基}甘氨酸甲酯;
5.根据权利要求1-4任意一项所述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐,其特征在于,所述嘌呤衍生物与酸生成药学上可接受的盐,所述酸为:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸。
6.权利要求1-4任意一项所述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐的用途,其特征在于,用于制备抗肿瘤的药物,所述肿瘤为肺癌和急性白血病。
7.权利要求1-4任意一项所述的一种嘌呤衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐的用途,其特征在于,用于制备DOT1L抑制剂。
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