CN113018444A - 治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及制备方法。该组合物包括以下组分：支气管扩张剂、乙酰半胱氨酸、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂、分散介质和惰性气体；其中，所述支气管扩张剂为β2肾上腺素能受体激动剂或抗胆碱类药物。本发明的药物组合物的组成中增加稳定剂及充入惰性气体来提高该药物组合物的稳定性，从而便于该药物组合物的储存、运输及使用。
Description
技术领域
本发明涉及呼吸系统疾病药物领域，尤其涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
支气管扩张剂是一种呼吸系统疾病常用的药物，种类众多，能对抗支气管收缩，扩张支气管平滑肌，逆转气道阻塞，缓解气道狭窄的一组药物，主要是解除支气管痉挛。当呼吸道狭窄或缩窄的时候，人就会出现缺氧的情况，临床症状一般体现为憋闷、喘息、出现子肝、烦躁等。支气管扩张剂可通过口服、吸入、静脉等途径来达到使痉挛支气管扩张，改善呼吸的作用。
乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)从上世纪60年代开始作为祛痰药广泛应用于临床，是临床上作用机制最全面的祛痰药物。由于乙酰半胱氨酸含有巯基(-SH)，可使多肽链中的双硫键(-S-S-)断裂，降低痰的粘度，使痰容易排出，并能通过刺激气道上皮纤毛运动，增强痰液清除。
目前，市面上已经出现了多种制剂形式的硫酸沙丁胺醇，其中，溶液形式的硫酸沙丁胺醇能够直接到达病变部位，作用直接，起效快，能有效避免口服给药由肝脏引起的首过效应，大大提高了生物利用度，且所用药物剂量比全身用药量少，避免或减少全身给药可能产生的副作用。但是作为溶液剂，硫酸沙丁胺醇稳定性较差，影响用药的安全性。因此，为了使溶液表现出较好的长期稳定性，通常会加入稳定剂，改善硫酸沙丁胺醇的稳定性，减少临床用药的风险。硫酸特布他林稳定性较差，需要避光，密闭保存。硫酸特布他林含有间苯二酚基团，而间二酚基团暴露于光、空气中或与铁离子接触变成粉红色，故硫酸特布他林不稳定，极易受到金属离子、氧气和光照的影响。异丙托溴铵稳定性较差，需在30℃以下避光保存。
乙酰半胱氨酸具有光敏性和还原性，乙酰半胱氨酸在溶液中会被氧化降解；此外，乙酰半胱氨酸的氧化降解易受铁、铜等金属离子的影响。为了提高乙酰半胱氨酸溶液的稳定性，现有技术的技术方案有采用充氮气降低药液中残氧量，处方中加入稳定剂以便提高药物组合物溶液的稳定性。
发明内容
本发明通过处方加入一定用量的稳定剂并选择合适的工艺使得产品的稳定性显著提高，改善产品用药安全、质量可控，从而更好的满足临床用药需求。
本发明的目的在于提供一种生物利用度高，起效快的药物组合物及其制备方法，及通过在处方组成中增加稳定剂及充入惰性气体来提高该药物组合物的稳定性，从而便于该药物组合物的储存、运输及使用。
本发明的第一方面在于提供一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包括以下组分：
一种支气管扩张剂、乙酰半胱氨酸，及稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂、分散介质和惰性气体中的一种或多种；
其中，所述支气管扩张剂为β2肾上腺素能受体激动剂或抗胆碱类药物。
在本发明的一些实施方式中，所述乙酰半胱氨酸与支气管扩张剂之间的重量比为1:1-400:1。
在本发明的一些实施方式中，所述稳定剂的用量为0.01％～0.1％(W/V)。
在本发明的一些实施方式中，所述稳定剂选自依地酸钠钙、乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、依地酸二钠和抗坏血酸中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述支气管扩张剂选自沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、克伦特罗、异丙托溴铵、山莨菪碱及其药学上可接受的盐的一种或多种；
优选地，所述沙丁胺醇为消旋体或单一构型；
优选地，所述药学上可接受的盐为硫酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、羟萘酸盐、酒石酸盐。
在本发明的一些实施方式中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、丙二醇和甘露醇中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述pH调节剂选自盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和枸橼酸钠中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述分散介质为注射用水。
所述渗透压调节剂的用量为0.6％-1.0％(W/V)；
在本发明的一些实施方式中，所述pH调节剂的用量为调节pH至3.0-6.5。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物为复方溶液制剂。
本发明的第二方面在于提供一种第一方面所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1，将分散介质依次与稳定剂、渗透压调剂、支气管扩张剂、乙酰半胱氨酸、混合，混合过程中充氮；
S2，调节pH；
S3，灭菌；
S4，全程充氮分装。
在本发明的一些实施方式中，调节pH至3.0-6.5；
在本发明的一些实施方式中，制备过程中，温度控制在50℃以下，优选为20-40℃。
本发明的有益效果在于：
与已有技术相比，本发明在处方组成中加入一种稳定剂并结合适宜的工艺使产品的稳定性得到显著改善，提高产品的用药安全性，从而更好的满足临床用药需求，同时便于药品的运输及贮存。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
以下实施例和对比例中，涉及到的数据，均采用HPLC对其进行检测。长期稳定性实验条件是指：温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％。若无特别声明，分散介质(充氮)为经过充氮气的注射用水，所述氮气为医用级氮气。充氮采用本领域技术人员熟知的常规的方法，所述沙丁胺醇可以为消旋体，或单一构型。
实施例1a：
按实施例1a中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、稳定剂(抗坏血酸)、渗透压调节剂(氯化钠)、沙丁胺醇、乙酰半胱氨酸、酸性pH调节剂，搅拌均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，注射用水温度20℃，采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
对比例1a
按实对比例1a中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、稳定剂(抗坏血酸)、渗透压调节剂(抗坏血酸)、沙丁胺醇、乙酰半胱氨酸、酸性pH调节剂，搅拌均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，注射用水温度20℃，在制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，分装。
对比例2a
按实对比例1a中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、渗透压调节剂(氯化钠)、沙丁胺醇、乙酰半胱氨酸、酸性pH调节剂，搅拌均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，注射用水温度20℃，采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
实施例2a
按实施例2a中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、稳定剂(抗坏血酸)、渗透压调节剂(氯化钠)、沙丁胺醇、乙酰半胱氨酸、酸性pH调节剂，混合均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，注射用水温度30℃，采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
实施例3a
按实施例3a中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、稳定剂(抗坏血酸)、渗透压调节剂(氯化钠)、沙丁胺醇、乙酰半胱氨酸、酸性pH调节剂，混合均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，注射用水温度40℃，采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
实施例4a
按实施例1a、2a、3a中处方工艺制得的药物组合物制剂，进行长期稳定性试验，结果如表1所示：
表1a
依据表1a中数据可知，实施例1a-3a制得的药物组合物在长期稳定性试验条件下放置6个月，产品的pH、有关物质均无显著变化，说明此药物组合物稳定性较强，质量可控。
研究发现，稳定剂及充氮对药物组合物的稳定性有影响显著。比如，对比例1a-2a，单一加入稳定剂或者对分散介质进行充氮后制备药物组合物，该组合物在长期条件下贮存6个月后，有关物质明显增加。
实施例5a
按照实施例1a的处方和工艺，考察抗坏血酸的不同用量对产品稳定性的影响，结果如表2所示；
表2a
依据表2a中数据可知，当抗坏血酸的用量为0.03w/v％-0.09w/v％时，药物组合物在长期实验条件下存放6个月后，有关物质检测结果与0天产品有关物质检测结果相似，说明药物组合物的物理化学状态较稳定。考虑到抗坏血酸属于非有效成分，因此选自0.03％w/v为最优用量。
实施例6a
按照实施例1a的处方工艺，依次在配液罐中加入溶剂(不同温度的注射用水)、抗坏血酸、氯化钠、沙丁胺醇、乙酰半胱氨酸、酸酸性pH调节剂，混合均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。考察不同温度的注射用水对药物组合物稳定性的影响。
表3a
依据表3a中数据可知，注射用水的温度直接影响产品的稳定性，当注射用水的温度在50℃时，沙丁胺醇的降解杂质明显增加，因此在工业生产时，注射用水的温度应控制在20℃-40℃。
实施例1b：
按实施例1b中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、稳定剂(依地酸钠钙)、渗透压调节剂(氯化钠)、硫酸特布他林、乙酰半胱氨酸、酸性pH调节剂，搅拌均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，注射用水温度20℃，采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
对比例1b
按对比例1b中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、稳定剂(依地酸钠钙)、渗透压调节剂(氯化钠)、硫酸特布他林、乙酰半胱氨酸、酸性pH调节剂，搅拌均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，注射用水温度20℃，在制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，分装。
对比例2b
按对比例2b中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、渗透压调节剂(氯化钠)、硫酸特布他林、乙酰半胱氨酸、酸性pH调节剂，搅拌均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，注射用水温度20℃，采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
实施例2b
按实施例2b中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、稳定剂(依地酸钠钙)、渗透压调节剂(氯化钠)、硫酸特布他林、乙酰半胱氨酸、酸酸性pH调节剂，混合均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，注射用水温度30℃，采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
实施例3b
按实施例3b中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、稳定剂(依地酸钠钙)、渗透压调节剂(氯化钠)、硫酸特布他林、乙酰半胱氨酸、酸酸性pH调节剂，混合均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，注射用水温度40℃，采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
实施例4b
按实施例1b、2b、3b中处方工艺制得的药物组合物制剂，进行长期稳定性试验，结果如表1b所示：
表1b
依据表1b中数据可知，实施例1b-3b制得的药物组合物在长期稳定性试验条件下放置6个月，产品的pH、有关物质均无显著变化，说明此药物组合物稳定性较强，质量可控。
研究发现，稳定剂及充氮对药物组合物的稳定性有影响显著。比如，对比例1b-2b，单一加入稳定剂或者对分散介质进行充氮后制备药物组合物，该组合物在长期条件下贮存6个月后，有关物质明显增加。
实施例5b
按照实施例1b的处方和工艺，考察依地酸钠钙的不同用量对产品稳定性的影响，结果如表b2所示；
表2b
依据表2b中数据可知，当依地酸钠钙的用量为0.025w/v％-0.1w/v％时，药物组合物在长期实验条件下存放6个月后，有关物质检测结果与0天产品有关物质检测结果相似，说明药物组合物的物理化学状态较稳定。考虑到依地酸钠钙属于非有效成分，因此选自0.025％w/v为最优用量。
实施例6b
按照实施例1b的处方工艺，依次在配液罐中加入溶剂(不同温度的注射用水)、依地酸钠钙、氯化钠、硫酸特布他林、乙酰半胱氨酸、酸酸性pH调节剂，混合均匀后，使用碱性pH调节剂调节pH，全程充氮分装。考察不同温度的注射用水对药物组合物稳定性的影响。
表3b
依据表3b中数据可知，注射用水的温度直接影响产品的稳定性，当注射用水的温度在50℃时，硫酸特布他林的降解杂质明显增加，因此在工业生产时，注射用水的温度应控制在20℃-40℃。
实施例1c
按实施例1c中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、抗坏血酸、异丙托溴铵、乙酰半胱氨酸，搅拌均匀后，使用盐酸、氯化钠调节pH，注射用水温度20℃，在制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
对比例1c
按对比例1c中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、抗坏血酸、异丙托溴铵、乙酰半胱氨酸，搅拌均匀后，使用盐酸、氯化钠调节pH，注射用水温度20℃，在制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，分装。
对比例2c
按对比例2c中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、异丙托溴铵、乙酰半胱氨酸，搅拌均匀后，使用盐酸、氯化钠调节pH，注射用水温度20℃，在制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
实施例2c
按实施例2c中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、抗坏血酸、异丙托溴铵、乙酰半胱氨酸，搅拌均匀后，使用盐酸、氯化钠调节pH，注射用水温度30℃，在制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
实施例3c
按实施例2c中处方，依次在配液罐中加分散介质(注射用水)、抗坏血酸、异丙托溴铵、乙酰半胱氨酸，搅拌均匀后，使用盐酸、氯化钠调节pH，注射用水温度40℃，在制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理，全程充氮分装。
实施例4c
按实施例1c、2c、3c中处方工艺制得的药物组合物制剂，进行长期稳定性试验，结果如表1c所示：
表1c
依据表1c中数据可知，实施例1c-3c制得的药物组合物在长期稳定性试验条件下放置6个月，产品的pH、有关物质均无显著变化，说明此药物组合物稳定性较强，质量可控。
研究发现，稳定剂及充氮对药物组合物的稳定性有影响显著。比如，对比例1c-2c，单一加入稳定剂或者对分散介质进行充氮后制备药物组合物，该组合物在长期条件下贮存6个月后，有关物质明显增加。
实施例5c
按照实施例1c的处方和工艺，考察抗坏血酸的不同用量对产品稳定性的影响，结果如表2所示；
表2c
依据表2c中数据可知，当抗坏血酸的用量为0.03w/v％-0.07w/v％时，药物组合物在长期实验条件下存放6个月后，有关物质检测结果与0天产品有关物质检测结果相似，说明药物组合物的物理化学状态较稳定。考虑到抗坏血酸属于非有效成分，因此选自0.03％w/v为最优用量。
实施例6c
按实施例1c中处方，依次在配液罐中加分散介质(不同温度的注射用水)、抗坏血酸、异丙托溴铵、乙酰半胱氨酸，搅拌均匀后，使用盐酸、氯化钠调节pH，在制备过程中采用除菌过滤生产工艺对产品进行无菌处理。
表3c
依据表3c中数据可知，注射用水的温度直接影响产品的稳定性，当注射用水的温度在50℃时，乙酰半胱氨酸、异丙托溴铵的降解杂质明显增加，因此在工业生产时，注射用水的温度应控制在20℃-40℃。
以上对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。
Claims (10)
1.治疗呼吸系统疾病的药物组合物，包括以下组分：
一种支气管扩张剂、乙酰半胱氨酸，及稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂、分散介质和惰性气体中的一种或多种；
其中，所述支气管扩张剂为β2肾上腺素能受体激动剂或抗胆碱类药物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述乙酰半胱氨酸与支气管扩张剂之间的重量比为1:1-400:1。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂的用量为0.01％～0.1％(W/V)。
4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂选自依地酸钠钙、乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、依地酸二钠和抗坏血酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于，所述支气管扩张剂选自沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、克伦特罗、异丙托溴铵、山莨菪碱及其药学上可接受的盐的一种或多种；
优选地，所述沙丁胺醇为消旋体或单一构型；
优选地，所述药学上可接受的盐为硫酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、羟萘酸盐、酒石酸盐。
6.根据权利要求1-5任一所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、丙二醇和甘露醇中的一种或多种；
和/或，所述pH调节剂选自盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和枸橼酸钠中的一种或多种；
和/或，所述分散介质为注射用水。
7.根据权利要求1-6任一所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂的用量为0.6％-1.0％(W/V)；
和/或，所述pH调节剂的用量为调节pH至3.0-6.5。
8.根据权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为复方溶液制剂。
9.一种根据权利要求1-8任一所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1，将分散介质依次与稳定剂、渗透压调剂、支气管扩张剂、乙酰半胱氨酸、混合，混合过程中充入氮气；
S2，调节pH；
S3，灭菌；
S4，全程充氮分装。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，调节pH至3.0-6.5；
和/或，制备过程中，温度控制在50℃以下，优选为20-40℃。
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