JP5643224B2 - 組織に流体フローを提供するシステム - Google Patents

Description

関連出願のクロスリファレンス
本出願は、２００９年８月１８日に出願した米国暫定特許出願第６１／２３４，６９２号、２００８年１２月３１日に出願した、米国暫定特許出願第６１／１４２，０５３号、及び２００８年１２月３１日に出願した、米国暫定特許出願第６１／１４２，０６５号の優先権を主張する。これらの各出願は、ここに、全体を引用して組み込まれている。

本出願は、一般的に再生医療に関するものであり、特に、組織の治療に好適に使用するシステム及び足場に関する。

関連技術の記載
臨床研究と診療は、組織部位近位に減圧を提供することが、その組織部位において新しい組織の成長を増進及び促進することを示している。この現象の適用は数多くあるが、減圧の適用は創傷治療に特に成功している。この治療（医学界では、頻繁に、「負圧創傷治療」、「減圧治療」、又は「真空治療」と呼ばれる）は、より早い治癒、及び肉芽組織の良好な形成を含む、多くの利点を提供する。典型的には、減圧は、多孔パッドあるいはその他のマニフォールドデバイスを介して組織に適用されてきた。多孔パッドは、減圧を組織に分配して、組織から取り出した流体を導くことができる孔を含んでいる。多孔パッドは、しばしば、治療を容易にするその他の部材を有するドレッシングに組み込まれている。足場も、欠陥部位に配置して、欠陥部位内への組織の成長をサポートすることができる。この足場は、通常、生体吸収性であり、新しい組織を適所に残す。

減圧治療用の足場は、例えば、ＷＯ０８／０９１５２１、ＷＯ０７／０９２３９７、ＷＯ０７／１９６５９０、ＷＯ０７／１０６５９４に記載されている。減圧治療用の現在の足場の適合性は、創傷治癒の現在の知識に照らして評価することができる。身体組織の損傷は、鬱血（数秒乃至数時間）、炎症（数時間乃至数日）、修復（数日乃至数週間）及びリモデリング（数週間乃至数カ月）を含む順次の治癒ステージに応じた創傷治癒をもたらす。創傷治癒プロセスの初期段階については、高レベルの相同性がほとんどの組織タイプに亘って存在する。しかしながら、様々な組織の治癒ステージは、時間が経過するにつれて、タイプが異なる成長ファクタ、サイトカイン、及び細胞を伴って、広がり始める。創傷治癒反応の後期段階は、以前の段階に依存しており、反応の一時的なパターニングや、反応の各要素間における相互関係において複雑さが増す。

損傷を受けた組織の、正常な修復、再生、及び機能回復を容易にするための戦略は、この治癒反応、特にその後者の特徴における特定のステップをサポートし補強する方法に焦点が当てられている。この結果、成長ファクタ、サイトカイン、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）類似体、外因性細胞および様々な足場技術が、単独であるいは互いに組み合わせて適用されていた。このアプローチを用いてあるレベルでの成功は達成されたものの、いくつかの重要な課題が残っている。一つの主な課題は、創傷治癒反応におけるサイトカインと成長ファクタの各々のタイミングと組織的影響が、適正な時点で、かつ正しい強調パターンで、個々の外因性ファクタを加える能力を複雑なものにしている。外因性細胞の導入はまた、この細胞の潜在的な免疫原生、並びに細胞の生存能力を維持することが困難なため、更なる問題に直面している。

合成足場及び生物学的足場は、外因性細胞の付着、移動、及びコロニー形成を増強する三次元フレームワークを提供するのに用いられる。これまで、ほとんどすべての足場は、足場を生物学を用いて動作するように作ることができるという考え方に基づいて設計されていた。しかしながら、従来の足場技術は、外因性たんぱく質、サイトカイン、成長ファクタ、及び細胞の多孔性足場の間質への受動的な流入に頼っている。このように、足場内への外因性細胞のコロニー形成は、組織のタイプに関係なく、足場の拡散限界内で養分サポートを提供している脈管要素から離れる距離分だけ制限を受けている。更に、足場は、回復プロセスとインプラント周囲の繊維性被膜の形成を長引かせる、免疫原生あるいは異物反応を生じさせることがある。これらの問題はすべて、傷害部位における機能的組織再生を低下させる。

従って、更に治癒と組織成長を促す追加のシステムを提供することは有利である。本発明は、このようなシステムを提供する。

ここに述べる実施例の足場、システム、及び方法は、インプラントした足場を通じて組織再生の能動的ガイダンスを提供する。一の実施例では、減圧治療を提供し、患者の組織部位における組織の成長を促進する装置が提供されており、この装置は、組織部位におけるインプラントに適した足場を具えており、この足場が組織の成長用の、管腔表面を有する構造マトリックスと、管腔表面の少なくとも一部に配置したゲルあるいは液体成分を提供し、このゲル又は液体成分はマイクロバブルを具えるように構成されている。

別の実施例では、減圧治療を提供し、患者の組織部位における組織の成長を促進するシステムが提供されており、このシステムは、減圧を供給する減圧源と、組織部位におけるインプラントに適合可能な足場を具えており、この足場が組織の成長用の構造マトリックスを提供すると共に、管腔表面を有しており、管腔表面の少なくとも一部に配置したゲル又は液体成分を有し、このゲルと液体成分がマイクロバブルを具えるように構成されており、足場近傍にマニフォールドを具え、このマニフォールドが足場に減圧を配分し、このマニフォールドと減圧源との間に流体連通を提供する導管を具える。

更なる実施例では、減圧治療を提供し、患者の組織部位における組織の成長を促進する方法が提供されており、この方法は、組織部位に足場をインプラントするステップであって、この足場が組織の成長用構造マトリックスを提供すると共に、管腔表面にゲルあるいは液体成分を具え、このゲル又は液体成分がマイクロバブルを具えるように構成されているステップと、足場に減圧を提供するステップと、マイクロバブルの実質的部分を壊して足場に流体フローを誘導するステップと、を具える。

更なる実施例では、減圧治療を提供し、患者の組織部位における組織の成長を促進する装置が提供されており、この装置は、組織部位におけるインプラントに適合可能な足場を具えており、この足場が組織の成長用の構造マトリックスを提供すると共に、ゆっくり分解する材料と、急速に分解する材料を具えており、急速に分解する材料がゆっくり分解する材料より早く分解して、足場内に流体を送るチャネルを形成し、減圧を足場に提供するマニフォールドを具え、前記チャネルが、このマニフォールドと組織部位との間に流体連通を提供する。

更なる実施例では、神経組織とマイクロチップアッセンブリを接続するシステムが提供されており、このシステムが、減圧源と、神経組織近傍に配置するのに適した生体適合性導管を具えており、ここで導管は減圧源に流体連通し、マイクロチップアッセンブリはこの導管に配置され、ここで減圧源からの減圧が神経組織の成長を促進して、マクロチップアッセンブリに動作可能に接続する。

図に示す実施例のその他の目的、特徴、及び利点は、図面と以下の詳細の説明を参照して明らかになる。

図１は、患者の組織部位に減圧治療を適用するシステムを示す部分断面図である。図１Ａは、図１のシステムの１Ａ−１Ａ線に沿った断面図である。 図２Ａ乃至２Ｃは、異なる時間ポイントで、図１のシステムの足場を示す図である。 図３は、一実施例による減圧治療装置の断面図である。図３Ａは、図３の装置の３Ａ−３Ａ線に沿った断面図である。 図４は、神経組織をマイクロチップアッセンブリに接続するシステムを示す図である。

図に示す実施例の以下の詳細な説明においては、説明の一部を成す添付図面を参照する。これらの実施例は、当業者が発明を実施できるように十分詳細に記載されており、その他の実施例を用いることができ、論理構造的、機械的、電気的、化学的変更を発明の精神あるいは範囲から外れることなく行うことができると解するべきである。当業者がここに述べる実施例を実施するのに不要な詳細を省略するために、この説明は、当業者に公知の所定の情報を省くことができる。以下の詳細な説明は、従って、限定の意味ではなく、実施例の範囲は特許請求の範囲によってのみ規定される。

図１及び図２Ａ乃至２Ｃを参照すると、患者１０３の組織部位１０２に減圧を適用する減圧治療システム１００が、減圧を供給する減圧源１０６と、減圧源１０６に導管１１０を介して流体連結されたマニフォールド１０８と、マニフォールド１０８に流体連通する足場１１２とを具える。この例では、組織部位１０２が、創傷１０５を有する骨１０４であり、この創傷は骨１０４の骨幹にあるギャップである。マニフォールド１０８は、骨１０４の創傷１０５内にインプラントした足場１１２に減圧を送る。足場１１２は、創傷のタイプに応じて様々な形状を有しており、この実施例では、骨１０４内のギャップ又は創傷１０５を埋める筒型形状を有している。筒型の足場１１２は、足場１１２を通って軸方向に延在し、管腔表面１１４を有する単一管腔あるいはフローチャネル１２４を有している。足場１１２は、また、必要に応じて創傷１０５内で新しい組織を成長させる複数の管腔を有するほぼ筒型形状であってもよい。最終的に、足場１１２は、細胞と、負圧あるいはその他の刺激の適用に応じて主に骨１０４の髄内空間１２２からフローチャネル１２４を通って流れるマトリックスタンパク質によってコロニー化される。

足場１１２の管腔表面１１４は、マイクロバブル１１８（図示せず）を含む固体、ゲル状、あるいは液体を有する化学物質１１６で被覆されている。化学物質１１６はマイクロバブル１１８を具えており、これはフローチャネル１２４の管腔表面１１４に適用されるときに化学物質１１６に予め形成されている。その他の実施例では、化学物質１１６は、化学物質１１６の部分が刺激あるいは触媒に反応して気相に移る、すなわち気相転移の結果、フローチャネル１２４の管腔表面１１４に適用された後にマイクロバブル１１８を形成する組成物を含む。足場１１２が創傷１０５にインプラントされた後に、マイクロバブル１１８が治療の一部として分散して、矢印１２６で示すように、髄内空間１２２からフローチャネル１２４を介して、足場１１２内へと、流体フローを誘導する。

図２Ａ乃至２Ｃは、時間が異なる三つのポイントにおける足場１１２と化学物質１１６を示す図である。図２Ａは、マイクロバブル１１８が形成される前であって、気相転移の導入前における、管腔表面１１４に配置した足場１１２と化学物質１１６を示す。図２Ｂは、管腔表面１１４に最初に適用した時にすでに形成されていた、あるいは気相転移の導入時に適用した後に形成された、マイクロバブル１１８を含む化学物質１１６を示す。マイクロバブル１１８は、例えば、高周波調音波に反応する化学物質１１６を用いて、次いでこの化学物質１１６をこのような超音波周波数に露出させて、化学物質１１６が管腔表面１１４上に配置される前、あるいは後にマイクロバブルを作るといった、様々な刺激によって作ることができる。マイクロバブル１１８は、また、例えば、外部の源又は身体自体、光エネルギィ、機械的刺激、あるいは化学的刺激によって提供された熱を含むその他の刺激によって形成することもできる。

マイクロバブル１１８が化学物質１１６中に予め形成されている場合、足場１１２のインプラントと、その結果生じる足場１１２の体温への加温が、ＷＯ２００６／１２７５３に記載されているように予め形成されたマイクロバブル１１８のサイズを大きくする。マイクロバブル１１８が予め形成されていない場合、体温がより高い創傷１０５への足場１１２をインプラントしたことによる温度上昇によって、化学物質１１６の気相転移が誘発される。いくつかの実施例では、化学物質１１６は哺乳類の体温（例えば、ヒトでは３７℃）で気相転移を誘発する組成物を有している。別の実施例では、気相転移が、例えば、約２０ｋＨｚ乃至５００ｋＨｚの範囲にある比較的低い周波数を有する音波又は超音波によって誘発される。特定の化学物質１１６に最適な波長は、ルーチンの実験によって決定することができる。どのような誘発方法を用いても、気相転移は、足場のインプラントの前あるいは後のどちらでも誘発され得る。マイクロバブル１１８は、例えば、ペルフルオロペンタン（Ｃ_５Ｆ_１２）、又はデカフルオロブタン（Ｃ_４Ｆ_１０）といった、化学物質１１６の気相成分によって形成される。マイクロバブル１１８は直径約１００μｍより小さいバブルである。いくつかの実施例では、マイクロバブル１１８は、直径約１μｍ乃至約７５μｍである。

マイクロバブル１１８の形成には、窒素、酸素、二酸化炭素、水素、不活性ガス（例えば、ヘリウム、アルゴン、キセノン、あるいはクリプトン）、フッ化硫黄（例えば、六フッ化硫黄）、メチルシラン又はジメチルシランなどの選択的なハロゲン化シラン、アルカン、シクロアルカン、アルケン、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化低分子量炭化水素、などの低分子量炭化水素、あるいはこれらの任意の混合物を含む、生体適合性ガスを使用することができる。いくつかの実施例では、マイクロバブル１１８を形成するのに使用するガスは、例えば、ブロモクロロジフロロメタン、クロロジフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、クロロトリフルオロメタン、クロロペンタフルオロエタン、ジクロロテトラフルオロエタン、クロロトリフルオロエチレン、フルオロエチレン、エチルフルオリド、サルファヘクサフルオリド、１，１−ジフルオロエタン、及び、例えばペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、及びペルフルオロペンタンなどの過フッ化炭素、といったフッ素原子を含む。

マイクロバブル１１８は、ガス、あるいは体温でガスである化合物と、両親媒性化合物又は界面活性剤とを混合することによって形成することもできる。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００６／１２７８５３及び米国特許出願公開ＵＳ２００５／０２６０１８９号を参照のこと。両方とも、引用により組み込まれている。マイクロバブル１１８の形成に用いる化学物質１１６中の界面活性剤は、単一化合物であっても、化合物の組み合わせであっても良い。有用な界面活性剤の例は、ステロール、炭化水素、脂肪酸及び誘導体を含む脂質、アミン、エステル、スフィンゴ脂質、及びチオール脂質；ポリオキシプロピレンのブロックコポリマ、ポリオキシエチレン；糖エステル；脂肪アルコール、脂肪族アミン酸化物；ヒアルロン酸脂肪族エステル及びその塩、ドデシルポリ−（エチレンオキシ）エタノール；ノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール；ヒドロキシエチルスターチ；ヒドロキシエチルスターチ脂肪酸エステル；デキシトラン；デキシトラン脂肪酸エステル；ソルビトール；ソルビトール脂肪酸エステル；ゼラチン；血清アルブミン；リン脂質含有界面活性剤（例えば、レシチン（ホスファチジルコリン、ジミルスチルホソファチジルコリン、ジパルミチルホソファチジルコリン、あるいはジステアリルホソファチジルコリン、他）、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、スフィンゴミエリン）；例えば、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）界面活性剤といった、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマなどの非イオン性界面活性剤；ステアリン酸ポリオキシエチレンを含むポリオキシエチレン脂肪酸、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート、グリセロールポリエチレングリコールリシノール酸塩、エトキシ化ソイビーンステロール、エトキシ化キャスターオイル、及び、これらの水素化派生物；コレステロール；アニオン界面活性剤；である。いくつかの実施例では、両親媒性物質が、例えば、ポリ（エチレンオキサイド）−ブロック−ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＥＧ−ＰＬＬＡ）、ポリ（エチレンオキサイド）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、あるいはプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｐ−１０５などの、ブロックコポリマである。界面活性剤に加えて、化学物質１１６の液相にその他の物質を組み入れても良い。このような物質は、従来の粘度調整剤、リン酸バッファなどのバッファ、あるいはその他の従来の生体適合性バッファ、あるいは、酸あるいは塩などのｐＨ調整剤、浸透物質（等張性、高浸透性、低浸透性を与える）を含む。

いくつかの実施例では、化学物質１１６は、更に、マイクロバブル１１８内に含まれる生物活性剤を含んでいても良く、この生物活性材は、マイクロバブル１１８が壊れるときに放出される。マイクロバブル１１８は、治療に応じて放出される生物活性剤を封入していても良く、ここでマイクロバブル１１８は、以下により詳細に述べるように壊れる。生物活性剤は、溶液中に、あるいは界面活性剤のミセルに封入されて、マイクロバブル１１８外の化学物質１１６に存在することもあり、この場合、生物活性剤はゆっくりと放出される（例えば、ＷＯ２００６／１２７８５３参照）。いくつかの実施例では、生物活性剤が抗生物質あるいは成長ファクタである。様々なアプリケーションに用いる有用な生物活性成長ファクタの非限定的な例は、成長ホルモン（ＧＨ）、骨形態形成たんぱく質（ＢＭＰ）、形質変換成長ファクタ−α（ＴＧＦ−α）、ＴＧＦ−β、繊維芽細胞成長ファクタ（ＦＧＦ）、顆粒球−コロニー刺激ファクタ（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球／マクロファージ−コロニー刺激ファクタ（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮成長ファクタ（ＥＧＦ）、血小板由来成長ファクタ（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長ファクタ（ＩＧＦ）、脈管内皮成長ファクタ（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長ファクタ／散乱ファクタ（ＨＧＦ／ＳＦ）、インターロイキン、腫瘍壊死ファクタ−α（ＴＮＦ−α）、あるいは神経成長ファクタ（ＮＧＦ）である。

図２Ｃは、マイクロバブル１１８を壊す刺激を受けて、マイクロバブルが破裂し、あるいは壊れて、矢印１２６で示すように流体がフローチャネル１２４を通って流れ、上述したように化学物質１１６が足場１１２に流れた後の足場１１２と化学物質１１６を示す。マイクロバブル１１８は、例えば、マイクロバブル１１８を、約１ＭＨｚ乃至約５ＭＨｚの周波数範囲の高周波超音波にあてるといった、様々な刺激によって壊れる。マイクロバブル１１８の崩壊で、化学物質１１６に開口が生じ、これが流体が占める面積を増やすと共に、創傷１０５からの流体フローといった気体流体フロー及び液体流体フローの両方を含む上述した流体フローを促進するあるいは強化する経路を形成する。いくつかの実施例では、化学物質１１６の異なる部分においてマイクロバブル１１８を集中させることによって、流体フローの方向を制御して、フローを足場１１２の所定の部分に向けることができる。別の実施例では、マイクロバブル１１８を足場１１２の連続するセグメントの上で続けて壊すことによって、方向性のあるフローが強化され、流体フロー１２６に方向性のある変化が生じる。

ここで用いられている用語「足場」は、細胞の成長及び／又は組織形成用の構造マトリックスを提供する物質を意味する。足場は、しばしば、三次元多孔性構造であり、細胞、成長ファクタ、細胞外マトリックス成分、栄養素、インテグリン、あるいはその他の細胞の成長を促進する物質を注入した、又はこれらで被覆された、あるいはこれらから成るものでもよい。足場は、マトリックスを通るフローを方向づけることによって、マニフォールドの特徴を帯びるようになる。マニフォールド１１２は、例えば、神経線維の生成用に作られた導管などほぼ円筒形を含めて、様々な形状をしている。このような足場の例は、米国暫定特許出願６１／１４２，０５３号及び６１／１４２，０６５号に記載されている。足場１１２は方向性のあるフローによって利益を受ける再生医療のアプリケーションに使用することができる。このような足場は、例えば、米国暫定特許出願６１／１４２，０５３号で論じられているように、長骨の成長あるいは神経の再生を促進するのに有用である。

好適な足場１１２の材料の非限定的な例には、フィブリン、コラーゲン、あるいはフィブロネクチンなどの細胞外マトリックスタンパク質や、人工あるいは天然に生じるポリマであり、このポリマは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコライド（ＰＬＧＡ）、ポリビニルピロリドン、ポリカプロラクトーン、ポリカルボン酸、ポリフマル酸、カプロラクトーン、ポリアミド、ポリサッカライド（アルギン酸（例えば、アルギン酸カルシウム）及びキトサンを含む）、ヒアルロン酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリホスファゼン、ポリアンハイドライド、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリアセタル、ポリシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリアクリレート、エチレン−ビニルアセテートポリマ、及びその他のアクリル置換セルロースアセテート及びその派生物、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリビニルイミダゾール、クロロスルホン化ポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、テフロン（登録商標）、ヒドロゲル、ゼラチン、及びナイロン、などの生体吸収性又は非生体吸収性ポリマを含む。足場１１２は、また、ヒドロキシアパタイト、コラリンアパタイト、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはその他の炭酸塩、バイオガラス、同種移植片、自己移植片、異種移植片、脱細胞組織、あるいは上記の任意の混合物、などのセラミックを含むものでも良い。特定の実施例では、足場１１２は、コラーゲン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコライド（ＰＬＧＡ）、ポリウレタン、ポリサッカライド、ヒドロキシアパタイト、あるいはポリエチレングリコールを含む。更に、足場１１２は、任意の二つ、三つ、あるいはそれ以上の材料の組み合わせを足場１１２の異なる領域に具える、あるいは非共有結合で組み合わせて、あるいは共有結合で組み合わせたもの（例えば、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレングリコールブロックコポリマ、又はターポリマなどのコポリマ）、あるいはこれらの組み合わせを含むものを具えていても良い。好適なマトリックス材料は、例えば、Ｍａ ａｎｄ Ｅｌｉｓｓｅｅｆｆ， ２００５，及びＳａｌｚｍａｎ， ２００４で論じられている。

ここで図３を参照すると、共通の符号で示す減圧治療システム１００と同様の構成部品を有する減圧治療システム３００が示されている。減圧システム３００は、マニフォールド１０８と流体連通しており、限定することなく、管腔表面３１４を有する単一管腔又はフローチャネル３２４を含めて上述した足場１１２の全特徴を有する足場３１２を具える。管腔表面３１４は、また、上述したようにマイクロバブル１１８を含有する化学物質１１６（図示せず）で被覆してもよい。足場３１２は、異なる速度で分解して足場３１２を通る流体を更に強化する、生体吸収性材料で形成されている。例えば、足場は、主に、分解性の第１の材料あるいは構造材料３２８と、第１の材料より早く分解する、第２の材料、すなわち、例えば、１日あるいは２日で分解するハイドロコロイドのような分解性の材料で形成されていても良い。構造材料３２８より早く分解する第２の材料は、管腔表面３１４からマニフォールド１０８へほぼ半径方向に延在するチャネル３３０の形に作ることができる。足場３１２を創傷１０５にインプラントした後、チャネル３３０の材料が分解すると、足場３１２を通ってチャネル通路３３２が形成され、フローチャネル３２４を通って足場３１２へ、および足場３１２を通る、髄内空間１２２からの流体の流れを促進する。

第２の材料は、足場３１２の構造材料３２８全体に分散するポケット３３４内に形成しても良い。分解性材料でできているポケット３３４は、分解性材料でできたチャネル３３０に加えて、あるいはこの代わりに用いられ、チャネル３３０と共働させたときに、異なる速度で分解する。分解性材料でできたポケット３３４が、足場３１２が創傷１０５内にインプラントされた後に分解すると、構造材料３２８に孔（図示せず）が形成され、より多くの流体を吸収できる、及び／又は、経路を提供して、チャネル経路３３２に加えて髄内空間１２２からマニフォールド１０８への流体フローを更に促進することができる。

上述した通り、足場３１２が創傷にインプラントされて減圧がマニフォールド１０８に適用されると、減圧が骨１０４の髄内空間１２２から足場３１２を通って、フローチャネル３２４とチャネル経路３３２を通って、勾配が付いて流れ、この流体に含まれる細胞と利益のあるたんぱく質（例えば、成長ファクタ及び構造たんぱく質）を、足場３１２へ送達する流体フローを促進する。分解可能な材料でできたポケット３３４が分解すると、足場３１２の構造材料３２８中の孔が髄内空間１２２からの流体を吸収して、足場３１２の細胞コロニー化を促進する。構造材料３２８中の孔とチャネル経路３３２は、分解後に足場３１２が流体を吸収する速度を制御するように選択された浸透性を有する材料の浸透性マトリックスであると解されるべきである。別の実施例では、構造材料３２８の孔が、実質的にボイドであり、チャネル経路３３２も実質的にボイドであるか、あるいは狭く、足場３１２を通ってマニフォールド１０８へ流れる流体フローを更に強化する。

創傷治癒及び組織再生工学は、治癒あるいは組織生成／リモデリングが進む際にフローパターンを変更することで利益を得られる。更に、足場３１２とチャネル経路３３２内の孔の血栓が、フロー調整がなされることなく時間が経つと足場３１２を通るフローを低減することがある。従って、創傷１０５の治療用セラピーを時間の経過と共に変えることができる。例えば、治癒の順次のステージに基づいて、すなわち、鬱血（数秒乃至数時間）、炎症（数時間乃至数日）、修復（数日乃至数週間）及びリモデリング（数週間乃至数カ月）、新しい創傷（例えば術後）は、治癒が最初に開始した時に薬剤が提供された時のみ、鬱血を促進する薬剤（例えば、血小板で活性化するファクタ、ＰＡＦ）の提供から利益を得るが、創傷ができた数日後に提供された場合は、利益がない。逆に、修復あるいはリモデリングの薬剤、例えばＴＧＦ−βは、１日又は２日後に提供されると、最適な利益を得られる。

足場３１２の構造材料３２８は、材料が分解性材料でできているチャネル３３０よりゆっくり分解する限り、様々な分解性材料から選択することができる。一の実施例では、構造材料３２８は６日間完全に分解しないが、分解性材料でできているチャネル３３０及び／又はポケット３３４は、６０日より少ない一日までの時間で完全に分解する。構造材料３２８は、金属あるいはポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）などの、基本的に分解しない生体適合性材料であっても良い。いくつかの実施例では、分解性材料でできているチャネル３３０及び／又はポケット３３４に加えて、足場３１２がすでに多孔である構造材料３２８で形成されており、多孔性構造材料３２８が足場３１２へ及びこれを通る流体フローを加速し、この孔及びチャネル経路３３２が詰まったり、あるいはブロックされたりした場合に、流体の代替経路を提供する。多孔構造材料３２８は、平均サイズが約５０乃至５００ミクロンの孔を有する。別の実施例では、構造材料３２８は多孔性でなく、チャネル３３０とポケット３３４内の分解性材料の分解が、足場３１２を通るフローを開始するように働く。足場３１２は、例えば、上述したプロセスに加えて塩分溶脱、凍結乾燥、相分離、織り繊維、不織繊維の結合、あるいは発泡を含む、選択した材料に適した様々なプロセスで作ることができる。

いくつかの実施例では、チャネル３３０とポケット３３４の分解性材料は、天然に生じるあるいは化学的に修飾したポリサッカライドを含むものなどの、ハイドロコロイドを含む。好適な化学的に修飾したポリサッカライドには、カルボキシメチルセルロースゲル、ヒドロキシエチルセルロースゲル、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロースゲル、キトサン、低メトキシペクチン、架橋デキシトラン及びスターチ−アクリロニトリルグラフトコポリマ、スターチポリアクリル酸ナトリウム、及びこれらの混合物が含まれる。好適な天然ポリサッカライドには、アルギン酸及びその塩、ペクチン、キサンタンゴムあるいはグアーゴムなどのガラクトマンナン、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、アラビアゴム、ヒアルロン酸及びその塩、スターチ、及びこれらの混合物が含まれる。好適な合成ハイドロコロイドには、高分子量ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、メチルビニルエーテルとマレイン酸のポリマ及び派生物；ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアクリル酸の金属及び／又はアンモニウム塩及び／又はそのコポリマ、ポリスチレンスルホン酸の金属及び／又はアンモニウム塩、およびこれらの混合物、が含まれる。

チャネル３３０とポケット３３４、並びに分解可能である限り構造材料３２８の分解性材料は、更に、上述したものを含めて、抗生物質又は成長ファクタなどの生物活性剤を含むものでも良い。足場３１２、チャネル３３０、ポケット３３４、並びに分解可能である限り構造材料３２８、のいくつかの実施例は、例えば、二つの異なる速度で分解して、細胞の付着あるいは生物活性剤の放出を患者１０３に投与する治療の所定のパターンにする、流体フローのパターンを制御する材料、といった一以上のタイプの分解性材料を含むものでも良い。例えば、骨１０４の骨幹に最も近いチャネル３３０は、足場３１２の中央にあるチャネル３３０より早く分解する材料で形成して、これらの位置における流体フローを加速して、創傷１０５の治癒を早めることができる。

上述したように、創傷治癒と組織再生医療は、治癒又は組織の生成／リモデリングが進むにつれてフローパターンが変化することによって利益を得ることができる。足場３１２内の孔とチャネル経路３３２の閉塞は、フロー調整が行われない場合は、時間が経過するにつれて足場３１２を通る流体フローを低減してしまうことがある。この結果、足場３１２も、減圧チャンバ３４０を具えていても良い。これは、パンク又は破裂した時に、流体及びたんぱく質フローを、所望の経路３４１に沿ってマニフォールド１０８などの中央減圧源へ向けるよう刺激する。これらの低圧チャンバ３４０は、例えば、球形、あるいは楕円形といったどのような形状であっても良く、足場３１２内の周囲圧より低い圧力を含む。この圧力は、低圧チャンバ３４０内で十分に低く、チャンバ３４０が破裂して開いたときに、チャンバ３４０が更に髄内空間１２２から、フローチャネル３２４を通り、足場３１２へ及びこれを通る流体フローを誘発する。この低圧チャンバ３４０は、また、足場３１２の孔とチャネル経路３３２の詰まりを取って、創傷１０５を治療する治療期間のフロー調整として、足場３１２を流体フローが流れやすくするのに有用である。

創傷１０５は、限定するものではないが、骨組織、脂肪組織、筋組織、神経組織、皮膚組織、脈管組織、結合組織、軟骨、腱、あるいは靭帯、などの組織部位１０２上あるいはその中に位置する、骨折などの損傷あるいは欠陥であってもよい。例えば、創傷１０５は、火傷、切開創傷、切除創傷、潰瘍、外傷、慢性的な開放創傷を含む。創傷１０５は、また、必ずしも切開あるいは欠陥でなくともよく、代わりに、骨組織など、追加組織の成長を加えるあるいは促進することが望ましい領域であってもよい。例えば、採取して別の組織位置に移植を行う所定の組織領域に追加組織を育てる減圧組織治療を用いることができる。組織部位１０２は、また、同種移植片あるいは異種移植片をインビトロで、及びインビボで維持するための部位を含むものでも良く、続いて患者１０３にインプラントを行う支持足場を含むものでも良い。患者１０３は、マウス、ラット、ウサギ、猫、犬、ヒトを含む霊長類、などの哺乳動物である。

本明細書のコンテキストにおいて、「減圧」は、一般的に、治療を受ける組織部位における周囲圧より低い圧力をいう。ほとんどの場合、この減圧は、患者が位置している所の大気圧より低い。用語「真空」及び「負圧」は、組織部位に適用する圧力を記載するのに使用することができるが、組織部位に適用する実際の圧力は、通常完全な真空に使われる圧力より有意に高い。この用語体系に合わせて、減圧あるいは真空圧の増加は、通常、絶対圧力の相対的な低下を意味し、一方で、減圧又は真空圧の減少は、絶対圧力の相対的増加を意味する。減圧治療は、通常、−５ｍｍＨｇ乃至―５００ｍｍＨｇ、より一般的には−５乃至−３００ｍｍＨｇ、限定するものではないが、−５０、−１２５、あるいはー１７５ｍｍＨｇを含む減圧を適用する。

ここで用いられているように、用語「マニフォールド」は、組織部位１０２への減圧の適用、流体の送達、あるいは組織部位からの流体除去をアシストするべく提供された物質または構造を意味する。マニフォールド１０８は通常、マニフォールド１０８周囲の組織領域１０２へ提供された、及びこの領域から除去した流体を配分する複数のフローチャネルあるいは経路を具えていても良い。一の実施例では、このフローチャネルあるいは経路は、組織部位１０２へ提供するあるいはこの部位から除去する流体の配分を改良するよう相互接続されている。マニフォールド１０８は、組織部位１０２と接触して配置して、減圧を組織部位１０２へ分配することができる生体適合性材料である。マニフォールド１０８の例には、限定することなく、例えば、セルラー発泡体、開放セル発泡体、多孔質組織コレクション、液体、ゲル、及びフローチャネルを含む又は含む傾向にある発泡体、といったフローチャネルを形成するよう配置された構造エレメントを有するデバイスが含まれる。マニフォールド１０８は、多孔性であっても良く、発泡体、ガーゼ、フェルトマット、あるいは特定の生物学的アプリケーションに適したその他の材料でできていても良い。一の実施例では、マニフォールド１０８は多孔性発泡体であり、フローチャネルとして作用する複数の相互接続されたセルあるいは孔を具えている。この多孔性発泡体は、ポリウレタン、開放セル、テキサス州サンアントニオ所在のＫｉｎｅｔｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｉｎｃ．製造のＧｒａｎｕＦｏａｍ（登録商標）などの網状発泡体であってもよい。その他の実施例は、「閉鎖セル」を具えていても良い。マニフォールドのこれらの閉鎖セル部分は、複数のセルを具えており、その大部分が隣接するセルと流体連結していない。閉鎖セルは、マニフォールド１０８に選択的に配置して、マニフォールド１０８の周辺表面を通って流体が移動することを防止するようにしても良い。いくつかの場合、マニフォールド１０８を用いて、薬剤、抗菌剤、成長ファクタ、及び様々な溶液などの流体を創傷１０５に分配することができる。吸収材、ビッキング剤、ヒドロゲル、疎水性材料、及び親水性材料などの、その他の層をマニフォールド１０８内にあるいはその上に含めることができる。

上述した通り、減圧治療システム１００は創傷１０５に減圧を適用し、この減圧は足場１１２を介して均一に分配される。いくつかの実施例では、足場は、足場１１２と３１２を介して、均一な態様で減圧を分配するというよりむしろ、減圧を不均一に分配し、これによって、減圧に勾配を付けるようにしている。例えば、減圧は、単一のポイント源を介して、あるいは、直線的なフロー経路に沿った複数の入口を介して、あるいは、ほぼ均一な分配マニフォールドを通して、均一に送達されない。いくつかの実施例では、減圧の勾配が空間的に不連続的であり、大きさが不連続的であり、時間的に不連続的である。この結果、創傷１０５全体に亘って減圧の勾配が生じる。

勾配は、減圧に加えて、可変物理量の変化率であり、限定することなく、生物学的勾配、熱勾配、電気的勾配、磁気的勾配、化学的勾配、あるいは正圧勾配が含まれる。マニフォールド１０８と足場１１２及び３１２は、その他の物理的特徴として勾配を分配するように設計されている。図１Ａ及び３Ａを参照すると、例えば、マニフォールド１０８と足場１１２及び３１２は、減圧勾配及び／又は生物学的勾配を、矢印１２６と３２６でそれぞれ示すように分配する。これは、上記により詳細に記載されており、引用により組み込まれている米国暫定特許出願６１／１４２，０５３号や６１／１４２，０６５号に更に記載されている。周辺の足場１１２及び３１２は、減圧あるいはその他の刺激に反応して各フローチャネル１２４と３２４を通って骨１０４（図示せず）の髄内空間１２２から半径方向に流体を引くが、これは不連続的に行われて勾配を作り、組織の成長及び／又は組織の治癒を更に促進する。このように、本発明の方法とシステムは、インプラントした足場１１２と３１２を介して、あるいは創傷１０５などの損傷部位内で組織再生の能動的ガイダンス手段を提供しており、これらの物理的勾配を用いて機能回復を促進する。このように、これらの方法とシステムは、能動的機構を提供し、これによって、タンパク質の内因性付着と、生化学的及び物理的キューを用いて暫定マトリックスの組織化を促進し、足場１１２及び３１２あるいは創傷１０５内の組織空間の細胞コロニー化を導く。

図４を参照すると、神経組織４３８をミクロチップアッセンブリ４４０に連結するシステム４３６の実施例が示されている。この実施例の神経組織４３８は、外傷によってダメージを受けており、一の寸断された端部４３９のみが残っている。ここに記載されているように、用語「連結」は、直接的な連結あるいは別の物体を介した間接的な連結を含む。用語「連結」はまた、互いに連続する二又はそれ以上の部品であり、同じ材料片からできている各部品によって連続している部品にも及ぶ。更に、用語「連結」には、化学的、機械的、熱的、あるいは電気的連結が含まれる。流体連結は、流体が指定した部品あるいは位置と連通していることを意味する。

マイクロチップアッセンブリ４４０と神経組織４３８の寸断された端部４３９は、生体適合性神経導管４４２内に位置している。この導管は、一般的に筒型形状をしており、一方の端部で神経組織４３８を受けて密封し、他方の端部は導管端壁４４３で閉じて、神経組織４３８の寸断された端部４３９と導管端壁４４３との間に管腔空間４４５を形成している。マイクロチップアッセンブリ４４０は、寸断された端部４３９近傍に位置する接触面４４１を有しており、導管端壁４４３を通って延びる接続部４４９を介して電子制御ユニット４４８に電気的に接続されている。電子制御ユニット４４８をマイクロチップアッセンブリ４４０に電気的に接続している接続部４４９は、例えば、ハードワイヤ接続でも良く、ワイヤレス接続でも良い。電子制御ユニット４４８は、また、接続部４４９を介してマイクロチップアッセンブリ４４０に電力を提供するバッテリ４５０を具える。電子制御ユニット４４８とバッテリ４５０の双方は、神経導管４４２内部の管腔空間４４５内で、マイクロチップアッセンブリ４４０と一体化されていても良いと解されるべきである。

神経導管４４２は、導管４５９と、減圧源４５６から管腔空間４４５へ減圧を分配するマニフォールド４５８を介して減圧源４５６に流体連結されている。管腔空間４４５内の減圧は、神経組織４３８の切断された端部４３９とマイクロチップアッセンブリ４４０の接触面４４１とのインターフェースへフローパターンを提供して、神経組織４３８の成長及び／又は再生を促進している。具体的には、減圧は神経組織４３８内の繊維を成長させ、マイクロチップアッセンブリ４４０の接触面４４１に動作可能に接続させる。マニフォールド４５８は生体再吸収性であり、神経組織４３８がマイクロチップアッセンブリ４４０の接触面４４１に動作可能に接続された後に、導管４５９を容易に取り除くことができる。神経導管４４２自体も、神経組織４３８の十分な治癒の後、生体に吸収されるので、これを取り除いて、神経組織４３８の寸断された端部４３９と、マイクロチップアッセンブリ４４０の接触面４４１との間の動作可能な接続を中断することを防止する必要がない。

電子制御ユニット４４８は、義手などの、人工装具又は矯正装具（図示せず）を制御する。人工装具又は矯正装具を制御するために、電子制御ユニット４４８は、人工装具又は矯正装具に無線信号を送信する無線周波数（ＲＦ）トランシーバを具えている。その他の実施例では、電子制御ユニット４４８を人工装具又は矯正装具内に収納して、直接的な制御動作を行うようにしている。神経組織４３８の寸断された端部４３９とマイクロチップアッセンブリ４４０の接触面４４１間の接続によって、マイクロチップアッセンブリ４４０を介して再生した神経組織４３８の入力として、統制された神経発火を用いて、この様な装置の動きを、患者が制御できる。システム４３６を、インターフェースデバイスとして使用して神経外傷後にモータ制御を保存する、あるいは人工装具又は矯正装具の神経で方向づけたモータ制御を確立することができる。

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ＰＣＴ国際公開 ＷＯ０６／００４９５１
ＰＣＴ国際公開 ＷＯ０６／１２７８５３
ＰＣＴ国際公開 ＷＯ０７／０９２３９７
ＰＣＴ国際公開 ＷＯ０７／１０６５９４
ＰＣＴ国際公開 ＷＯ０７／１９６５９０
ＰＣＴ国際公開 ＷＯ０８／０９１５２１
米国特許公開 ２００３／０２２５３４７
米国特許公開 ２００５／０２６０１８９
米国特許公開 ２００８／００３３３２４
米国特許公開 ２００８／０２０８３５８
米国特許番号 ４，７８７，９０６
米国特許番号 ６，１０３，２５５
米国特許番号 ６，３６５，１４６
米国特許番号 ６，６９６，５７５
米国特許番号 ７，１６０，５５３
米国特許番号 ７，３８４，７８６
米国暫定特許出願 ６１／１４２，０５３
米国暫定特許出願 ６１／１４２，０６５

この明細書に挙げられているすべての引用例は、ここに引用として組み込まれている。これらの引用例についての議論は、単に、著者の主張をまとめるためだけのものであり、引用例が従来技術を構成するものであるとの告白をするものではない。出願人は、引用例の正確性と関連性にチャレンジする権利を留保している。

上記の点を考慮して、本発明の利点が達成され、その他の利点が達成される。上述の方法及び組成物には、本発明の範囲から離れることなく様々な変更を行うことができるので、記載に含まれ添付図面に示したたすべての事項は説明のためのものであり、限定の意味に解釈すべきではない。

Claims (27)

1. 組織部位における創傷に減圧を提供して、当該創傷内の組織の成長を促進する装置において：
   前記創傷内のインプラント用足場であって、前記組織の成長用構造を提供し、前記創傷と流体連通するチャネルを有する足場と；
   前記チャネルの少なくとも一部を覆い、マイクロバブルを含有するように構成された組成物を有する化学物質と；
   前記減圧を前記足場に提供するマニフォールドと；
   を具えることを特徴とする装置。
2. 請求項１に記載の装置において、前記化学物質に予めマイクロバブルが形成されていることを特徴とする装置。
3. 請求項１に記載の装置において、前記化学物質が前記化学物質の気相転移を含む刺激に反応して、マイクロバブルを形成するように動作可能であることを特徴とする装置。
4. 請求項１に記載の装置において、前記足場が前記チャネルを形成する管腔表面を有するほぼ筒型形状であることを特徴とする装置。
5. 請求項１に記載の装置において、前記足場が前記創傷と流体連通する複数のチャネルを有するほぼ筒型形状であり、前記チャネルの一部が少なくとも部分的に前記化学物質で覆われていることを特徴とする装置。
6. 請求項１に記載の装置において、前記化学物質がペルフルオロカーボンを含むことを特徴とする装置。
7. 請求項６に記載の装置において、前記ペルフルオロカーボンが、ペルフルオロペンタン（Ｃ_５Ｆ_１２）あるいはデカフルオロブタン（Ｃ_４Ｆ_１０）のうちの一つであることを特徴とする装置。
8. 請求項１に記載の装置において、前記化学物質が更に、両親媒性物質を含むことを特徴とする装置。
9. 請求項８に記載の装置において、前記両親媒性物質がブロックコポリマであることを特徴とする装置。
10. 請求項９に記載の装置において、前記ブロックコポリマが、ポリ（エチレンオキサイド）−ブロック−ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＥＧ−ＰＬＬＡ）、ポリ（エチレンオキサイド）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、あるいはプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｐ−１０５であることを特徴とする装置。
11. 請求項１に記載の装置において、前記化学物質が更に、生物活性剤を具えることを特徴とする装置。
12. 請求項１１に記載の装置において、前記生物活性剤が抗生物質と成長ファクタのうちの少なくとも一方であることを特徴とする装置。
13. 請求項１１に記載の装置において、前記生物活性剤が、成長ホルモン（ＧＨ）、骨形態形成たんぱく質（ＢＭＰ）、形質変換成長ファクタ−α（ＴＧＦ−α）、ＴＧＦ−β、繊維芽細胞成長ファクタ（ＦＧＦ）、顆粒球−コロニー刺激ファクタ（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球／マクロファージ−コロニー刺激ファクタ（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮成長ファクタ（ＥＧＦ）、血小板由来成長ファクタ（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長ファクタ（ＩＧＦ）、脈管内皮成長ファクタ（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長ファクタ／散乱ファクタ（ＨＧＦ／ＳＦ）、インターロイキン、腫瘍壊死ファクタ−α（ＴＮＦ−α）、あるいは神経成長ファクタ（ＮＧＦ）であることを特徴とする装置。
14. 組織部位における創傷に減圧を提供して、当該創傷内の組織の成長を促進するシステムにおいて：
    減圧を供給する減圧源と；
    前記組織部位に減圧を提供する前記減圧源と流体連通するマニフォールドと；
    前記創傷に前記減圧を送達する前記マニフォールドと流体連通する足場であって、前記創傷内の前記組織の成長をサポートする構造と、前記創傷と流体連通する前記構造内に少なくとも一のチャネルを有し、当該チャネルが管腔表面を有する、足場と；
    前記管腔表面の少なくとも一部を覆い、前記足場内の少なくとも一のチャネルを通る前記創傷からの流体フローを促進するように構成したマイクロバブルを含有する化学物質と；
    を具えることを特徴とするシステム。
15. 請求項１４に記載のシステムにおいて、前記化学物質に予めマイクロバブルが形成されていることを特徴とするシステム。
16. 請求項１４に記載のシステムにおいて、前記化学物質が前記化学物質の気相転移を含む刺激に反応して、マイクロバブルを形成するように動作可能であることを特徴とするシステム。
17. 請求項１４に記載のシステムにおいて、前記足場が前記創傷と流体連通する一のチャネルを有するほぼ筒型形状であることを特徴とするシステム。
18. 請求項１４に記載のシステムにおいて、前記足場が前記創傷と流体連通する複数のチャネルを有するほぼ筒型形状であり、前記チャネルの一部が少なくとも部分的に前記化学物質で覆われていることを特徴とするシステム。
19. 請求項１４に記載のシステムにおいて、前記化学物質がペルフルオロカーボンを含むことを特徴とするシステム。
20. 請求項１９に記載のシステムにおいて、前記ペルフルオロカーボンが、ペルフルオロペンタン（Ｃ_５Ｆ_１２）あるいはデカフルオロブタン（Ｃ_４Ｆ_１０）のうちの一つであることを特徴とするシステム。
21. 請求項１４に記載のシステムにおいて、前記化学物質が更に、両親媒性物質を含むことを特徴とするシステム。
22. 請求項２１に記載のシステムにおいて、前記両親媒性物質がブロックコポリマであることを特徴とするシステム。
23. 請求項２２に記載のシステムにおいて、前記ブロックコポリマが、ポリ（エチレンオキサイド）−ブロック−ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＥＧ−ＰＬＬＡ）、ポリ（エチレンオキサイド）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、あるいはプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｐ−１０５であることを特徴とするシステム。
24. 請求項１４に記載のシステムにおいて、前記化学物質が更に、生物活性剤を具えることを特徴とするシステム。
25. 請求項２４に記載のシステムにおいて、前記生物活性剤が抗生物質と成長ファクタのうちの少なくとも一方であることを特徴とするシステム。
26. 請求項２４に記載のシステムにおいて、前記生物活性剤が、成長ホルモン（ＧＨ）、骨形態形成たんぱく質（ＢＭＰ）、形質変換成長ファクタ−α（ＴＧＦ−α）、ＴＧＦ−β、繊維芽細胞成長ファクタ（ＦＧＦ）、顆粒球−コロニー刺激ファクタ（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球／マクロファージ−コロニー刺激ファクタ（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮成長ファクタ（ＥＧＦ）、血小板由来成長ファクタ（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長ファクタ（ＩＧＦ）、脈管内皮成長ファクタ（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長ファクタ／散乱ファクタ（ＨＧＦ／ＳＦ）、インターロイキン、腫瘍壊死ファクタ−α（ＴＮＦ−α）、あるいは神経成長ファクタ（ＮＧＦ）であることを特徴とするシステム。
27. 請求項１４に記載のシステムにおいて、前記足場に低圧チャンバが予め形成されていることを特徴とするシステム。

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