CN113018514B - 异质骨组织工程支架、挤出组件及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种异质骨组织工程支架、挤出组件及其制备方法，涉及复合材料制备技术领域，该异质骨组织工程支架包括利用增材制造技术构建的与骨缺损位置相同的支架本体，支架本体由可降解生物相容材料制成，支架本体表面或内部镶嵌有用于治疗骨肉瘤的化学药物微球。挤出组件用于制备异质骨组织工程支架。以及一种异质骨组织工程支架的制备方法。本发明既可以用于修复骨缺损，同时支架内部的多孔无机缓释微球会逐步释放骨肉瘤化学治疗药物，实现化疗药物在患处的精准缓释，防止骨肉瘤复发的同时，避免了大剂量化学治疗药物对人体健康细胞的损害。

Description

异质骨组织工程支架、挤出组件及其制备方法

技术领域

本发明涉及复合材料制备技术领域，尤其是涉及一种异质骨组织工程支架、挤出组件及其制备方法。

背景技术

随着传染病逐渐被控制，恶性肿瘤己成为严重危害人类健康的常见疾病，其发病率还在不断地上升。我国卫生部公布的资料显示，无论是在城市或农村，恶性肿瘤己成为超过心血管疾病的第一大死因。骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤，它的长期生存率极低。骨肉瘤是骨形成干细胞来源的原发恶性实体瘤。它常发生于股骨远端和胫骨近端，并容易转移到肺。数据显示，青少年和老年是骨肉瘤发病的高峰年龄段。骨肉瘤患者基于单独手术治疗方式的5年生存率一般低于20％，转移性骨肉瘤患者愈后特别差，总生存率只有30％。目前较为有效的方法是手术结合化学治疗。

自20世纪70年代，化学疗法在临床治疗骨肉瘤中的疗效开始被逐渐认可。作为外科手术后的辅助手段，化学疗法的主要作用是彻底清除手术后的残余病灶。新辅助化疗的理念被提出，即在外科手术前就利用化疗药物进行全身治疗以消除潜在转移灶。还可以根据术前化疗疗效的评估，通过更优化的手术及术后化疗方案，达到尽可能地提高患者的保肢率和降低复发率。该治疗理念随后被广泛应用于临床，形成了以新辅助化疗为技术支撑的保肢综合治疗方案，并一直沿用至今。化学治疗虽然可取得良好的临床效果，但是高剂量化疗可能导致血小板的减少并引发严重的感染，大剂量化疗后也可能导致骨髓抑制现象的出现。因此，控制化疗药物的作用范围是该方法亟待突破的关键问题之一。

一般情况下，临床进行外科手术时应彻底切除骨肉瘤病灶，以避免残余癌细胞可能引起的局部复发和远端转移。切除部位一般要求与病灶组织两端的安全距离至少为5厘米。如果病变组织在手术中没有被完全切除则极易导致复发。但是手术切除后，会导致骨与软组织的大面积缺损。因此，为了缓解患者的身体活动受限程度，手术产生的缺陷需要进行必要的修复或重建。常见的骨组织功能重建方式有人工假体置换术、瘤段骨灭活再移植及自体骨或异体骨移植等，然而这些假体或移植材料往往存在来源受限、存在排异风险等问题。

因此，如何既能控制化疗药物的作用范围又能克服假体或移植材料存在的来源受限和排异风险成为了本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，本发明目的之一在于提供一种异质骨组织工程支架，以解决现有技术中外科手术治疗骨肉瘤时不能有效控制化疗药物的作用范围，同时使用的假体或移植材料存在来源受限和排异风险的技术问题。

本发明的目的之二在于提供一种用于制备上述异质骨组织工程支架的挤出组件。

本发明的目的之三在于提供一种异质骨组织工程支架的制备方法。

为了实现上述目的之一，本发明提供了一种异质骨组织工程支架，包括利用增材制造技术构建的与骨缺损位置相同的支架本体，所述支架本体由可降解生物相容材料制成，所述支架本体表面和/或内部镶嵌有用于治疗骨肉瘤的化学药物微球。

根据一种优选实施方式，所述化学药物微球为含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球。

根据一种优选实施方式，所述多孔无机缓释微球包括有序多孔硅微球、分子筛微球、羟基磷灰石微球中的一种或两种组合。

为了实现上述目的之二，本发明提供了一种用于制备异质骨组织工程支架的挤出组件，所述挤出组件通过移动组件移动至骨缺损部位，所述挤出组件挤出与所述骨缺损部位契合的异质骨组织工程支架。

根据一种优选实施方式，所述挤出组件包括基材熔体挤出管和部分套设于所述基材熔体挤出管内部的极化管，所述基材熔体挤出管内部设有熔合腔，进入熔合腔的基材熔体和通过所述极化管进入所述熔合腔的含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球熔合。

根据一种优选实施方式，所述极化管的进料口处设有极化装置正极，所述熔合腔的外壁上设有极化装置负极，所述含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球在所述极化装置正极和所述极化装置负极之间发生极化和定向移动。

根据一种优选实施方式，所述极化装置负极包括极化装置负极极板，所述极化管与所述极化装置负极极板间的所述熔合腔形成高压极化电场，极化电压为1kv-20kv。

根据一种优选实施方式，所述基材熔体挤出管的外壁上设有保温层，所述保温层从所述基材熔体挤出管的开口端延伸至所述极化管的中下部。

根据一种优选实施方式，所述基材熔体挤出管的一侧设有基材送料齿轮组，所述基材送料齿轮组与所述基材熔体挤出管的进料口连接并连通。

根据一种优选实施方式，所述基材送料齿轮组与所述基材熔体挤出管的进料口之间设有基材熔融加热器，所述基材熔融加热器内部设有加热丝。

为了实现上述目的之三，本发明提供了一种异质骨组织工程支架的制备方法，含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球在异质熔体的形成过程中与所述异质熔体熔合，所述异质熔体是利用增材制造技术构建，形状与骨缺损位置相同。

根据一种优选实施方式，构建异质骨组织工程支架的基材为生物相容的可降解热塑性材料PLA，PLLDA，PLGA和PCL中的一种或两种组合。

根据一种优选实施方式，含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球包括有序多孔硅微球、分子筛微球、羟基磷灰石微球中的一种或两种组合。

根据一种优选实施方式，将骨肉瘤化学治疗药物配制成乙醇溶液；然后，将多孔无机微球浸入溶液中，骨肉瘤化疗药物分子将会吸附并扩散至多孔无机微球的表面和孔道；最后，将浸渍化疗药物的多孔无机载药微球分离，低温冻干即得载有化疗药物的多孔无机缓释微球。

本发明提供的异质骨组织工程支架，具有以下技术效果：

该种异质骨组织工程支架，利用增材制造技术构建与骨缺损位置相同的支架外形，并在支架进行增材制造的过程中引入含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球，最终形成一种异质组织工程支架。异质骨组织工程支架由生物相容材料制成，使该支架具有低生物物性和排异性，为缺损部位提供支撑并可最终在体内完成降解吸收，即既可以用于修复骨缺损，同时支架内部的多孔无机缓释微球会逐步释放骨肉瘤化学治疗药物，实现化疗药物在患处的精准缓释，防止骨肉瘤复发的同时，避免了大剂量化学治疗药物对人体健康细胞的损害。

本发明提供的挤出组件，具有以下技术效果：

该挤出组件能够用于制备上述异质骨组织工程支架，具体挤出组件通过移动组件移动至骨缺损部位，挤出组件挤出与骨缺损部位契合的异质骨组织工程支架。

本发明提供的异质骨组织工程支架的制备方法，具有以下技术效果：

该种制备方法具体是含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球在异质熔体的形成过程中与异质熔体熔合，异质熔体是利用增材制造技术构建，形状与骨缺损位置相同，即既可以用于修复缺损骨，同时其内部的骨肉瘤化学治疗药物缓释微球会逐步释放药物，实现化疗药物在病灶区域的缓释，防止了骨肉瘤复发的同时，避免大剂量使用化学治疗药物对人体的危害。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明一实施例的异质骨组织工程支架的结构示意图；

图2是用于制备图1中异质骨组织工程支架的挤出组件的结构示意图；

图3是图2中挤出组件的挤出过程示意图；

图4是图1中异质骨组织工程支架的增材制造装置的主视图；

图5是图1中异质骨组织工程支架的增材制造装置的侧视图。

其中，图1-图5：

1、移动组件；11、工作台；12、底座；13、控制器；14、X轴导轨；141、X轴驱动器；15、Z轴导轨；151、Z轴驱动器；16、Y轴导轨；161、Y轴驱动器；

2、挤出组件；21、基材熔体挤出管；211、保温层；212、熔合腔；22、极化管；23、极化装置正极；24、极化装置负极；241、极化装置负极极板；25、基材熔融加热器；251、加热丝；26、基材送料齿轮组；

3、支架本体；31、多孔无机缓释微球。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。

在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上；术语“上”、“下”、“左”、“右”、“内”、“外”、“前端”、“后端”、“头部”、“尾部”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

在本发明的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连。对于本领域的普通技术人员而言，可视具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

正如背景技术所述，现有技术中为了缓解患者的身体活动受限程度，手术产生的缺陷需要进行必要的修复或重建。常见的骨组织功能重建方式有人工假体置换术、瘤段骨灭活再移植及自体骨或异体骨移植等，然而这些假体或移植材料往往存在来源受限、存在排异风险等问题。同时化疗药物的作用范围难以有效控制。

基于此，本发明提供了一种异质骨组织工程支架，其由生物相容材料制成，利用增材制造技术构建与骨缺损位置相同的支架外形，并在支架进行增材制造的过程中引入含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球，最终形成一种异质组织工程支架。该支架具有低生物物性和排异性，为缺损部位提供支撑并可最终在体内完成降解吸收，即既可以用于修复骨缺损，同时支架内部的多孔无机缓释微球会逐步释放骨肉瘤化学治疗药物，实现化疗药物在患处的精准缓释，防止骨肉瘤复发的同时，避免了大剂量化学治疗药物对人体健康细胞的损害。

下面结合具体的实施例对本发明的技术方案进行详细的说明。

实施例1：

增材制造装置包括移动组件1和挤出组件2，本实施例提供了一种挤出组件2，如图2所示，该种挤出组件2可用于制备异质骨组织工程支架，即通过挤出的方式制备异质骨组织工程支架，挤出组件2通过移动组件1移动至骨缺损部位，挤出组件2挤出与骨缺损部位契合的异质骨组织工程支架。

具体的，如图4和图5所示，为构成增材制造装置的移动组件1的结构示意图，移动组件1则包括底座12、工作台11、X轴导轨14、X轴驱动器141、Y轴导轨16、Y轴驱动器161、Z轴导轨15、Z轴驱动器151以及控制器13，工作台11安装在底座12上，X轴导轨14水平置于工作台11上，并且内部安装X轴驱动器141，通过X轴驱动器141驱动挤出组件2在X轴方向上的移动，Z轴导轨15与X轴导轨14垂直，并且Z轴导轨15内部也安装有Z轴驱动器151，通过Z轴驱动器151驱动挤出组件2在Z轴方向上的移动，同样的，Y轴导轨16同时与X轴导轨14和Z轴导轨15垂直，并且内部安装有Y轴驱动器161，通过Y轴驱动器161驱动挤出组件2在Y轴方向上的移动。

X轴驱动器141、Y轴驱动器161和Z轴驱动器151都是通过控制器13驱动运行的。即利用异质骨组织工程支架增材制造装置的X轴导轨14、Y轴导轨16和Z轴导轨15及驱动器，实现挤出组件2在工作台11上的按要求的移动，进而构建出所需的异质骨组织工程支架与骨缺损部位契合的外形和结构。

如图2和图3所示，挤出组件2包括基材熔体挤出管21和极化管22，极化管22套设于基材熔体挤出管21的内部，即极化管22从基材熔体挤出管21的开口端延伸至内腔中，极化管22的末端，基材熔体挤出管21内部设有熔合腔212，熔合腔212内的基材熔体和通过极化管22进入熔合腔212的含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球31熔合，形成异质熔体。

利用异质熔体实现异质结构的关键是利用了多孔无机缓释微球31在电场中发生极化和定向移动，具体的，极化管22的进料口处设有极化装置正极23，熔合腔212的外壁上设有极化装置负极24，含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球31在极化装置正极23和极化装置负极24之间发生极化和定向移动，

极化装置负极24包括极化装置负极极板241，极化管22与极化装置负极极板241间的熔合腔212形成高压极化电场，极化电压为1kv-20kv。

为了防止基材熔体挤出管21内的基材熔体温度降低，影响熔合效果，基材熔体挤出管21的外壁上设有保温层211，保温层211从基材熔体挤出管21的开口端延伸至极化管22的中下部，如图2和图3所示。

为了给基材熔体挤出管21送料，如图2和图3所示，基材熔体挤出管21的一侧设有基材送料齿轮组26，基材送料齿轮组26与基材熔体挤出管21的进料口连接并连通，即通过基材送料齿轮组26为基材熔体挤出管21进行送料。

基材送料齿轮组26与基材熔体挤出管21的进料口之间设有基材熔融加热器25，基材熔融加热器25内部设有加热丝251，在送料之前达到加热的目的，形成熔融状。

需要说明的是，本发明对于基材送料齿轮组26和基材熔融加热器25的具体结构不作限定，可以为现有技术中常见的结构，具体结构在此不作赘述，只要能够达到送料和加热的目的，均在本发明的保护范围之内。

实施例2：

本实施例提供的异质骨组织工程支架的制备方法，利用上述实施例1中记载的挤出组件2实现，具体方法包括含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球31在异质熔体的形成过程中与异质熔体熔合，异质熔体是利用增材制造技术构建，形状与骨缺损位置相同，从而形成异质骨组织工程支架。

如图1所示，异质骨组织工程支架具体包括利用增材制造技术构建的与骨缺损位置相同的支架本体3，支架本体3由可降解生物相容材料制成，支架本体3表面或内部镶嵌有用于治疗骨肉瘤的含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球31。

该支架本体3由生物相容材料制成，利用增材制造技术构建与骨缺损位置相同的支架外形，实现缺损骨的精准修复。同时该支架本体3内部的多孔无机缓释微球31会逐步释放骨肉瘤化疗药物，防止了骨肉瘤复发的同时，避免了大剂量化学治疗药物的摄入。

多孔无机缓释微球31包括有序多孔硅微球、分子筛微球、羟基磷灰石微球中的一种或两种组合。

含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球31的形成过程为：将骨肉瘤化学治疗药物配制成乙醇溶液；然后，将多孔无机微球浸入溶液中，骨肉瘤化疗药物分子将会吸附并扩散至多孔无机微球的表面和孔道；最后，将浸渍化疗药物的多孔无机载药微球分离，低温冻干即得载有化疗药物的多孔无机缓释微球31。

另外，构建异质骨组织工程支架的基材为生物相容的可降解热塑性材料PLA，PLLDA，PLGA和PCL中的一种或两种组合。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种异质骨组织工程支架的制备方法，其特征在于，包括利用增材制造技术构建的与骨缺损位置相同的支架本体，所述支架本体由可降解生物相容材料制成，所述支架本体表面和/或内部镶嵌有用于治疗骨肉瘤的化学药物微球；所述化学药物微球为含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球；

含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球在异质熔体的形成过程中与所述异质熔体熔合；

所述制备方法利用如下挤出组件实现，所述挤出组件通过移动组件移动至骨缺损部位，所述挤出组件挤出与所述骨缺损部位契合的异质骨组织工程支架；所述挤出组件包括基材熔体挤出管和部分套设于所述基材熔体挤出管内部的极化管，所述基材熔体挤出管内部设有熔合腔，进入熔合腔的基材熔体和通过所述极化管进入所述熔合腔的含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球熔合；

所述极化管的进料口处设有极化装置正极，所述熔合腔的外壁上设有极化装置负极，所述含有骨肉瘤化学治疗药物的多孔无机缓释微球在所述极化装置正极和所述极化装置负极之间发生极化和定向移动。

2.根据权利要求1所述的异质骨组织工程支架的制备方法，其特征在于，所述多孔无机缓释微球包括有序多孔硅微球、分子筛微球中的一种或两种组合。

3.根据权利要求1所述的异质骨组织工程支架的制备方法，其特征在于，构建异质骨组织工程支架的基材为生物相容的可降解热塑性材料PLA，PLLDA，PLGA和PCL中的一种或两种组合。

4.根据权利要求1所述的异质骨组织工程支架的制备方法，其特征在于，将骨肉瘤化学治疗药物配制成乙醇溶液；然后，将多孔无机微球浸入溶液中，骨肉瘤化疗药物分子将会吸附并扩散至多孔无机微球的表面和孔道；最后，将浸渍化疗药物的多孔无机载药微球分离，低温冻干即得载有化疗药物的多孔无机缓释微球。