CN112999190B - A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷a递药系统及其应用 - Google Patents

A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷a递药系统及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统及其应用。所述递药系统由A549细胞来源外泌体与连翘酯苷A溶液混合后，经超声、恒温培养恢复、离心、洗涤重悬、再次离心、重悬制得；混合溶液中，连翘酯苷A的浓度为200‑800μg/mL；以蛋白量计，A549细胞来源外泌体的浓度为400‑420μg/mL。本发明的A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统性质稳定优越，显著提高FTA的生物利用度，并具有更好的抗肿瘤细胞转移作用。

Description

A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统及其应用。
背景技术
连翘是中医临床常用药物，归肺、心、小肠经，善清心火，散上焦之热，被称为“疮家圣药”，临床资料显示连翘为治疗肺系病的最常用清热解毒类药物，而清热解毒的功效被认为与抗癌特性有关。连翘酯苷A(Forsythiaside A,FTA)是连翘的主要有效成分之一，常作为评价连翘质量的指标性成分[4]，是一种苯乙醇苷类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗癌抗病毒、抗菌以及神经保护等广泛的药理活性，尤其在抗炎和抗氧化的药理活性上表现突出。但FTA在体内吸收差，渗透率差，且消除快，代谢产物复杂，导致生物利用度过低。
外泌体是由多种类型细胞分泌的纳米级脂质双分子层包裹的细胞外囊泡。与脂质体等其他药物载体相比，具有生物相容性高、稳定性好、低免疫原性等特点。且外泌体还扮演着细胞间的通讯信使，对靶细胞具有天然的亲和力，因此作为药物载体的外泌体引起了越来越多的关注。但目前尚未见使用A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A进行抗肿瘤的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统及其应用。
本发明提供的A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统，所述递药系统由A549细胞来源外泌体与连翘酯苷A溶液混合后，经超声、恒温培养恢复、离心、洗涤重悬、再次离心、重悬制得；混合溶液中，连翘酯苷A的浓度为200-800μg/mL，以蛋白量计，A549细胞来源外泌体的浓度为400-420μg/mL。
进一步的，所述A549细胞来源外泌体由以下步骤制得：
S1、A549细胞在37℃，5％CO2条件下，采用含体积分数10％胎牛血清的RPMI 1640完全培养基培养，待细胞生长密度达到90％-92％，以含体积分数1％血清的培养基继续培养24-25h后，收集上清液；
S2、将细胞上清液4℃、100×g离心10-12min，然后4℃、2000×g离心15-20min，浓缩上清液，4℃、15000×g离心30-35min，上清液用0.22μm滤膜过滤，最后4℃、120 000×g离心滤液70-75min，PBS重悬沉淀，4℃、120 000×g再次离心65-70min，得到的沉淀即A549细胞来源外泌体。
进一步的，超声条件为：20％振幅，5s开，5s关，1min循环，共循环6次，循环间隔2min。
进一步的，恒温培养恢复条件为：37℃、1h。
进一步的，离心条件为：4℃、120 000×g、70min。
本发明提供的所述的A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步的，所述的A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统在制备抗肿瘤迁移的药物中应用。更进一步的，所述肿瘤细胞为人肺上皮腺癌细胞。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统能被A549细胞摄取，并且能维持长时间的稳定，延长了半衰期，显著的提高了FTA的生物利用度，为研究FTA体外抗肿瘤转移作用打下基础。经典划痕试验结果表明，FTA-Exos组对于A549细胞的迁移抑制率高达90％以上，显著高于FTA组迁移抑制率，证实含药外泌体具有更好的抗肿瘤转移效果。总之，本研究成功建立了FTA-Exos药物递送系统，制备的FTA-Exos性质稳定优越，并具有更好的抗肿瘤细胞转移作用。
附图说明
图1为DLS检测A549-Exos(A)和FTA-Exos(B)的粒径。
图2为透射电子显微镜观察A549-Exos和FTA-Exos的形态。
图3为Western Blot检测FTA-Exos标志蛋白Alix、CD63的表达。
图4为FTA(A)、FTA-Exos(B)和A549-Exos(C)的HPLC色谱图。
图5为FTA-Exos在4℃和37℃下的粒径变化。
图6为A549细胞对FTA-Exos的摄取。
图7为划痕实验拍照图(A)和迁移率统计图(B)，与对照组对比，*P<0.05,**P<0.01。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明，但不应理解为本发明的限制。如未特殊说明，下述实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统(FTA-Exos)的制备
1、试剂及细胞
试剂：胎牛血清，美国Gibco公司；RPMI 1640培养基，Hyclon公司；连翘酯苷A对照品，批号19011704，质量分数≥98％，成都普菲德生物技术限公司；兔单克隆抗体CD63、Alix、β-Actin(内参)抗体、HRP标记的羊抗兔IgG，武汉三鹰生物科技有限公司；PKH67染色试剂盒，贝博；DAPI染色液、抗荧光淬灭封片液、DiI染色试剂盒，Beyotime公司。
细胞：A549人肺上皮腺癌细胞购于中国科学院细胞库。
2、方法
(1)A549来源外泌体(A549-Exos)的获取
A549细胞在37℃，5％CO2的恒温、恒湿的无菌培养箱中，采用含体积分数10％胎牛血清的RPMI 1640完全培养基培养。待细胞生长密度达到90％，以含体积分数1％血清的培养基继续培养24h后，收集上清液，用于提取外泌体。
超高速离心法结合超滤管法提取外泌体，方法如下：细胞上清液4℃、100×g离心10min除去细胞，然后4℃、2000×g离心15min除去细胞碎片等，使用100KD大小的超滤管浓缩上清液，4℃、15000×g离心30min除去大囊泡和蛋白，上清液用0.22μm滤膜过滤，最后4℃、120 000×g离心滤液70min，PBS重悬沉淀，4℃、120 000×g再次离心70min，得到的沉淀即外泌体，用200μL PBS重悬，按照BCA试剂盒步骤进行蛋白定量，-80℃冰箱冻存。
(2)FTA-Exos的制备
采用超声孵育的方法制备FTA-Exos，取三份纯化的外泌体(400μg﹒mL-1)，分别与800、400、200μg﹒mL-1FTA溶液在冰水浴下超声，超声条件：20％振幅，5s开，5s关，1min循环，共循环6次，循环间隔2min。取出，于37℃恒温培养箱中恢复1h，然后在4℃、120 000×g离心70min，去除上清及游离的FTA，用PBS洗涤重悬，再次离心70min，适量PBS重悬沉淀，即得到FTA-Exos。
实施例2、FTA-Exos的表征
(1)动态光散射(DLS)测定粒径及Zeta电位
分别取FTA-Exos和A549-Exos悬液100μL，用900μL超纯水稀释，室温平衡2min后，用纳米粒度仪检测外泌体粒径和电位，重复3次。结果如图1，A549-Exos粒径为(99.33±3.04)nm，FTA-Exos粒子在载药后粒径略有增大，粒径为(138.90±2.37)nm。FTA-Exos和A549-Exos平均电位分别为(-10.1±0.66)mV和(-8.73±0.38)mV，说明稳定性良好。
(2)透射电子显微镜观察外泌体形态及大小
取外泌体悬液20μL滴加于铜网上，静置2min，1％磷钨酸溶液复染5min，晾干后于透射电子显微镜下拍照记录外泌体的形态大小。结果如图2，A549-Exos和FTA-Exos粒径大小与马尔文激光粒度仪检测结果一致，载药后粒径略有增大，两者形态均呈明显的茶托样双层膜结构，载药后外泌体形态变化不大。
(3)Western blot检测外泌体特异性蛋白
A549细胞以1×105细胞/孔的密度种于6孔板中，培养24h，用RIPA裂解液裂解，离心提取蛋白，BCA定量蛋白浓度。取A549、A549-Exos和FTA-Exos的RIPA裂解液，加入蛋白样品上样缓冲液，于100℃金属浴加热5min变性。每组样品取20μg蛋白上样，进行电泳、转膜、洗涤封闭，分别结合一抗(β-actin、CD63和Alix稀释倍数均为1：1000)于4℃过夜，洗涤，室温下结合二抗(二抗的稀释倍数为1：5000)孵育2h后，洗涤，ECL显影液显影，用化学发光成像仪拍照记录蛋白条带。Western blot实验结果如图3所示，所提取的外泌体能够表达Alix和CD63外泌体标记性蛋白，以A549细胞的裂解物作为对照。
实施例3、FTA-Exos中FTA的含量测定
(1)色谱条件
色谱柱：YMC-triart C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-水(42∶58，v/v)；流速：1.0mL﹒min-1；柱温：30.0℃；进样量：10μL；检测波长：330nm。
(2)样品制备
A、对照品溶液的制备：精密称取5mg FTA对照品于5mL容量瓶中，甲醇定容，用微孔滤膜滤过，即得母液。
B、供试品溶液的制备：分别取FTA-Exos和A549-Exos悬液100μL，在4℃、120 000×g离心70min，去除上清，加入等体积的甲醇破乳，4℃、12000×g离心10min，取上清，即得。
(3)专属性考察
精密吸取FTA对照品溶液、破乳后的FTA-Exos和A549-Exos溶液各10μL，按“2.4.1”项下色谱条件进样测定。色谱图如图4所示，FTA和FTA-Exos的色谱峰保留时间为6.8min，峰形较好，A549-Exos在该时间点无色谱峰信号，说明外泌体对FTA的测定无干扰，专属性良好。
(4)FTA-Exos载药量的测定
分别配制浓度为4，8，16，32和64μg﹒mL-1的FTA溶液，绘制标准曲线；取FTA-Exos溶液100μL，按“2.4.1”项下色谱条件进样测定FTA含量，计算载药量(LC)。LC(％)＝W1/W2×100％，其中，W1为包封的FTA总量；W2为FTA-Exos的蛋白含量。
FTA标准曲线的线性回归方程为y＝16.675x-6.589(R2＝0.9992)，FTA在4-64μg﹒mL-1的浓度范围内线性关系良好。通过FTA标准曲线回归方程，计算得到FTA-Exos溶液中FTA含量。由表1得出结论，在外泌体量一定时，FTA-Exos的载药量随着投药量增加而增加，载体与FTA比例为2:1时趋于饱和，最大载药量为11.92±0.12％。
表1 FTA-Exos的药载比优化
Figure BDA0002957034040000071
实施例4、FTA-Exos的稳定性考察
将FTA-Exos分别置于4℃和37℃环境下，用DLS测定其粒径的变化，持续测定7天。结果如图5，无论是4℃还是37℃，FTA-Exos在测定的一周时间里，粒径无明显变化，该结果说明FTA-Exos在一周内可以稳定存在。
实施例5、A549细胞对FTA-Exos的摄取
按照PKH67试剂盒说明书对FTA-Exos染色，4℃、120 000×g离心70min，PBS重悬，再次离心，去除游离的染料，适量PBS重悬，即得PKH67标记的FTA-Exos。将A549细胞以5×104细胞/孔的密度种于24孔板中，内含无菌14mm细胞爬片，待细胞贴壁后，加入PKH67标记的FTA-Exos共孵育2h、4h、8h，4％多聚甲醛固定10min，依次加入300μL DAPI和DiI染色液孵育10min，PBS漂洗，抗荧光淬灭封片液封片。使用激光共聚焦显微镜进行图像采集，结果见图6，A549细胞摄取荧光强度在4h基本达到峰值。
实施例6、划痕实验
将A549细胞以5×105细胞/孔种于背面横线标记的6孔板中，待细胞贴壁铺满后，用无菌枪头于背面横线垂直划痕，PBS清洗3次，分别加入不含血清的培养基及FTA(20μg·mL-1)、FTA-Exos(按照蛋白浓度和载药量换算，含等量的FTA 20μg·mL-1)，置于37℃，5％CO2的恒温、恒湿的无菌培养箱中进行常规培养，在0h、36h观察拍照，采用Image J软件测量划痕面积，计算划痕愈合率。
迁移率(％)＝(初始划痕面积-36h后划痕面积)/初始划痕面积×100％
结果如图7，以0和36h两个时间点为例，36h后A549细胞发生迁移行为，而给予FTA-Exos及FTA都能显著抑制A549细胞的水平迁移能力(P<0.05)，FTA-Exos组与FTA组相比具有更强的抑制效果(P<0.01)，对于A549细胞的迁移抑制率高达90％以上。实验结果表明，将FTA制备成外泌体递药系统可明显提高其体外抗肿瘤细胞转移的能力。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (6)

1.A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统，其特征在于，所述递药系统由A549细胞来源外泌体与连翘酯苷A溶液混合后，经冰浴超声、恒温培养恢复、离心、洗涤重悬、再次离心、重悬沉淀制得；混合溶液中，连翘酯苷A的浓度为200-800μg/mL；以蛋白量计，A549细胞来源外泌体的浓度为400-420 μg/mL。
2.根据权利要求1所述的A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统，其特征在于，所述A549细胞来源外泌体由以下步骤制得：
S1、A549细胞在37℃，5%CO2条件下，采用含体积分数10%胎牛血清的RPMI 1640完全培养基培养，待细胞生长密度达到90%-92%，以含体积分数1%血清的培养基继续培养24 -25h后，收集上清液；
S2、将细胞上清液4℃、100×g离心10-12min，然后4℃、2000×g离心15 -20min，浓缩上清液，4℃、15000×g离心30-35 min，上清液用0.22 μm滤膜过滤，最后4℃、120 000×g离心滤液70 -75min，PBS重悬沉淀，4℃、120 000×g再次离心65-70 min，得到的沉淀即A549细胞来源外泌体。
3.根据权利要求1所述的A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统，其特征在于，超声条件为：20%振幅，5 s开，5 s关，1 min循环，共循环6次，循环间隔2 min。
4.根据权利要求1所述的A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统，其特征在于，恒温培养恢复条件为：37℃、1 h。
5.根据权利要求1所述的A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统，其特征在于，离心条件为：4℃、120 000×g、70 min。
6.权利要求1所述的A549细胞来源外泌体装载连翘酯苷A递药系统在制备抗人肺上皮腺癌细胞迁移的药物中的应用。
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