CN113009131B - 一种用于诊断原发性干燥综合征的生物标志物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明通过采用含有56种凝集素的凝集素微阵列检测原发性干燥综合征(PSS)患者血清IgG与凝集素特异性结合的聚糖谱。结果显示，与原发性胆汁性胆管炎(PBC)和健康对照者相比，MNA‑M凝集素结合聚糖的含量在PSS患者中是升高的。由于MNA‑M凝集素是特异性结合甘露糖，这表明甘露糖水平在PSS患者中的表达是升高的。凝集素免疫印迹验证结果表明，MNA‑M凝集素结合聚糖的含量在PSS患者中依然是升高的。结果表明，血清IgG中MNA‑M凝集素结合聚糖水平作为原发性干燥综合征(PSS)的标志物。

Description

一种用于诊断原发性干燥综合征的生物标志物及其用途
技术领域
本发明属于生物检测领域，具体涉及一种用于诊断原发性干燥综合征的生物标志物及其用途。
背景技术
原发性干燥综合征(Primary Sjogren’s Syndrome,PSS)是一种复杂的异质性自身免疫性疾病，其特征在于广泛的临床表现，包括由外分泌腺体的慢性炎症引起的干燥综合征(主要是泪腺和唾液腺的淋巴细胞浸润，并导致眼睛或/和嘴巴干燥)，到全身多器官受累，可能演变为非霍奇金淋巴瘤粘膜相关淋巴疾病。多年来科学家们已经为PSS诊断提出了多种生物标志物。然而，仍然迫切需要新的特异性生物标志物，其可以改善疾病的诊断和PSS患者的管理。事实上，从症状发作和PSS诊断的延迟依然很常见，诊断仍然依赖于侵入性手术，如小唾液腺的活检。因此若能从PSS患者的血清标志物认识到早期PSS，将使临床医生能够更积极地治疗它们，从而防止不良后果和损害应急。
IgG是人体内含量最丰富的抗体。它参与多种体液免疫过程：抗原中和、补体激活和补体依赖性细胞毒(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和超敏反应。多糖是由多达15个单糖残基组成的复杂低聚糖，约占IgG重量的15％，是IgG不可分割的部分，它组成的变化会影响IgG的结构稳定性、构象和半衰期，以及它的效应器功能。事实上，如果多糖完全去除会导致IgG促炎活性和抗炎活性的丧失。自从在类风湿性关节炎患者中发现IgG糖基化异常改变后，已有越来越多的证据表明IgG糖基化在自身免疫性疾病中发挥着重要的作用。本研究拟通过高通量的糖基化分析技术——凝集素微阵列技术来检测抗PSS患者血清IgG聚糖谱，为探索PSS诊断新的生物标志物做准备。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种用于诊断原发性干燥综合征的生物标志物及其用途。
首先，本发明提供一种用于诊断原发性干燥综合征的生物标志物，其为MNA-M凝集素与IgG结合所形成的复合物。
其中，所述的IgG含有甘露糖。
其次，本发明还提供所述生物标志物在用于制备诊断原发性干燥综合征的试剂中的用途。
具体地，所述诊断包括：测定获自呈现IgG相关性疾病的患者的生物样品中MNA-M凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平；任选地，
与对照数据比较所述生物样品中MNA-M凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平，其中，相对于所述对照数据，所述样品中MNA-M凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平可检测地升高表明患原发性干燥综合征的可能性。
其中，所述生物样品为血清样品。
本发明还提供MNA-M凝集素在制备用于诊断原发性干燥综合征的试剂中的用途。
其中，所述诊断包括：将MNA-M凝集素与获自呈现原发性干燥综合征的患者的生物样品进行接触，测定MNA-M凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平；任选地，
与对照数据比较所述生物样品中MNA-M凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平，其中，相对于所述对照数据，所述样品中MNA-M凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平可检测地升高表明患原发性干燥综合征的可能性。
其中，所述生物样品为血清样品。
在本发明一个具体实施方案中，MNA-M凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平通过以下步骤来测量，包括：
a.使来自患者的生物样品与MNA-M凝集素接触；
b.在生物样品中存在的IgG与MNA-M凝集素之间形成凝集素-聚糖复合物；
c.洗涤来除去任何未结合的IgG；
d.添加被标记的并且对来自生物样品的抗体为反应性的检测抗体；
e.洗涤来除去任何未结合的被标记的所述检测抗体；和
f.将所述检测抗体的标记物转化为可检测信号。
其中，所述的MNA-M凝集素沉积或固定在固相表面载体上。
其中，所述的固相表面载体优选为乳胶珠子、多孔平板或膜条、纳米管道、带二维码的薄片等的形式。
其中，所述检测抗体通过共价连接到酶、具有荧光化合物或金属的标记物、或具有化学发光化合物的标记物来标记。
本发明通过采用含有56种凝集素的凝集素微阵列检测原发性干燥综合征(PSS)患者血清IgG与凝集素特异性结合的聚糖谱。结果显示，与原发性胆汁性胆管炎(PBC)和健康对照者相比，MNA-M凝集素结合聚糖的含量在PSS患者中是升高的。由于MNA-M凝集素是特异性结合甘露糖，这表明甘露糖水平在PSS患者中的表达是升高的。为了证实这一结果的可靠性，本发明还采用凝集素免疫印迹验证结果。结果表明，MNA-M凝集素结合聚糖的含量在PSS患者中依然是升高的，与凝集素微阵列的结果相符合。结果表明，血清IgG中MNA-M凝集素结合聚糖水平作为原发性干燥综合征(PSS)的标志物。
附图说明
图1A：整张凝集素芯片；1B：芯片微阵列56种凝集素；1C：Cy5标记的IgG抗体与凝集素反应荧光强度。
图2所示为凝集素芯片检测PSS、PBC和NC血清IgG与凝集素MNA-M特异性结合信噪比。*P<0.05,**P<0.01。
图3所示为凝集素MNA-M免疫印迹图。
图4所示为凝集素印迹检测PSS、PBC和NC血清IgG与凝集素MNA-M特异性结合强度。**P<0.01。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1凝集素微阵列分析血清IgG糖基化
实验标本：本次研究包括三组人群：PSS组(40例PSS患者)，PBC组(50例PBC疾病对照)，NC组(38例健康体检者)，具体见表1。其中PSS组和PBC组的诊断均符合相应疾病的诊断标准。入组的人群均采集新鲜血液，并立即分离出血清，-80℃冻存备用。
表1 PSS芯片实验研究对象基本情况
分组 例数 男/女 年龄范围 平均年龄
PSS 40 1/9 31-68 48.52±9.73
PBC 50 2/23 34-75 52.30±10.13
健康对照组 38 3/35 35-70 45.60±7.64
采用含有56个凝集素的凝集素微阵列来检测实验标本中的糖基化状态。凝集素可特异性的结合糖蛋白末端的聚糖分子，形成复合物，通过不同的凝集素与聚糖的特异性结合来研究目的蛋白表面聚糖的种类与含量。凝集素微阵列因其高效的特点，现今已越来越广泛的应用到糖基化的研究。本研究采用的每张凝集素芯片上有14个凝集素微阵列，而凝集素微阵列包含了56种凝集素，每种凝集素一式三份固定到阵列中。然后，将稀释的血清标本加入到凝集素微阵列，与之反应，再加入Cy5标记的IgG抗体，可获得每个凝集素与IgG特异结合聚糖的信号值，信号值与结合亲和力以及结合强度相关，见图1。
方法：将冻存的标本室温平衡后，将每个标本血清进行1:200稀释后加到微阵列中，4℃孵育过夜。然后,将Cy5标记的IgG抗体在避光环境下与微阵列中凝集素杂交1小时。对所有凝集素的荧光强度进行了独立分析。并将芯片图像转换为数字格式进行分析。利用各凝集素点的信噪比(点的前景值与背景值的差值)计算了各凝集素点的信噪比(S/N)。为了防止凝集素微阵列在阵列间的偏置,我们使用阵列之间的归一化来归一化S/N数据。根据以下规则,通过组间的数据分布来确定凝集素结合力的显著性差异:(1)组间比较≥1.3或<0.767；(2)组间比较检验类型，若符合正态性，选择T检验，否则选择非参数检验，P值<0.05。
结果见表2和表3。S/N数据显示PSS组相对与PBC组和NC组的IgG糖基化有显著性差异的变化：(1)与PBC组相比，PSS患者血清IgG与凝集素SSA的结合减少，相反，与凝集素LCA、MNA-M和ACL的结合升高(P均<0.05)；(2)与NC组相比，PSS患者血清IgG与凝集素PHA-E和PHA-L的结合减少；相反，与凝集素LCA和MNA-M的结合升高(P均<0.05)；(3)与PBC组和NC组一起比较，PSS患者血清IgG与凝集素LCA和MNA-M的结合升高(P均<0.05)。图2为PSS组、PBC组和NC组LCA凝集素信号值比较。
表2 PSS芯片结果
Figure BDA0002942829180000051
Figure BDA0002942829180000061
*P<0.05,**P<0.01
表3 PSS凝集素及相应聚糖结合特异性
Figure BDA0002942829180000062
结果表明，相对于PBC患者和正常健康人群，血清IgG与MNA-M凝集素结合聚糖水平作为原发性干燥综合征(PSS)特异性的生物标志物。
实施例2血清凝集素印记验证实验
实验标本和方法：为了进一步明确上述凝集素微阵列检测结论的可靠性，采用凝集素微阵列对同批次的PSS标本、PBC和NC标本(各12例)和同样分组的新批次标本(各16例)进行了凝集素印迹验证，验证对象基本资料见表4。
表4验证对象基本资料
Figure BDA0002942829180000063
Figure BDA0002942829180000071
血清标本1：100稀释后，加上样缓冲液混合，100℃煮沸5分钟后，在10％的预制胶中进行SDS-PAGE电泳，再将预制胶中蛋白电转移到PVDF膜中。将转印成功的PVDF膜进行封闭后，与cy3标记的凝集素进行杂交，最后通过荧光呈像仪检测荧光信号。荧光信号的强度与凝集素结合的糖蛋白糖基的结合力呈正比。
结果：通过对凝集素芯片同批次和新批次患者标本(共28例)进行MNA-M凝集素印迹的结果比较。血清IgG与MNA-M凝集素的免疫印迹图(图3)，经过ImagJ软件条带灰度分析，与DC和NC相比，PSS患者血清IgG与凝集素MNA-M结合是显著升高的(P均<0.05)(图4)。这表明PSS患者血清IgG中MNA-M凝集素结合的聚糖——甘露糖水平是异常的。
结论：凝集素印迹验证结果与凝集素芯片检测结果相符合，相对于PBC患者和正常健康人群，血清IgG中MNA-M凝集素结合聚糖水平作为原发性干燥综合征(PSS)的生物标志物。

Claims (7)

1.MNA-M凝集素在制备用于诊断原发性干燥综合征的试剂中的用途，其是将MNA-M凝集素与生物样品中甘露糖基化的IgG进行接触，测定MNA-M凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平，所述的生物样品获自呈现原发性干燥综合征的患者。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述诊断包括：
与对照数据比较所述生物样品中MNA-M凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平，其中，相对于所述对照数据，所述样品中MNA-M凝集素与甘露糖基化的IgG结合所形成的复合物的水平升高表明患原发性干燥综合征的可能性。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述生物样品为血清样品。
4.如权利要求1或2所述的用途，其中，MNA-M凝集素与甘露糖基化的IgG结合所形成的复合物的水平通过以下步骤来测量，包括：
a. 使来自患者的生物样品与MNA-M凝集素接触；
b. 在生物样品中存在的甘露糖基化的IgG与MNA-M凝集素之间形成凝集素-聚糖复合物；
c. 洗涤来除去任何未结合的甘露糖基化的IgG；
d. 添加结合甘露糖基化的IgG的被标记的检测抗体；
e. 洗涤来除去任何未结合的被标记的所述检测抗体；和
f. 将所述检测抗体的标记物转化为可检测信号。
5.如权利要求4所述的用途，其中，所述的MNA-M凝集素沉积或固定在固相表面载体上。
6.如权利要求5所述的用途，其中，所述的固相表面载体是乳胶珠子、多孔平板或膜条、纳米管道、带二维码的薄片的形式。
7.如权利要求4所述的用途，其中，所述检测抗体通过共价连接到酶、具有荧光化合物或金属的标记物、或具有化学发光化合物的标记物来标记。
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