CN110865189A - 一种用于诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的生物标志物及其用途 - Google Patents

一种用于诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的生物标志物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了番茄凝集素在制备用于诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的试剂中的用途。本发明通过采用凝集素微阵列检测IIM患者血清IgG分子表明与凝集素特异性结合的聚糖谱，结果显示，LEL凝集素结合聚糖的含量在IIM患者中是降低的。由于LEL凝集素是特异性结合N‑乙酰葡萄糖胺，这表明N‑乙酰葡萄糖胺糖基化水平在IIM患者中的表达是减少的。进一步研究发现，LEL凝集素结合聚糖水平在抗TIF1γ抗体阳性炎症性肌炎患者中的表达较TIF1γ抗体阴性炎症性肌炎更低，LEL凝集素结合聚糖水平可作为抗TIF1γ抗体阳性IIM的生物学标志物。

Description

一种用于诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的生物标 志物及其用途
技术领域
本发明属于生物检测领域，具体涉及一种用于诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的生物标志物及其用途。
背景技术
特发性炎症性肌病(IIM)是一种罕见自身免疫性疾病，临床上以肌无力和全身器官受累为主要特征。作为一组异质性疾病，临床上将IIM分成皮肌炎(DM)、包涵体肌炎(IBM)、免疫介导性坏死性肌病、多发性肌炎(PM)和抗合成酶综合征。大约60-70％的IIM 患儿和成人能检测到肌炎自身抗体。肌炎自身抗体分成两类：IIM 特有的自身抗体被称为肌炎特异性自身抗体(MSA),如抗抗转录中介因子1γ(TIF1γ)抗体，抗抗黑素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体，IIM患者很少同时拥有超过一种MSA；在肌炎患者体内存在与其他结缔组织病相关的自身抗体被称为肌炎相关自身抗体(MAA)。
IIM的某些MSA阳性亚组具有特定的临床特征，对治疗的可能存在不同的反应。因此，自身抗体状态可能是诊断患者、了解发病机理、治疗预测及预后更有意义的方法。例如，抗组蛋白-tRNA合成酶(Jo-1)患者通常会出现肌炎、雷诺现象、多关节炎，而抗Mi-2 抗体阳性的患者表现为DM的典型皮疹，通常是较轻的肌炎，并且对免疫抑制治疗反应良好。
聚糖是通过N-或O-糖基化连接到蛋白质的寡糖。在细胞分化和参与疾病过程中可以观察到糖基化的变化，这些变化受一系列糖基转移酶的调节。越来越多的证据表明，免疫细胞或IgG的糖基化变化可能会对生物学功能产生重大影响，聚糖修饰各种蛋白质的糖基化改变模式可以作为疾病的生物标志物进行疾病诊疗的监测。
鉴于糖基化在疾病中的重要作用，我们拟通过高通量的糖基化分析技术——凝集素微阵列技术来筛查IIM患者血清IgG糖基化的表达，以期探讨糖基化在IIM中的临床应用价值。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种用于诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的生物标志物及其用途。
首先，本发明提供一种用于诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的生物标志物，其为番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物。
其中，所述的IgG含有N-乙酰半乳糖胺，GlcNAc。
其次，本发明还提供所述生物标志物在用于制备诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的试剂中的用途。
具体地，所述诊断包括：测定获自呈现IgG相关性疾病的患者的生物样品中番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平；任选地，
与对照数据比较所述生物样品中番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平，其中，相对于所述对照数据，所述样品中番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平可检测地降低表明患抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的可能性。
其中，所述生物样品为血清样品。
优选的，番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平通过以下步骤来测量，包括：
a.使来自患者的生物样品与番茄凝集素接触；
b.在生物样品中存在的IgG与番茄凝集素之间形成凝集素-聚糖复合物；
c.洗涤来除去任何未结合的IgG；
d.添加被标记的并且对来自生物样品的抗体为反应性的检测抗体；
e.洗涤来除去任何未结合的被标记的所述检测抗体；和
f.将所述检测抗体的标记物转化为可检测信号。
其次，本发明还提供番茄凝集素在制备用于诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的试剂中的用途。
其中，所述的番茄凝集素沉积或固定在固相表面载体上。
其中，所述的固相表面载体优选为乳胶珠子、多孔平板或膜条、纳米管道、带二维码的薄片等的形式。
其中，所述检测抗体通过共价连接到酶、具有荧光化合物或金属的标记物、或具有化学发光化合物的标记物来标记。
其中，所述诊断包括：将番茄凝集素与测定获自呈现IgG相关性疾病的患者的生物样品进行接触，测定番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平；任选地，
与对照数据比较所述生物样品中番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平，其中，相对于所述对照数据，所述样品中番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平可检测地降低表明患抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的可能性。
其中，所述生物样品为血清样品。
优选的，番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平通过以下步骤来测量，包括：
a.使来自患者的生物样品与番茄凝集素接触；
b.在生物样品中存在的IgG与番茄凝集素之间形成凝集素-聚糖复合物；
c.洗涤来除去任何未结合的IgG；
d.添加被标记的并且对来自生物样品的抗体为反应性的检测抗体；
e.洗涤来除去任何未结合的被标记的所述检测抗体；和
f.将所述检测抗体的标记物转化为可检测信号。
其次，本发明还提供番茄凝集素在制备用于诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的试剂中的用途。
其中，所述的番茄凝集素沉积或固定在固相表面载体上。
其中，所述的固相表面载体优选为乳胶珠子、多孔平板或膜条、纳米管道、带二维码的薄片等的形式。
其中，所述检测抗体通过共价连接到酶、具有荧光化合物或金属的标记物、或具有化学发光化合物的标记物来标记。
另一方面，本发明还提供一种用于检测和/或定量生物样品中能与番茄凝集素结合的IgG的诊断试剂盒，包括：一种固相表面载体，其中，所述的番茄凝集素沉积或固定在固相表面载体上，其中，番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物作为抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的生物标志物。
在本发明优选的实施方案中，所述试剂盒还包括被标记的并且对来自生物样品的抗体为反应性的检测抗体。
优选地，所述固相表面载体是乳胶珠子、多孔平板或膜条、纳米管道、带二维码的薄片等的形式。
本研究通过采用凝集素微阵列检测IIM患者血清IgG分子表明与凝集素特异性结合的聚糖谱，结果显示，LEL凝集素结合聚糖的含量在IIM患者中是降低的。由于LEL凝集素是特异性结合N-乙酰葡萄糖胺，这表明N-乙酰葡萄糖胺糖基化水平在IIM患者中的表达是减少的。进一步研究发现，LEL凝集素结合聚糖水平在抗TIF1γ抗体阳性炎症性肌炎患者中的表达较TIF1γ抗体阴性炎症性肌炎更低，LEL 凝集素结合聚糖水平可作为抗TIF1γ抗体阳性IIM的生物学标志物。
附图说明
图1所示为凝集素微阵列56个凝集素(三复孔)在阵列载玻片的布局。
图2所示为IIM患者凝集素微阵列示意图。
图3所示为IIM组、DC组和HC组LEL凝集素信号值比较(**： P<0.01)。
图4所示为凝集素芯片同批次标本LEL凝集素印记验证图。
图5所示为凝集素芯片同批次标本LEL凝集素印记结果灰度值比较(*：P<0.05)。
图6所示为新批次标本LEL凝集素印记验证图。
图7所示为新批次标本LEL凝集素印记结果灰度值比较(*： P<0.05；**：P<0.01)。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实验标本：纳入本次本次研究的三组人群包括：IIM组(90例IIM患者)，DC组(40例AID疾病对照)，HC组(43例健康体检者)，基本资料如表1所示。其中IIM组和DC组的诊断均符合相应疾病的诊断标准。入组的人群均采集新鲜血液，并立即分离出血清，-80℃冻存备用。
表1凝集素微阵列检测173例研究对象的基本资料
Figure BDA0002279460910000051
Jo-1：组氨酸转移RNA合成酶；TIF1γ：抗转录中介因子1γ；MDA5：黑素瘤分化相关基因5
实施例1凝集素微阵列分析血清IgG糖基化
由56种凝集素微芯片组成的凝集素微阵列。将56种凝集素一式三份固定到芯片中,将每个患者的血清进行1:200稀释,添加到微阵列中，4℃孵育过夜。然后,抗IgG-Cy5共轭在避光环境中与微阵列芯片杂交1小时。对所有蛋白的荧光强度进行了独立分析。并将芯片图像转换为数字格式进行分析。
利用各凝集素点的信噪比(点的前景值与背景值的差值)计算了各凝集素点的信噪比(S/N)。为了防止凝集素微阵列在阵列间的偏置,我们使用阵列之间的归一化来归一化S/N数据。根据以下规则, 通过组间的数据分布来确定凝集素结合力的显著性差异:(1)组间比较>1.3或<0.767；(2)组间比较检验类型，若符合正态性，选择T 检验，否则选择非参数检验，若P值<0.05或者fisher检验P值<0.05 或者[ROC_AUC>＝0.6并且ROC_P值<0.05)]。
采用含有56个凝集素的凝集素微阵列来检测实验标本中的糖基化状态(图1)。凝集素可特异性的结合糖蛋白末端的聚糖分子，形成复合物，通过不同的凝集素与聚糖的特异性结合来研究目的蛋白表面聚糖的种类与含量。凝集素微阵列因其高效的特点，现今已越来越广泛的应用到糖基化的研究。冻存的标本室温平衡后，加入到凝集素微阵列，与之反应，再经过洗涤、封闭、荧光二抗反应和荧光检测等步骤，可获得每个凝集素与之特异结合聚糖的信号值，信号值与结合亲和力以及结合强度相关(图2)。
为了确保收集到的荧光信号来源于IgG的特定结合,我们使用 cy5标记IgG抗体。同时满足前述两种的凝集素S/N数据被认定为具有显著性差异，共筛选出5种凝集素(表2)。
表2凝集素微阵列中具有显著性差异的凝集素
Figure BDA0002279460910000061
Figure BDA0002279460910000071
6种凝集素的亲和力信号值显示出三组样本之间有显著性差异。 S/N数据显示IIM患者组相对于DC组和HC组的IgG糖基化变化：(1)通过检测与Con A凝集素(ConA)的结合的减少，表明抗 Jo1抗体阴性IIM患者甘露糖糖链的减少(P均<0.05)；(2)通过检测与马铃薯凝集素(STL)及曼陀罗凝集素(DSL)及结合的降低，表明抗MDA5抗体阳性的IIM患者N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)的降低 P均<0.05)；(3)通过检测与大豆凝集素(SBA)和曼陀罗凝集素(DSL) 及结合的降低，表明抗NXP2抗体阳性的IIM患者N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc)和N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc))的含量降低(p<0.05)； (4)通过检测与番茄凝集素(LEL)的结合的减少，表明抗TIF1γ抗体阳性IIM患者N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)的降低(P<0.05)。图 3显示了IIM组、DC组和HC组LEL凝集素信号值比较。结果显示， LEL凝集素结合聚糖的含量在抗TIF1γ抗体阳性IIM患者中是降低的。
实施例2血清凝集素印记验证实验
为了进一步明确凝集素微阵列检测出来的差异表达糖基化，分别采用凝集素微阵列同批次的24例标本(8例IIM，8例DC，8例 HC)和新批次24例标本(12例IIM，6例DC，6例HC)进行了凝集素印记进行验证。血清标本1：100稀释后，与上样缓冲液混合， 100℃煮沸5分钟后，在10％的预制胶中进行SDS-PAGE电泳，再将预制胶中蛋白电转移到PVDF膜中。将转印成功的PVDF膜进行封闭后，与cy3标记的凝集素进行杂交，最后通过荧光呈像仪检测荧光信号。荧光信号的强度与凝集素结合的糖蛋白糖基的结合力呈正比。
通过对24例凝集素芯片同批次患者标本进行凝集素印记的结果比较(图4)，与抗TIF1γ抗体阴性IIM患者、DC及HC相比，血清IgG与LEL凝集素的结合强度在抗TIF1γ抗体阳性IIM患者中是显著降低的(P均<0.05)(图5)。此外，对24例新批次患者标本进行凝集素印记的结果比较(图6)，与抗TIF1γ抗体阴性IIM患者、 DC及HC相比，血清IgG与LEL凝集素的结合强度在抗TIF1γ抗体阳性IIM患者中同样是显著降低的(P均<0.05)(图7)。这表明，IIM患者血清中LEL凝集素结合的聚糖——N-乙酰葡萄糖胺糖基化水平是异常的。
研究结果表明，LEL凝集素结合聚糖水平在抗TIF1γ抗体阳性 IIM患者中显著降低，LEL凝集素结合聚糖水平可作为抗TIF1γ抗体阳性IIM患者的生物学标志物。

Claims (10)

1.一种用于诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的生物标志物，其为番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物。
2.权利要求1所述的生物标志物在用于制备诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的试剂中的用途。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述诊断包括：测定获自呈现IgG相关性疾病的患者的生物样品中番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平；任选地，
与对照数据比较所述生物样品中番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平，其中，相对于所述对照数据，所述样品中番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平可检测地降低表明患抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的可能性。
4.番茄凝集素在制备用于诊断抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的试剂中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述诊断包括：将番茄凝集素与测定获自呈现IgG相关性疾病的患者的生物样品进行接触，测定番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平；任选地，
与对照数据比较所述生物样品中番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平，其中，相对于所述对照数据，所述样品中番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平可检测地降低表明患抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的可能性。
6.如权利要求3或5所述的用途，其中，所述生物样品为血清样品。
7.如权利要求3或5所述的用途，其中，番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物的水平通过以下步骤来测量，包括：
a.使来自患者的生物样品与番茄凝集素接触；
b.在生物样品中存在的IgG与番茄凝集素之间形成凝集素-聚糖复合物；
c.洗涤来除去任何未结合的IgG；
d.添加被标记的并且对来自生物样品的抗体为反应性的检测抗体；
e.洗涤来除去任何未结合的被标记的所述检测抗体；和
f.将所述检测抗体的标记物转化为可检测信号。
8.如权利要求7所述的用途，其中，所述的番茄凝集素沉积或固定在固相表面载体上，优选地，所述的固相表面载体是乳胶珠子、多孔平板或膜条、纳米管道、带二维码的薄片等的形式，优选地，所述检测抗体通过共价连接到酶、具有荧光化合物或金属的标记物、或具有化学发光化合物的标记物来标记。
9.一种用于检测和/或定量生物样品中能与番茄凝集素结合的IgG的试剂盒，包括：一种固相表面载体，其中，所述的番茄凝集素沉积或固定在固相表面载体上，其中，番茄凝集素与IgG结合所形成的复合物作为抗TIF1γ抗体阳性特发性炎症性肌炎的生物标志物，优选地，所述试剂盒还包括被标记的并且对来自生物样品的抗体为反应性的检测抗体。
10.如权利要求9所述的试剂盒，其特征在于，所述固相表面载体是乳胶珠子、多孔平板或膜条、纳米管道、带二维码的薄片等的形式。
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胡智祥: "医院临床检验技术操作规范与实(化)验室管理全书 1 卷", 银声音像出版社, pages: 110 - 113 *

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