CN112955463B - 抗cxcr2抗体及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开的是免疫特异性结合人CXCR2的人抗体分子。公开的人抗体分子是CXCR2功能的有效和选择性拮抗剂，并且在不强烈消耗循环中性粒细胞数量的情况下阻止中性粒细胞进入组织。还提供了药物组合物、核酸分子、载体、细胞和公开的抗体的用途。

Description

抗CXCR2抗体及其用途
相关申请的交叉引用
本申请主张2018年8月1日提交的美国临时申请号62/713，095的提交日的权益，其内容以援引的方式整体并入本文。
序列表
本申请包含以电子方式提交的ASCII格式的序列表，其且通过援引以整体并入本文中。该ASCII副本创建于2019年7月30日，名称为102085_005304_SL，大小为279,927字节。
技术领域
本申请针对免疫特异性地结合人CXCR2的人抗体分子。
背景技术
中性粒细胞(NEUTROPHIL)是血液中最丰富的白细胞。它们是先天免疫的重要效应细胞(EFFECTOR CELL)，在清除细胞外病原体中起主要作用。然而，如果不充分控制中性粒细胞招募到组织，中性粒细胞的慢性浸润和激活可能会导致炎症介质和蛋白酶的持续释放，这导致明显的组织损伤。
中性粒细胞的迁移和激活是通过中性粒细胞质膜(其具有ELR+CXC趋化因子(CXCL1、2、3、5、6、7和8))上的CXC趋化因子受体1(CXCR1)和CXC趋化因子受体2(CXCR2)相互作用来调节的。CXCR2作为高亲和力受体针对所有的ELR+CXC趋化因子起作用且在中性粒细胞和单核细胞从血液到组织的转移和招募中起关键作用。趋化因子CXCL6、7和8也与CXCR1相互作用，CXCR1调节突发性呼吸活动和蛋白酶从中性粒细胞释放，且其对细菌和真菌的免疫至关重要。
痰中中性粒细胞计数增加与哮喘严重程度增加、皮质类固醇不敏感(CORTICOSTEROID INSENSITIVITY)和慢性气流阻塞相关的表型有关。急性哮喘发作时气道中性粒细胞(AIRWAY NEUTROPHILIA)增多。气道中性粒细胞增多也是慢性阻塞性肺部疾病(COPD)(包含以肺气肿为主的COPD、经常恶化的COPD以及具有高嗜酸性粒细胞活性的COPD)所有临床表型的特征。气道中性粒细胞增多的程度也与疾病的严重程度和生理下降率(RATE OF PHYSIOLOGICAL DECLINE)相关。中性粒细胞蛋白酶(尤其是中性粒细胞弹性蛋白酶(NEUTROPHIL ELASTASE))与COPD的所有病理特征有关。中性粒细胞释放的蛋白酶也与肺气肿的发展有关，有助于破坏细胞外基质，并与粘液分泌过多有关。这些关联表明，中性粒细胞浸润到气道中可能在严重哮喘和COPD的病理生理过程(PATHOPHYSIOLOGICALPROCESSES UNDERLYING SEVERE ASTHMA AND COPD)中起着关键作用。
CXCL1、CXCL5和CXCL8是参与中性粒细胞招募的CXCR2结合的趋化因子。CXCL1、CXCL5和CXCL8在慢性气道炎症中上调，并且在重度中性粒细胞哮喘(severe neutrophilicasthma)或COPD患者的痰液或支气管活检组织中升高。通过减少中性粒细胞招募到组织，拮抗趋化因子激活CXCR2提供了潜在的治疗策略和与这些炎症性疾病相关的中性粒细胞介导的病理。
然而，已证明趋化因子受体是难以选择性拮抗靶向。尽管开发具有理想的靶特异性和拮抗活性的化合物存在困难，已证明一些小分子CXCR2拮抗剂在炎症的动物模型中有效。小分子CXCR2拮抗剂在中性粒细胞哮喘或COPD受试者的人类临床试验中并没有显示出广泛的疗效，即使对吸入臭氧和脂多糖引发的痰中性粒细胞在其他正常的人受试者的研究中表现出显著的疗效。观察到与戒烟者相比，目前吸烟的COPD患者的基线肺功能(FEV1)仅略有改善。迄今为止，所有公开的临床试验都使用了小分子CXCR2拮抗剂。研究最多的是达尼瑞新(danirixin)(GSK1325756)(可逆且选择性的CXCR2拮抗剂(CXCL8结合IC50＝12.5nM))，其也显示了阻断CD11b上调中性粒细胞(参见，例如Miller et al.，BMCPharmacol Toxicol 2015；16:18)。在针对COPD的IIb期试验中，达尼瑞新未能满足主要终点。其他CXCR2选择性分子包含SB-566933(Lazaar et al.,Br.J.Clin.Pharmacol.2011；72:282-293)和AZD5069，其是CXCR2选择性的(>150倍对CXCR1和CCR2b受体的较小效力)，并对C5a、LTB4或fMLP诱导的CD11b表达没有效果(Nicolls et al.,J.PharmacolExp.Ther.2015；353:340-350)。抑制CXCR2和CXCR1的分子包含那伐立辛(navarixin)(SCH527123,MK-7123；Todd et al.，Pulm Pharmacol Ther.2016Dec；41:34-39)和拉达里辛(ladarixin)(DF2156A；Hirose et al.，J Genet Syndr Gene Ther 2013,S3)。针对多个适应症(包含COPD、哮喘和其他炎症性肺部病况、癌症等)研究这些分子。
在一些研究中，使用小分子CXCR2拮抗剂导致循环中的中性粒细胞(中性粒细胞减少)明显的不想要的减少，这可能限制这种药物的耐受剂量。中性粒细胞减少可能是拮抗剂对CXCR2具有不完全特异性，和/或如果拮抗剂对所有CXCR2结合配体都是有效的结果。例如，CXCL8和相关的CXC趋化因子在动员成熟粒细胞进入外周血中具有显着的作用，因此，这些配体对CXCR2的强烈拮抗可能会阻止中性粒细胞向血液的正常迁移。相反，涉及配体结合CXCR2后钙通量信号的下游通路的优先拮抗作用可以拮抗不理想水平的中性粒细胞向肺部的迁移，同时保留中性粒细胞被动员到血液中理想的能力。
发明内容
本文公开了与人CXCR2免疫特异性地结合的人抗体分子。该公开的人抗体分子是比目前描述的小分子CXCR2拮抗剂更具选择性的CXCR2的拮抗剂，比目前描述的CXCR2抗体拮抗剂更有效的CXCL1和CXCl5激活CXCR2的拮抗剂，并且拮抗中性粒细胞招募到组织中，而没有强烈地消耗循环中的中性粒细胞的数量。人抗体分子包含SEQ ID NO:167的重链CDR1、CDR2和CDR3和SEQ ID NO:168的轻链CDR1、CDR2和CDR3或SEQ ID NO:226的重链CDR1、CDR2和CDR3和SEQ ID NO:227的轻链CDR1、CDR2和CDR3，和抑制通过人CXCL1或人CXCL5激活人CXCR2。在某些实施方式中，该公开的人抗体分子能够抑制受试者中通过CXCL1或CXCL5激活CXCR2，而不引起严重的、持续的中性粒细胞减少(neutropenia)。
还提供了包含人抗体分子的药物组合物。
还公开了编码人抗体分子的核酸分子、包含该核酸分子的载体和经转化表达人抗体分子的细胞。
本文还公开了预防或治疗受试者的外周组织中的中性粒细胞增多(neutrophilia)的方法，例如气道中性粒细胞增多。本文还公开了减少受试者的外周组织中单核细胞的方法。还公开了减少受试者的外周组织中嗜酸性粒细胞增多(eosinophilia)的方法。
本文还公开了减少急性气道炎症(acute airway inflammation)的方法，预防或减少慢性气道炎症(例如支气管扩张)的方法，减少肿瘤负荷(tumor burden)的办法，阻止或减缓癌症生长的办法，减少慢性疼痛的方法，预防或减少诸如多发性硬化症中的神经炎症(neuroinflammation)的方式，减少肝脏炎症的方法、减少胰腺炎症的方法或减少I型糖尿病症状的方法。该方法包含向受试者施用治疗或预防有效量的任何公开的人抗体分子或任何公开的药物组合物，以治疗或预防受试者的公开的病况。
还提供了公开的人抗体分子或药物组合物用于预防或治疗气道中性粒细胞增多或急性肺部炎症。还提供了人抗体分子或药物组合物在制备用于预防或治疗气道中性粒细胞增多或急性肺部炎症的药物中的用途。
附图的简要描述
发明内容以及下面的详细的描述，在结合附图阅读时，可以进一步被理解。为了说明公开的人抗体分子、方法和用途的目的，在附图中示出了人抗体分子、方法和用途的示例性实施例。然而，人抗体分子、方法和用途并不限于公开的具体实施方式。在附图中：
图1A和图1B示出了如在基于TangoTM细胞的试验中测量的，通过示例性的公开的抗CXCR2抗体，CXCL8诱导的CXCR2的激活的示例性的剂量反应抑制研究结果。
图2示出了显示示例性的公开的抗CXCR2抗体与由人中性粒细胞表达的原始人CXCR2和由食蟹猴中性粒细胞表达的原始猕猴CXCR2的结合活性的点阵图。抗体结合活性被量化为从4至8个独立的样品获得的平均的平均荧光强度(average mean fluorescenceintensity)(MFI)值。
图3示出了如在基于TangoTM中细胞的试验中测量的，通过选择性的抗CXCR2抗体抑制CXCL1介导的CXCR2的激活的示例性剂量反应研究的结果。
图4A和图4B示出了与亲本BKO-4A8的效力类似的示例性的BKO-4A8变异体的氨基酸序列比对，并提供了共有序列。图4A＝可变重链序列(BKO-4A8 SEQ ID NO:17；共有序列SEQ ID NO:167)；图4B＝可变轻链序列(BKO-4A8 SEQ ID NO:18；共有序列SEQ ID NO:168)。在这些序列内的CDR的定位是根据Kabat的。因此，图4A中比对的第53位氨基酸残基根据Kabat被编号为52a(虽然G52aD变异体在第53位残基处有G到D的变化，该残基被命名为52a)。同样，在图4B中，第96位氨基酸残基被命名为95a。图4A公开了SEQ ID NOs：17、53-75和167，以及按出现顺序分别为SEQ ID NOs:169-171的CDR1、CDR2和CDR3序列。图4B公开了SEQ ID NOs：18、76-97和168，以及按出现顺序分别为SEQ ID NOs：172-174的CDR1、CDR2和CDR3序列。
图5A和图5B示出了示例性地组合BKO-4A8变异体(简称“Var”)与亲本BKO-4A8的氨基酸序列比对，并提供了基于这些变异体的共有序列。图5A＝可变重链序列(BKO-4A8 SEQID NO:17；共有SEQ ID NO:226)；图5B＝可变轻链序列(BKO-4A8 SEQ ID NO:18；共有序列SEQ ID NO:227)。图5A公开了SEQ ID NOs:17、98-108、163-165和226及按出现顺序分别为SEQ ID NOs:228-230的CDR 1、CDR 2和CDR 3序列：228-230。图5B公开了SEQIDNOS：18、109-110和227，以及按出现顺序分别为SEQ ID NOs：201和231-232的CDR 1、CDR 2和CDR 3序列。
图6A和图6B示出了如在基于TangoTM细胞的试验中测量的，通过选择性抗CXCR 2抗体BKO-4A8和优化的抗体BKO-4A8-101c、BKO-4A8-103c、BKO-4A8-104c、BKO-4A8-104c和BKO-4A8-105c，(图6A)CXCL 1-介导的CXCR 2的激活和(图6B)CXCL 8-介导的CXCR 2的激活的剂量反应抑制研究的结果。
图7示出了如在基于TangoTM细胞的试验中测量的，通过公开的抗CXCR2抗体BKO-4A8-101c，ELR+CXC趋化因子介导的CXCR2的激活的剂量反应抑制研究的结果。
图8示出了如在钙通量试验(calcium flux assay)中测量的，通过公开的抗CXCR2抗体BKO-4A8-101c，CXCL1、CXCL5和CXCL8介导的CXCR2的激活的剂量反应抑制研究的结果。
图9示出了如通过流式细胞术分析测定的，排列到不同的人IgG恒定区的公开的抗CXCR2抗体BKO-4A8的人CXCR2结合活性。
图10示出了如在基于TangoTM细胞的试验中测定的，排列到不同的人IgG恒定区的公开的抗CXCR2抗体BKO-4A8的CXCL8介导的激活的剂量反应抑制研究的结果。
图11示出了抗CXCR2抗体BKO-4A8-101c与多种人CXCR家族成员的结合研究的结果。该结果表明，BKO-4A8-101c仅仅与人CXCR家族成员中的CXCR2结合。
图12A和图12B示出了通过流式细胞术(N＝8)评估，BKO-4A8-101c(阴影部分)与表型定义的人外周血造血细胞的示例性的结合曲线，并入同型对照(人IgG无阴影部分)。中性粒细胞高表达(图12A)，而单核细胞(图12B)表达中等水平的CXCR2。
图13A、图13B和图13C示出了通过使用屋尘螨(House Dust Mite)(HDM)抗原(在第14天)皮下致敏和鼻内刺激的结果，这引起人CXCR 2转基因小鼠的肺部急性过敏(哮喘样)炎症。具体来说，相比几乎没有炎症的对照组(原始(未受刺激))小鼠，刺激后小鼠表现为中等至显著的多灶性肺部炎症伴随嗜酸性粒细胞(multifocal pulmonary inflammationwith eosinophils)，以及轻度至中度细支气管杯状细胞增生(bronchiolar goblet cellhyperplasia)。与载剂相比，BKO-4A8-mIgG治疗导致病理(包含肺中性粒细胞计数(图13A)、肺嗜酸性粒细胞计数(lung eosinophil counts)(图13B)和粘液密度得分(图13C)显著降低)严重程度降低。
图14A和图14B示出了在急性肺部炎的食蟹猴症模型中抗体BKO-4A8-101c的抗CXCR 2活性的结果。脂多糖(LPS)雾化吸入(第0天)成功地导致了猕猴肺部的急性中性粒细胞炎症(acute neutrophilic inflammation)。(在第0天)在用LPS刺激之前，用抗CXCR2抗体BKO-4A8-101c(1mg/kg)治疗1小时导致在LPS刺激之后，支气管肺泡灌洗中性粒细胞计数(bronco-alveolar lavage neutrophil)24小时明显减少(图14A)。外周血中性粒细胞计数不受第0、14和28天(每隔2周)三次重复施用BKO-4A8-101c的影响。显示了组中值和范围，N＝4(图14B)。
图15A、图15B和图15C显示了选择性抑制趋化因子诱导的富集的人中性粒细胞的CD11b上调。抗CXCR2抗体显著抑制对CXCL1(p＝0.0002)(图15A)和CXCL5(p＝0.0001)(图15B)的响应。在相同的试验中，抗CXCR2抗体的抑制作用明显高于小分子拮抗剂5(p<0.0058)(图15A-B)。通过CXCR1拮抗剂(数据未显示)，而不是通过抗CXCR2抗体或拮抗剂5降低CXCL8介导的CD11b上调(图15C)。
示出的实施方式的详细描述
可以通过参照下列详细的描述，结合构成本公开的一部分的附图，更容易理解公开的抗体分子、方法和用途。应当理解，公开的抗体分子、方法和用途并不限于本文描述和/或显示的特定抗体分子、方法和用途，本文使用的术语仅是为了借助实例描述特定的实施方式的目的，而不是为了限制请求保护的抗体分子、方法和用途。
除非另有特别说明，任何关于可能的作用机理或方式或改进的理由的描述仅仅意味着是说明性的，并且公开的抗体分子、方法和用途不受任何此类建议的作用机理或方式或改进的理由的正确性或不正确的限制。
在本文中，描述是指抗体分子和使用所述抗体分子的方法。在本公开内容描述或请求保护与抗体分子相关的特征或实施方式的情况下，这样的特征或实施方式同样适用使用所述抗体分子的方法。同样，在本公开内容描述或请求保护与使用抗体分子的方法相关的特征或实施方式的情况下，这样的特征或实施方式同样适用抗体分子。
在数值范围在本文中被引述或确立的情况下，该范围包含该值的端点以及该范围内的所有单个整数和小数，并且还包含该范围内的由那些端点和里面的整数和小数的所有各种可能的组合形成的每个较窄范围，以形成规定范围内的数值的较大组的亚组，达到好像那些较窄范围中的每一个被明确地引述了的相同程度。在本文中的数值范围规定为大于规定值的情况下，然而该范围是有限的，并且在其上端由如本文描述的本发明的背景中可操作的值限定。在本文中数值范围规定为小于规定值的情况下，然而该范围仍以非零值限定它的下端。当限定范围时，这并不是说本发明的范围被限制到引述的具体值。所有范围都是包含的和可组合的。.
应当领会为了清楚起见，在本文中的分开的实施方式的背景中描述的公开的抗体分子的、方法和用途的各种特征也可以提供在单个实施方式的组合中。相反地，为了简洁起见，它在单个实施方式的背景中描述的公开的抗体分子、方法和用途的各种特征也可以分开地提供或提供在任何亚组合中。
与描述的各个方面有关的各种术语在整个说明书和权利要求书中使用。除非另有说明，此类术语被给予本领域它们通常的含义。其他明确定义的术语应以与本文中提供的定义一致的方式来解释。.
如本文所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包含复数。
当提及数值范围、截止值(cutoffs)或具体值使用时，术语“约”被用来表示引述的值可以与列出的值相差多达10％。由于本文使用的许多数值都是通过实验测定的，本领域的技术人员应当理解，此类测定可以，而且通常会在不同的实验中有所不同。本文使用的值不应该认为是由于这种固有的变化而过度地限制。因此，术语“约”被用于包含规定的值±10％或更小的变化值、±5％或更小的变化值、±1％或更小的变化值、±0.5％或更小的变化值或±0.1％或更小的变化值。当通过使用前面的“约”表示值时，应当理解，特殊值构成另一实施方式。
对特定数值的提及至少包含那个特定值，除非上下文另有明确规定。
术语“包含”意在包含由术语“主要由…组成”和“由…组成”包含的实例；同样地，术语“主要由…组成”意在包含由术语“由…组成”包含的实例。
如本文所使用的，“其中抗体分子抑制CXCL 1诱导的CXCR 2的激活或CXCL 5诱导的CXCR 2的激活”等类似措词是指如在基于TangoTM细胞的β-抑制蛋白招募(β-arrestinrecruitment)的试验中测定的，与在不存在公开的人抗体分子的情况下的CXCL 1和/或CXCL 5诱导的CXCR 2的激活水平相比，公开的人抗体分子使CXCL 1诱导的或CXCL 5诱导的CXCR 2的激活的减少约80％、约85％、约90％、约92％、约95％、约97％或约100％的能力，其中IC 50从0.08至0.5nM，针对CXCL 1，浓度从1.5-3.4nM，和针对CXCL 5，浓度从47.7至150nM。
如本文所使用的，“治疗”等术语是指减轻(减小)症状的严重程度和/或频率，消除症状，减轻或消除症状的根本原因，减小(减少)症状的频率或可能性和/或它们的根本原因，直接或间接地改善或补救由描述的病况或紊乱引起的损伤。治疗还包含相比还未接受公开的人抗体分子或包含该人抗体分子的组合物的受试者的预期存活期延长存活期。
如本文中所使用的，“预防”等类似术语是指预防性或维护性措施。接受这种预防性或维护性措施的受试者包含那些由于，例如，遗传易感性或环境因素而处于具有所描述的病况或紊乱风险中的人，或那些先前曾因具有所描述的病况或紊乱而接受治疗并正在接受治疗有效剂量的公开的人抗体分子或药物组合物作为维护性药物(例如，以维持低水平的肺部中性粒细胞)的人。
如本文所使用的，“向受试者施用”和类似的术语表示一过程，通过该过程，公开的人抗体分子或包含该公开的人抗体分子的药物组合物被注射到/被提供给患者体内使得受试者的身体的靶细胞、组织或片段与公开的人抗体分子接触。
词组“治疗有效量”是指如本文描述的，有效地达到特定的生物或治疗或预防结果(比如，但不限于本文公开的、描述的或例证的生物或治疗结果)的公开的人抗体分子或包含该公开的人抗体分子的药物组合物的量。该治疗有效量可以根据比如个体的疾病状况、年龄、性别或体重以及组合物引起受试者的理想响应的能力等因素而不同。治疗有效量的典型指标包含，例如，患者提高的良好状态、减少一个或多个外周组织中的中性粒细胞，如减少气道中性粒细胞、减少一个或多个外周组织中单核细胞数目、急性气道炎症的减少、减少慢性气道炎症(例如在支气管扩张中)、减少肿瘤负担、阻止或减缓癌症生长、减轻慢性疼痛、减少神经炎症(例如多发性硬化)、减少肝脏炎症、减少胰腺炎症或减轻I型糖尿病症状。
如本文所使用的，“药学上可接受的载剂”或“药学可接受的赋形剂”包含当与活性成分(如公开的人抗体分子)结合时允许该成分保持生物活性且与受试者的免疫系统无反应的任何物质。示例包含但不限于任何标准药物载体(carriers)，例如磷酸盐缓冲生理盐水溶液、水和各种类型的润湿剂(例如聚山梨酯20、聚山梨酯80和三(羟甲基)氨基甲烷的盐(salts of tris(hydoxymethyl)aminomethane)(“Tris”)，例如盐酸盐、醋酸盐、马来酸盐和乳酸盐。还可作为稳定剂加入氨基酸(如组氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸酯、甘氨酸、精氨酸)、糖(如蔗糖、葡萄糖、海藻糖)、螯合剂(如ETDA)和抗氧化剂(例如还原半胱氨酸)。气雾剂或肠胃外给药的优选稀释剂为磷酸盐缓冲盐水或生理盐水(0.9％)。包含这样的载体的组合物是通过众所周知的通用方法配制的(例如，参见Remington's PharmaceuticalSciences,18th edition，A.Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1990；andRemington,The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.Mack Publishing，2000)。在具体的实施方式中，该药物组合物是用于肠胃外给药的药物组合物。
如本文所使用的，术语“受试者”意指猴子，如食蟹猴，以及人，最好是人。“受试者”和“患者”在本文可以互换使用。
术语“抗体”等术语的含义是广义的，且包含免疫球蛋白分子，包含单克隆抗体、抗体片段、双特异性或多特异性抗体(bispecific or multispecific antibodies)、二聚体抗体、四聚体抗体或多聚体抗体和单链抗体。免疫球蛋白可分为五大类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，这取决于重链恒定区氨基酸序列。IgA和IgG又细分为IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4等亚型。任何脊椎动物物种的抗体轻链都可以根据它们的恒定区的氨基酸序列分为两个明显不同的类别中一个，即kappa(κ)和lambdaλ(λ)。
“抗体片段”是指保留亲本全长抗体的特异性抗原结合特性的免疫球蛋白分子的一部分(即“其抗原结合片段”)。典型的抗体片段包含重链互补决定区(heavy chaincomplementarity determining regions)(HCDR)1、2和3；轻链互补决定区(light chaincomplementarity determining regions)(LCDR)1、2和3；其它典型的抗体片段包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。抗体片段包含但不限于：Fab片段、由VL、VH、恒定轻(CL)和恒定重1(CH1)结构域组成的单价片段；F(ab)2片段、包含由二硫键在铰链区连接的两个Fab片段的二价片段；由抗体的单臂VL和VH结构域组成的Fv片段；以及VH结构域或VL结构域组成的结构域抗体(dAb)片段(Ward et al.，Nature 341:544-546，1989)。VH和VL结构域可以是基因工程合成的，并且通过合成连接子连接在一起，以形成不同类型的单链抗体设计，其中，在那些情况下，当VH和VL结构域由分开的单链抗体构筑体(separate antibodyconstructs)表达时，VH/VL结构域分子内或分子间配对以形成单价抗原结合位点，如单链Fv(scFv)或双特异抗体(diabody)，例如在Int’l Pat.Pub.Nos.WO1998/44001、WO1988/01649、WO1994/13804和WO1992/01047中描述的。这些抗体片段是使用本领域技术人员熟知的技术获得的，并且筛选片段用于以与全长抗体以相同的方式使用。
每个抗体重链或轻链可变区由四个“骨架”区(FR)组成，其与三个“互补决定区”(CDRs)交替，顺序为FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CRD3、FR4(从氨基末端到羧基末端)。在VH中3个CDRs分别被鉴定为HCDR1、HCDR2、HCDR3，以及在VL中3个CDRs分别被鉴定为LCDR1、LCDR2、LCDR3。CDRs的位置和大小基于鉴定免疫球蛋白可变区的序列可变性的区的规则进行定义(Wu and Kabat J Exp Med 132:211-50，1970；Kabat et al.Sequences of Proteins ofImmunological Interest,5th Ed.Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，Md.，1991)。可变区内的氨基酸残基可根据Kabat的方案编号(同上)。“骨架”或“骨架区”是除了那些被定义为CDRs以外的可变区的剩余序列。
“人抗体”是指具有重链和轻链可变区的抗体，在该重链和轻链可变区中，骨架和抗原结合位点都是起源于人类源的序列。如果抗体包含恒定区，该恒定区也是起源于人起源的序列。如果抗体的可变区是从使用人种系免疫球蛋白(human germlineimmunoglobulin)或重排免疫球蛋白基因(rearranged immunoglobulin genes)的体系中获得的，那么人抗体包含“起源于”人来源的序列的重链和/或轻链可变区。这样的体系包含在噬菌体和转基因的非人动物(比如携带人免疫球蛋白基因座的小鼠)上显示的人免疫球蛋白基因库。例如，由于在骨架和抗原结合位点中自然发生的体细胞突变或有意引入取代，当与人种系或重排免疫球蛋白序列相比时，“人抗体”可以包含氨基酸差异通常，“人抗体”的氨基酸序列与由人种系或重排免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99％或100％一致。在某些情况下，“人抗体”可能包含来自人骨架序列分析(例如Knappik et al.,J Mol Biol 296:57-86,2000中描述的)的共有骨架序列或合成的HCDR3，该合成的HCDR3被引入到在噬菌体上显示的人免疫球蛋白基因库中，例如，在Shiet al.，J Mol Biol 397:385-96,2010和Int’l Pat.Pub.No.WO2009/085462中描述的。
人抗体(虽然起源于人免疫球蛋白序列)可以使用比如噬菌体展示的体系，并入合成的CDRs和/或合成骨架来生成，和/或可以经受体外突变形成以改进可变区或恒定区或两者中的抗体特性，产生了在体外不会自然地存在于人抗体种系库(human antibodygermline repertoire)中的抗体。
“单克隆抗体”是指单一分子组合物的抗体分子的群体。单克隆抗体组合物对特定的表位显示单一结合特异性和亲和力，或在双特异性单克隆单体的情况下，对两个不同的表位显示双重结合特异性。因此，单克隆抗体是指在每个重链和每个轻链上具有单个氨基酸组合物的抗体群体，除了可能的众所周知的改变，如从抗体重链上去除C末端赖氨酸和加工变种，其中具有N-末端前导序列(N-terminal leader sequence)的不完全裂解，该N-末端前导序列是在细胞中产生，且通常在分泌时裂解。例如，美国专利8241630描述了一种商业抗体，其中5-15％的抗体群体保留前导序列。单克隆抗体在抗体群体中可以具有异源糖基化。单克隆抗体可以是单特异性的或多特异性的、或单价的、二价的或多价的。双特异性抗体包含在术语单克隆抗体中。
“表位”是指抗体与之特异性结合的抗原的一部分。表位通常由比如氨基酸或多糖侧链的部分的化学活性(比如极性、非极性或疏水性)的表面基团组成，并且可以具有特定的三维结构特性和特定的电荷特性。表位可以由连续的和/或不连续的氨基酸组成，该连续的和/或不连续的氨基酸形成构象的空间单元。对于不连续的表位，来自抗原的线性序列的不同部分的氨基酸通过蛋白质分子的折叠在三维空间中非常接近。
“变异体”是指通过一个或多个修改，例如取代、插入或删除与参照多肽或参照多核苷酸不同的多肽或多核苷酸。
词组“免疫特异性地结合”是指公开的抗体分子优先与它的靶(在抗CXCR2抗体分子中是CXCR2)结合的能力，而不是优先结合包含混合的分子群体的样品中CXCR族的其他分子。免疫特异性地结合CXCR2的人抗体分子基本上不含有具有不同抗原特异性的其他抗体(例如，抗CXCR2抗体基本上不含有特异性地结合除CXCR2以外的抗原的抗体)。然而，免疫特异性地结合人CXCR2的抗体分子可以对其它抗原，如人CXCR2的直系同源(包含食蟹猕猴(Macaca fascicularis)(食蟹猴(cynomolgus monkey))CXCR2)具有交叉反应性。本文公开的抗体分子能够免疫特异性地结合原始产生的人CXCR2和在哺乳动物或原核细胞中重组产生的人CXCR2。
如本文所使用的，“严重、持续的中性粒细胞减少”是指绝对的外周血中性粒细胞计数(ANC)小于0.4x109个细胞/升，持续超过2周。严重、持续的中性粒细胞减少可分级如下：
·1级表示轻度事件(0.8-1.0×109个细胞/L)
·2级表示中度事件(0.6-0.8×109细胞/升)
·3级表示严重事件(0.4-0.6×109个细胞/升)
·4级表示危及生命的事件(小于0.4x109个细胞/升)
(参见，Division of AIDS(DAIDS)National Institute of Allergy andInfectious Diseases National Institutes of Health US Department of Health andHuman Services Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric AdverseEvents,Version 2.0November 2014)。
本文使用了下列缩写：可变重链(VH)；可变轻链(VL)；互补决定区(CDR)；重链CDR(HCDR)；轻链CDR(LCDR)；CXC趋化因子受体2(CXCR2)；和趋化因子配体1、2、3、5、6、7和8(CXCL1、2、3、5、6、7和8)。
公开的抗体分子可以包含骨架和/或恒定区中的一个或多个取代、缺失或插入。在一些实施方式中，IgG4抗体分子可以包含S228P取代。S228(根据EU指数的残基编号)位于IgG4抗体分子的铰链区。将丝氨酸("S")替换为脯氨酸("P")有助于稳定IgG4的铰链，并防止Fab臂在体外和体内交换。在一些实施方式中，该抗体分子可以包含一个或多个增加抗体分子的体内半衰期的修改。例如，在某些实施方式中，抗体可以包含M252Y取代、S254T取代和T256E取代(统称为"YTE"取代)。M252、S254和T256(根据EU指数的残基编号)位于重链的CH2域中。将这些残基分别取代为酪氨酸("Y")，苏氨酸("T")和谷氨酸("E")，保护抗体分子免受溶酶体降解，从而增强抗体分子的血清半衰期。在一些实施方式中，该抗体分子可以包含重链C-末端赖氨酸残基的缺失。重链C-末端赖氨酸残基的缺失减小由哺乳动物细胞产生的抗体分子的异质性。在一些实施方式中，该抗体分子可以包含取代、缺失或插入的组合。例如，在一些方面，公开的抗体分子可以包含S228P取代和重链C-末端赖氨酸残基的缺失。公知不同类别的抗体恒定区参与调节抗体效应功能(antibody effector functions)，如抗体依赖细胞毒性(ADCC)(antibody-dependent cellular cytotoxicity)、补体依赖细胞毒性(complement-dependent cytotoxicity)(CDC)和抗体依赖的吞噬(antibodydependent phagocytosis)(ADP)。在一些实施方式中，公开的抗体分子可以包含恒定区中的一个或多个取代、缺失或插入，调节一个或多个抗体效应功能，例如减少或去除一个或多个效应功能。其它影响抗体效应功能和循环半衰期的改变是公知的。参见，例如SaundersKO“Conceptual Approaches to Modulating Antibody Effector Functions andCirculation Half-Life”Front.Immunol.(2019)10:1296。
人抗体分子
本文公开了与人CXCR2免疫特异性地结合的人抗体分子。该人抗体分子可以包含SEQ ID NO:167的重链CDR1、CDR2和CDR3和SEQ ID NO:168的轻链CDR1、CDR2和CDR3和抑制通过CXCL1或CXCL5激活CXCR2。如表19和图4A和4B所示，SEQ ID NOS:167和168分别代表公开的抗体分子的共有重链可变区和共有轻链可变区(SEQ ID NO：167＝“共有VH”和SEQ IDNO：168＝“共有VL”)。共有CDR序列被提供为SEQIDNOs：169、170、171、172、173和174。除非另有说明，公开的CDR序列的名称中编号是根据Kabat的。在一些实施方式中，人抗体分子可以包含：
重链CDR1，其包含氨基酸序列SX1X2X3S，其中：X1是S、Q、H、L、W或Y；X2是T或A；且X3是M，Q、D、H或W，如SEQ ID NO：169中所提供的；
重链CDR2，其包含氨基酸序列AX4SX5X6X7RX8TYADSVKG，其中：X4是I或H；X5是G或D；X6是R、S或Q；X7是G或D；且X8是N或S，如SEQ ID NO：170中所提供的；
重链CDR3，其包含氨基酸序列QX10X11X12，其中：X10是M、A、Q或K；X11是G或D；且X12是Y、S或K，如SEQ ID NO：171中所提供的；
轻链CDR1，其包含IGTSSDVGGYNYVS的氨基酸序列，如SEQ ID NO：172中所提供的；
轻链CDR2，包含氨基酸序列X13VX14X15X16PS，其中：X13是E或D；X14是N、D或S；X15是K、A、D或H；且X16是R或Q，如SEQ ID NO：173中提供的；
轻链CDR3，包含氨基酸序列SSX17AGX18NX19FGX20，其中：X17为Y或A；X18为N、A、S、K、L、W或Y；X19为N，Q、D、H、K，L或Y且X20为V、A或K，如SEQ ID NO：174中提供的。
人抗体分子可以包含SEQ ID NO：226的重链CDR1、CDR2和CDR3和SEQ ID NO：227的轻链CDR1、CDR2和CDR3。如表19和图5A和5B中提供的，SEQ ID NO：226和227分别代表公开的人抗体分子的共有重链可变区和轻链可变区(SEQ ID NO：226＝“共有VH”和SEQ ID NO：227＝“共有VL”)。共有CDR序列被提供为SEQ ID NO：228、229、230、201、231和232。在一些实施方式中，该人抗体分子可以包含：
重链CDR1，其包含氨基酸序列SSTX21S，其中X21是M或Q，如SEQ ID NO：228中提供的；
重链CDR2，其包含氨基酸序列AISGX23GX24X25TYYADSVKG，其中：X23是R或S；X24是R或者G；及X25是N或S，如SEQ ID NO：229中提供的；
重链CDR3，其包含氨基酸序列QX28GY，其中：X28是M、K或A，如SEQ ID NO：230中提供的；
轻链CDR1，其包含氨基酸序列IGTSSDVGGYNYVS，如SEQ ID NO：201中提供的；
轻链CDR2，其包含氨基酸序列EVX30KRPS，其中：X30是N或S，如SEQ ID NO：231中提供的；及
轻链CDR3，其包含氨基酸序列SSYAGX31NFGV，其中：X31是N或S，如SEQ ID NO：232中提供的。
该公开的人抗体分子可以包含重链和轻链CDRs的组合，如表1提供的。例如，在一些实施方式中，该人抗体分子可以包含包含氨基酸序列SEQ ID NOs：175-185中任一者的重链CDR1、包含氨基酸序列SEQ ID NOs：186-192中任一者的重链CDR2、包含氨基酸序列SEQID NOs：194-200中任一者的重链CDR3、包含氨基酸序列SEQ ID NO：201的CDR1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:202-209中任一者的的轻链CDR2和包含氨基酸序列SEQ ID NOs：210-225中任一者的轻链CDR3。
表1重链和轻链CDR序列
根据Kabat定义的取代的残基位置
在一些方面,人抗体分子可以包含:
分别为下列序列中的重链CDR1、CDR2和CDR3：
SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:177、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:178、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:180、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:181、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:187和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:188和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:189和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:190和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:191和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:192和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:195；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:196；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:197；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:198；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:199；或
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:186和EQ ID NO:200；和
分别为SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:210中的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在一些方面,该人抗体分子可以包含:
分别为SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:186，和SEQ ID NO:194中的重链CDR1、CDR2和CDR3：
分别为下列序列中的轻链CDR1、CDR2和CDR3：
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:203和SEQ ID NO:210；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:204和SEQ ID NO:210；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:205和SEQ ID NO:210；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:206和SEQ ID NO:210；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:207和SEQ ID NO:210；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:208和SEQ ID NO:210；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:209和SEQ ID NO:210；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:211；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:212；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:213；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:214；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:215；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:216；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:217；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:218；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:219；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:220；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:221；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:222；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:223；
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:224；或
SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:225。
在一些方面,该人抗体分子可以包含:
分别为下列序列中的重链CDR1、CDR2和CDR3：
SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:192和SEQ ID NO:194；
SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:192和SEQ ID NO:197；
SEQ ID NO:175、SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:197；或
SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:192和SEQ ID NO:195；和
分别为SEQ ID NO:201、SEQ ID NO:205和SEQ ID NO:213中的轻链CDR1,CDR2和CDR3。
该人抗体分子可以包含包含氨基酸序列SEQ ID NO：182的重链CDR1，包含氨基酸序列SEQ ID NO：192的重链CDR2，包含氨基酸序列SEQ ID NO：195的重链CDR3，包含氨基酸序列SEQ ID NO：201的轻链CDR1，包含氨基酸序列SEQ ID NO:205的轻链CDR2，以及包含氨基酸序列SEQ ID NO:213的轻链CDR3。
如表19和图4A和4B中提供的，SEQ ID NO:167和168分别代表了公开的人抗体分子的共有重链可变区和轻链可变区(SEQ ID NO：167＝“共有VH”和SEQ ID NO：168＝“共有VL”)。因此，该公开的人抗体分子可以包含包含下列氨基酸序列的重链可变区：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSX1X2X3SWVRQAPGKGLEWVSAX4SX5X6X7RX8TYYADS VKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAX9 QX10X11X12 WGQGILVTVSS，其中:X1是S、Q、H、L、W或Y；X2是T或A；X3是M、Q、D、H或W；X4是I或H；X5是G或D；X6是R，S或Q；X7是G或D；X8是N或S；X9是I或K；X10是M，A,Q或K；X11是G或D及X12时Y、S或K，如SEQ ID NO:167中提供的，及包含下列氨基酸序列的轻链可变区：
QSALTQPPSASGSPGQSVTISCIGTSSDVGGYNYVSWYQQHPDKAPKLMIYX13VX14X15X16PSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSX17AGX18NX19FGX20 FGGGTKLTVL，其中:X13是E或D；X14是N、D或S；X15是K、A、D或H；X16是R或Q；X17是Y或A；X18是N、A、S、K、L、W或Y；X19是N、Q、D、H、K、L或Y；及X20是V、A或K，如SEQ ID NO:168中提供的。加下划线的残基代表如上描述的共有CDRs。
该人抗体分子可以包含包含下列氨基酸序列的重链可变区：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSTX21 SWVRQX22PGKGLEWVSAISGX23GX24X25TYYA DSVKGRFTISRDNSX26NTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAX27 QX28 GYWGQGILVTVSS，其中:X21是M或Q；X22是A或P；X23是R或S；X24是R或G；X25是N或S；X26是R或K；X27是I或K；及X28是M、K或A，如SEQ ID NO:226中提供的，及包含下列氨基酸序列的轻链可变区：
QSALTQPPSASGSPGQSVTISCIGTSSDVGGYNYVSWYQQHPX29KAPKLMIYEVX30KRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTVSGLQAEDEADYYCSSYAGX31NNFGVFGGGTKLTVL，其中:X29是D或G；X30是N或S；及X31是N或S，如SEQ ID NO:227中提供的。加下划线的残基代表如上描述的共有CDRs。
该人抗体分子可以包含：
a)包含氨基酸序列SEQ ID NO：98的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
b)包含氨基酸序列SEQ ID NO：99的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
c)包含氨基酸序列SEQ ID NO：100的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
d)包含氨基酸序列SEQ ID NO：101的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
e)包含氨基酸序列SEQ ID NO：102的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
f)包含氨基酸序列SEQ ID NO：103的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
g)包含氨基酸序列SEQ ID NO：104的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
h)包含氨基酸序列SEQ ID NO：105的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
i)包含氨基酸序列SEQ ID NO：106的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
j)包含氨基酸序列SEQ ID NO：107的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
k)包含氨基酸序列SEQ ID NO：108的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
l)包含氨基酸序列SEQ ID NO：162的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
m)包含氨基酸序列SEQ ID NO：163的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
n)包含氨基酸序列SEQ ID NO：164的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；
o)包含氨基酸序列SEQ ID NO：165的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区；或
p)包含氨基酸序列SEQ ID NO：166的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区。
在一些实施方式中，该人抗体分子包括：
a)包含氨基酸序列SEQ ID NO：108的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：110的轻链可变区；
b)包含氨基酸序列SEQ ID NO：162的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：110的轻链可变区；
c)包含氨基酸序列SEQ ID NO：163的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：110的轻链可变区；
d)包含氨基酸序列SEQ ID NO：164的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：110的轻链可变区；
e)包含氨基酸序列SEQ ID NO：165的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：110的轻链可变区；或
f)包含氨基酸序列SEQ ID NO：166的重链可变区和包含氨基酸序列SEQ ID NO：109或110的轻链可变区.
该人抗体分子可以包含包含氨基酸序列SEQ ID NO：108的重链可变区及包含氨基酸序列SEQ ID NO:110的轻链可变区。
该公开的人抗体分子可以包含人IgG1、IgG2或IgG4重链恒定区。在一些实施方式中，该人抗体分子包含人IgG1重链恒定区。合适的人IgG1重链恒定区域包含，例如，氨基酸序列SEQ ID NO:122或124。在一些方面，该人IgG1重链恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:122。在一些方面，该人IgG1重链恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:124。在一些实施方式中，该人抗体分子包含人IgG2重链恒定区。在一些方面，该人IgG2重链恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:120。在一些实施方式中，该人抗体分子包括人IgG4重链恒定区。适合的人IgG4重链恒定区包含，例如，氨基酸序列SEQ ID NO：116或118。在一些实施方式中，该人IgG4重链恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:116。在一些方面，该人IgG4重链恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:118。在一些实施方式中，该人IgG4重链恒定区包含S228P取代。在一些实施方式中，该人IgG4重链恒定区包含M252Y、S254T和T256E取代。在一些实施方式中，该IgG4恒定区包括相对于野生型IgG4的羧基末端赖氨酸残基的缺失。
该人抗体分子可以包括人lambda(λ)轻链恒定区或人kappa(κ)轻链恒定区。在一些实施方式中，该人抗体分子包含人lambda II(λ2)轻链恒定区。
该人抗体分子可以包含人IgG1重链恒定区和人lambda II轻链恒定区。该人抗体分子可以包含人IgG2重链恒定区和人lambda II轻链恒定区。该人抗体分子可以包含人IgG4重链恒定区和人lambda II轻链恒定区。
该人抗体分子可以是全长抗体或其抗原结合片段。合适的抗原结合片段包括例如Fab片段、F(ab)2片段或单链抗体。
该公开的人抗体分子选择性地拮抗人CXCR2，从而抑制CXCL1或CXCL5诱导CXCL2的激活。该公开的人抗体分子还可以部分抑制CXCL8诱导CXCR2的激活。该公开的人抗体分子还可以表现出下列一种或多种特性：
a)抑制HTS002C-CHEMISCREENTM人CXCR2趋化因子受体钙优化细胞系(HTS002C-CHEMISCREENTMhuman CXCR2 chemokine receptor calcium-optimized cell line)中CXCL1诱导的钙通量，其中IC50为0.8～2.4，CXCL1浓度为1.5～3.4nM；
b)不能充分抑制HTS002C-CHEMISCREENTM人CXCR2趋化因子受体钙优化细胞系中CXCL8诱导的钙通量；
c)抑制在基于TangoTM细胞的试验中CXCL1或CXCL5诱导的β-抑制蛋白招募(CXCL5-inducedβ-arrestin recruitment)，其中对于CXCL1来说，IC50为0.08-0.5nM，浓度为1.5-3.4nM，对于CXCL5来说，浓度为47.7-150nM；或
d)减少患有气道中性粒细胞增多的受试者的气道中性粒细胞增多(airwayneutrophilia)，但不引起严重的、持续性的中性粒细胞减少。
还提供了包含本文公开的人抗体分子中任一者的药物组合物。在一些实施方式中，该药物组合物可以包含与药学上可接受的载剂组合的本文公开的人抗体分子中任一者。
还提供了编码本文公开的人抗体分子中任一者的核酸分子。如本文所描述的，编码人抗体或其片段的示例性的多核苷酸被提供为SEQ ID NOS：233-247。编码人抗体重链恒定区的示例性的多核苷酸被提供为SEQ ID NOS：248-256。
还公开了包含本文公开的核酸分子的载体(vectors)。
还提供了转化为表达本文公开的人抗体分子中任一者的细胞。
治疗方法及用途
CXCR2拮抗剂一直是研究的主题，包括针对一系列病况的临床试验，其中涉及与中性粒细胞炎症和/或单核细胞炎症和某些癌症相关的病理，该癌症表达CXCR2或其中存在中性粒细胞抑制抗癌反应的因素。例如，CXCR2的小分子拮抗剂被开发用于：
(a)COPD(参见，例如，Miller，B.et al.，(2017).Late Breaking Abstract–“Danirixin(GSK1325756)improves respiratory symptoms and health status in mildto moderate COPD–results of a 1year first time in patient study.”EuropeanRespiratory Journal,50)；
(b)流感(参见,例如,tudy NCT02469298described on ClinicalTrials.goventitled"Safety,Tolerability and Clinical Effect of Danirixin in Adults WithInfluenza")
(c)支气管扩张(参见,例如,De Soyza et al.,(2015)“A randomised，placebo-controlled study of the CXCR2 antagonist AZD5069 in bronchiectasis.”EurRespir J，46，1021-32)；
(d)囊胞性纤维症(参见，例如，Moss et al.,(2013).“Safety and earlytreatment effects of the CXCR2 antagonist SB-656933in patients with cysticfibrosis.”J Cyst Fibros,12,241-8)；
(e)危重型哮喘(参见，例如，Nair et al.,(2012)“Safety and efficacy of aCXCR2 antagonist in patients with severe asthma and sputum neutrophils:arandomized,placebo-controlled clinical trial.”Clin Exp Allergy,42,1097-103)；及
(f)前列腺癌(参见,例如,study number NCT03177187described onClinicalTrials.gov entitled“Combination Study of AZD5069 and Enzalutamide”)。
此外，有证据表明拮抗CXCR2可能有益于慢性上气道疾病，如慢性鼻窦炎(参见,例如,Tomassen et al.,(2016)“Inflammatory endotypes of chronic rhinosinusitisbased on cluster analysis of biomarkers.”J Allergy Clin Immunol,137,1449-1456e4)；有益于血管疾病，包括缺血再灌注损伤(Stadtmann and Zarbock,(2012),“CXCR2:From Bench to Bedside.”Front Immunol,3，263)和冠状动脉疾病(参见，例如，Joseph et al.,(2017)“CXCR2 Inhibition-a novel approach to treating Coronaryheart Disease(CICADA):study protocol for a randomised controlled trial.”Trials,18,473)；有益于慢性疼痛(参见,例如,Silva et al.,(2017)“CXCL1/CXCR2signaling in pathological pain:Role in peripheral and central sensitization.”Neurobiol Dis，105,109-116)；有益于神经炎症病况(参见，例如，Veenstra andRansohoff，(2012)“Chemokine receptor CXCR2:physiology regulator andneuroinflammation controller？”J Neuroimmunol,246，1-9)，包括多发性硬化症(参见，例如，Pierson et al.，(2018)“The contribution of neutrophils to CNSautoimmunity.”Clin Immunol，189，23-28)和阿尔茨海默病(参见,例如,Liu et al.，(2014)“Neuroinflammation in Alzheimer's disease:chemokines produced byastrocytes and chemokine receptors.”Int J Clin Exp Pathol,7,8342-55)；有益于酒精性和非酒精性脂肪性肝炎(参见，例如，French et al.,(2017)“The role of the IL-8signaling pathway in the infiltration of granulocytes into the livers ofpatients with alcoholic hepatitis.”Exp Mol Pathol,103,137-140和Ye et al.，(2016)“Lipocalin-2mediates non-alcoholic steatohepatitis by promotingneutrophil-macrophage crosstalk via the induction of CXCR2.”J Hepatol，65，988-997)；有益于胰腺炎(参见,例如,Steele et al.，(2015)“CXCR2 inhibition suppressesacute and chronic pancreatic inflammation.”J Pathol，237,85-97)；有益于糖尿病(参见,例如,Citro et al.,(2015)“CXCR1/2inhibition blocks and reverses type1diabetes in mice.”Diabetes,64,1329-40)；及有益于多种类型的癌症(参加,例如,Liuet al.,(2016)“The CXCL8-CXCR1/2pathways in cancer.”Cytokine Growth FactorRev，31,61-71)。Behet病(disease)的特点是中性粒细胞激活，并且也与CXCR2有关(Qiao et al.,“CXCR2 Expression on neutrophils is upregulated during therelapsing phase of ocular Behcet disease”Curr Eye Res.2005；30:195-203)。
该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的人抗体分子或本文公开的药物组合物中任一者，以治疗或预防本文描述的炎症病况。在一些实施方式中，该人抗体分子或包含该人抗体分子的药物组合物以治疗有效量施用用于治疗气道中性粒细胞增多(例如通过痰中性粒细胞计数测定)或急性肺部炎症。在这样的实施方式中，接受该人抗体分子或包含该人抗体分子的药物组合物的受试者患有气道中性粒细胞增多或急性肺部炎症。在一些实施方式中，该人抗体分子或包含该人抗体分子的药物组合物以治疗有效量施用以预防气道中性粒细胞增多或急性肺部炎症。在这样的实施方式中，接受该人抗体分子或包含该人抗体分子的药物组合物的受试者例如由于遗传易感性(genetic predisposition)或环境因素而有患气道中性粒细胞增多或急性肺部炎症的风险，或先前曾因患有气道中性粒细胞增多或急性肺部炎症而接受治疗，并且正在接受或准备接受治疗有效剂量的公开的人抗体分子和药物组合物，作为维持性药物(例如，用以维持较低的肺部中性粒细胞的水平)。
还提供了该公开的人抗体分子或公开的药物组合物用于预防或治疗气道中性粒细胞增多或急性肺部炎症，以及公开的人抗体分子中任一者或公开的药物组成物中任一者在制备用于预防或治疗外周组织中的中性粒细胞增多、气道中性粒细胞增多或急性或慢性肺部炎症的药物的用途。
气道中性粒细胞增多、急性肺部炎症或两者都可以是慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、严重中性粒细胞哮喘(severeneutrophilic asthma)或两者兼有。
在至少一个实验模型中，观察到，本文描述的抗体抑制在响应炎症刺激时嗜酸性粒细胞(eosinophil)向肺部的迁移(迁移进入肺部)。因此，该抗体用于治疗以嗜酸性粒细胞增多(eosinophilia)为特征的炎性疾病，如嗜酸性粒细胞性哮喘(eosinophilicasthma)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、皮肤病(skin conditions)、真菌和寄生虫感染(fungal and parasitic infections)、自身免疫性疾病(autoimmune diseases)(如炎性肠病(inflammatory bowel diseases)、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica)、大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)、自体免疫心肌炎(autoimmune myocarditis)、原发性胆汁肝硬化(primary biliary cirrhosis)、嗜酸性粒细胞性肉芽肿伴多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis)(Churg-Strauss综合征(Churg-Strauss syndrome))、一些癌症和骨髓疾病。
不受理论约束，本申请的CXCR2抗体阻断嗜酸粒细胞(eosinophilic)迁移到肺部的能力是令人惊讶的，因为嗜酸性粒细胞(eosinophil)缺乏CXCRP2受体。对于迁移到一部位的炎性细胞，它们必须首先穿过血管的衬里(由内皮细胞(公知表达CXCR2)构成)。因此，该抗体进一步能够通过对内皮细胞的影响抑制细胞迁移。
影响内皮细胞的能力也表明本申请的抗体能够影响血管生成和转移，这在癌症中是重要的。因此，本发明提供了一种用于治疗癌症的方法。
实施例
提供下列示例以进一步描述本文公开的一些实施方式。该实施例意在说明而不是限制本文公开的实施方式。
通用方法(General Methods)
用于抗体产生的质粒的产生
在从头合成最终的DNA之前，可变区氨基酸序列被反向翻译成DNA序列。合成的重链可变区基因被亚克隆到含有编码人IgG4恒定区的多核苷酸序列的表达载体中，该人IgG4恒定区包含核心铰链稳定取代S228P(SEQ ID NO:118)。合成的Lambda轻链可变区基因被亚克隆到表达载体中，该表达载体包含编码人lambda轻链恒定区氨基酸序列(SEQ ID NO:134)的多核苷酸序列。合成的kappa轻链可变区基因被亚克隆到表达载体，该表达载体包含编码人kappa轻链恒定区氨基酸序列(SEQ ID NO:135)的多核苷酸序列。
用Espi293F体系瞬时表达抗体
通过将抗体重质粒和轻质粒共转染Expi293细胞(Life Technologies)产生抗体。每20mL转染一次，在20mL Expi293TM表达培养基中需要3.6×107个细胞。根据制造商的说明，通过使用ExpiFectamineTM293试剂进行了转染。
在转染后72小时至84小时之间通过离心(3000×g，持续20分钟)收集抗体。除非另有说明，产生的所有抗体为含有铰链稳定取代S228P的人IgG4。
抗体的纯化及缓冲液交换
根据制造商的说明，通过使用蛋白A树脂(MabSelectTMSuReTM，GE Healthcare)从瞬时转染收集的材料中纯化抗体。
在洗脱后，通过使用PD-10脱盐柱(52-1308-00BB，GE Healthcare)(含有8.3mLSephadexTMG-25树脂)抗体的缓冲液从柠檬酸被更换为Sorensen的PBS，pH 5.8(59.5mMKH2PO4，7.3mM Na2HPO4.2H20，150mM NaCl)。
将CXCR家族成员瞬时转染进入Expi293FTM细胞
通过使用市售的哺乳动物表达载体pTT5(Durocher，2002年)，瞬时转染Expi293F细胞(Life Technologies)，该哺乳动物表达载体pTT5包含编码下列中任一者的多核苷酸：人CXCR1(SEQ ID NO：133)；人CXCR2(SEQ ID NO:125)；人CXCR3(SEQ ID NO:128)；人CXCR4(SEQ ID NO:129)；人CXCR5(SEQ ID NO:130)；人CXCR6(SEQ ID NO:131)；人CXCR7(SEQ IDNO:132)或食蟹猴CXCR2(SEQ ID NO:127)。
针对每次10mL转染，通过将10μg质粒DNA用Opti-MEMTMI还原血清培养基(ReducedSerum Medium)(Cat.no.31985-062)稀释至总体积1.0mL制备脂质-DNA复合物。54μL的ExpiFectamine293试剂用Opti-MEMTMI培养基稀释至总体积1.0mL。根据制造商的说明，进行转染。细胞在37℃的培养器(具有在空气中有8％CO2的增湿气氛，在以200rpm旋转的定轨摇床上)中培养。大约转染后18-24小时，对细胞活力进行了评估，并收获转染的细胞用于使用。
通过使用瞬时转染的Expi293FTM细胞进行流式细胞术结合试验
将收集的细胞再悬浮于FACS缓冲液中(1x PBS+0.5％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)+2mM EDTA pH 7.2)。在96孔圆底板中，每孔加入大约2×105个细胞。400g细胞在4℃通过离心5min形成小球，丢弃上清液。将25μL的每一测试抗体或对照抗体加到细胞中且在4℃孵化30分钟。细胞用100μL FACS缓冲液洗两次，随后以400g在4℃离心5分钟。
检测时，在相应样品中加入50μL二级抗体(表2)。与转染的CXCR家族成员结合的市售抗体被用作阳性对照，以确保细胞表达受体。细胞用200μL FACS缓冲液洗两次，随后以400g在4℃离心5分钟。取样前，细胞重悬浮于100μL的FACS缓冲液中。通过使用FACSCantoTM细胞仪(Beckton-Dickinson)上的高通量采样器采集样品。
表2用于流式细胞术分析的试剂
基于人CXCR2细胞的效价测定(potency assay)
基于TangoTMCXCR2细胞的测定：使用市售的报告基因细胞系TangoTMCXCR2-blaU2OS评估抗体抑制通过CXCL8和CXCL1(ThermoFisher Scientific，澳大利亚)激活CXCR2的能力。按照制造商的指示，对细胞进行解冻、繁殖、培养和冷冻。
用于细胞测定的TangoTMCXCR2-bla U2OS的制备:修改制造商的方案利用96孔板而不是384孔板。简而言之，区分的细胞在使用前一天采集。收集细胞，并且再悬浮于活细胞密度为312,500细胞/mL的试验培养基(100％FreeStyleTMExpression Medium；LifeTechnologies；Cat#12338-018)中。在96孔黑壁透明底组织培养物处理的板(96-wellblack-walled,clear bottom tissue culture-treated plate)上的每个孔中加入128μL细胞悬浮液。在测定中，使用之前，细胞在37℃、5％CO2的环境中孵育16-20小时。
TangoTM测定过程:按照制造商的协议中描述的，建立且进行测定。表3提供了激动剂和拮抗剂效价分析中使用的激动剂。对于拮抗剂测定，激动剂使用浓度在EC50-EC80范围。使用配置如表4提供的参数的3(分子器件)荧光读板仪(3(Molecular Devices)fluorescence plate reader读取测定结果。通过蓝色发射值除以绿色发射值，计算每个孔的蓝/绿发射比。使用GraphPad PrismTM(Version 7.01)，使用四参数剂量-反应拟合所有抑制曲线。
表3用于细胞效力测定的激动剂
表43荧光板阅读器设置
外周血制备
全人血沉棕黄层(Whole human buffy coat)，从人外周血血沉棕黄层制得的PBMC富集部分或食蟹猴全血用于通过流式细胞仪分析抗体结合活性。简单地说，血液未经处理或用无菌过滤的常温磷酸盐缓冲盐水(PBS)1:1稀释。30ml样品在15ml的LymphoprepTM(StemCell Technologies，cat#07851)中分层。外周血单个核细胞(PBMC)通过在室温下以700g离心(没有制动)30min富集。分离PBMC层且用含2mM EDTA的PBS，利用200g低速离心洗涤细胞，以去除血小板污染。全血或PBMC富集的细胞部分再悬浮于红细胞裂解液中(BioLegend,420301)。测定活细胞计数，且细胞以每mL1 x 107个细胞再悬浮于FACS缓冲液(1x PBS+0.5％(w/v)BSA+2mm EDTA pH 7.2)中。
使用全血或PBMC富集的制剂的流式细胞术结合分析：基本上按照对使用瞬时转染的Expi293FTM细胞的测定的描述，进行使用测试抗体检测血液中性粒细胞群体的CXCR2的结合试验。通过使用与荧光别藻蓝蛋白(fluorophore allophycocyanin)(APC)直接结合的抗CXCR2抗体来测量抗体与中性粒细胞表面上的人CXCR2的结合。包含匹配的同型对照抗体进行比较。采用谱系特定抗体(lineage specific antibodies)和2μg/ml APC结合的抗CXCR2抗体或同型对照(在冰冷的3％BSA/PBS制备的)在4℃孵化细胞至少30分钟。市售的抗CXCR2抗体(克隆48331(R&D Systems FAB331A))作为阳性对照。中性粒细胞群体通过特征粒度和大小，以及市售的针对CD10(Biolegend,克隆Hl10a,分类编号312204)的抗体的阳性结合进行鉴定。在分析之前，清洗且固定(BioLegend固定缓冲液，420801)细胞。通过流式细胞仪测量细胞表面的荧光水平。通过使用该方法，检测测试抗CXCR2抗体结合来自人和食蟹猴的中性粒细胞。
人CXCR2转基因小鼠的产生
利用胚胎干(ES)细胞的同源重组，将人CXCR2插入小鼠CXCR2基因的第1外显子，产生hCXCR2敲入小鼠(hCXCR2 knock-in mice)。将人CXCR2的单个编码外显子插入具有与小鼠CXCR2的编码外显子的基因组位置同源的5'和3'臂的载体中，形成编码人CXCR2的基因结构，但保留了小鼠的非编码和调控元件。使该载剂电穿孔进入C57Bl/6小鼠ES细胞中，其植入C57Bl/6小鼠囊胚，且移植到假孕雌小鼠体内。将幼崽与亲本C57Bl/6菌株进行回交，并通过southern印迹(southern blot)筛选后代进行种系传播人CXCR2基因。将人CXCR2的杂合小鼠(mice heterozygous)杂交，得到纯合子的人CXCR2系(homozygous human CXCR2line)，并通过流式细胞仪分析抗小鼠和抗人CXCR2抗体的结合，确定表型。
比较抗体(Comparator antibody)和小分子CXCR2拮抗剂
拮抗剂1是Int’l Pub.No.WO2015/169811A2(该文献中VH和VL中的序列20和29)中描述的抗体HY29GL。拮抗剂2为如Int’l Pub.No.WO2014/170317A1(该文献中VH和VL中的序列115和114)中描述的抗体CX1_5。拮抗剂3为抗CXCR2抗体克隆48311(R&D systems，分类编号MAB331-500)。拮抗剂4为抗CXCR2抗体克隆6C6(BD Biosciences，分类编号555932)。拮抗剂5是小分子CXCR2拮抗剂达尼瑞新。拮抗剂6是小分子CXCR2拮抗剂SCH 527123。
实例1-抗CXCR2抗体的产生
具有人可变区的抗CXCR2抗体的产生
使用经基因工程设计以表达具有人可变区(如Int’l Pub.No.WO2008/151081中公开的)的抗体的转基因大鼠用来产生针对人CXCR2的抗体。简单地说，通过使用编码人CXCR2的氨基酸序列(SEQ ID NO:125)的质粒对动物进行每周遗传免疫，直到获得针对人CXCR2的抗体滴度(antibody titres)，如通过使用CXCR2阳性瞬时转染HEK-293细胞的流式细胞术测量的。
表达抗CXCR2抗体的杂交瘤的产生和扩增
为了生成杂交瘤，该杂交瘤产生针对人CXCR2的单克隆抗体，分离具有最高的抗CXCR2滴度的来自动物的脾细胞和/或淋巴结细胞被并将其融合至小鼠骨髓瘤细胞(ATCC、CRL-1580)。将细胞以大约1×105个细胞/mL置于平底微型滴定板中，随后在选择性培养基(10％FCS和1x HAT(Sigma))中孵育两周。通过在96孔板(96孔第1至第4阶段)中经四次介质改变连续传代扩增杂交瘤，然后，在需要时，扩增到T25和T75烧瓶中。在杂交瘤扩增过程中，通过基于细胞的ELISA(cELISA)在被瞬时转染以表达人CXCR2或鼠CXCR2的细胞(分别为SEQID NOs:125或126))上针对CXCR2结合活性检测上清液。使用山羊抗大鼠IgG-HRP(SouthernBiotech，#3030-05)二级抗体，检测结合抗体。
通过使用来自经基因工程设计表达人可变区序列的转基因大鼠的淋巴结和脾脏细胞产生了一组杂交瘤。细胞ELISA(cELISA)用于检测杂交瘤扩增过程中得到的上清液中的人CXCR2结合活性(表5)。筛选几代传代后仍能表达结合CXCR2的抗体的杂交瘤用于DNA测序。
表5如由cELISA测定的，杂交瘤上清液与人CXCR2或小鼠CXCR2转染的细胞的结合
*相对于阳性对照(100％)的荧光单位
由杂交瘤细胞产生的抗体的测序
使用非克隆杂交瘤细胞小球产生的RNA作为模板，通过反转录聚合酶链反应(RT-PCR)，分离抗体可变区。根据制造商的协议，使用GENELUTETM96孔总RNA纯化试剂盒(GENELUTETM96well total RNA purification kit)(Sigma#RTN9602,RTN9604)，从杂交瘤板中分离RNA。对于标准的RT-PCR，使用oligo(dT)引物和AccuScriptII RT-PCR试剂盒(Agilent#600184)，将RNA反向转录成cDNA。按照制造商的协议，组装cDNA合成反应，并且cDNA合成反应在42℃下持续进行30分钟。为了在CDNA末端(5'-RACE)PCR的5'快速扩增中使用,根据制造商的指示使用RACE试剂盒(Takara)，将RNA反向转录成cDNA以提供5'-RACE准备cDNA(5’-RACE ready cDNA)。
根据制造商的指示使用PfuUltraII(安捷伦)或Q5高保真DNA聚合酶(Q5 highfidelity DNA polymerases)(NEB)，通过PCR进行来自一组杂交瘤的人抗体可变区的扩增。使用对啮齿目动物重链恒定区DNA序列和人重链前导序列的DNA序列具有特异性引物对，扩增杂交瘤组重链。使用对人lambda恒定区DNA序列和人lambda链前导序列的DNA序列具有特异性的引物，类似地扩增杂交瘤组lambda轻链可变区。
使用Nanodrop分光光度计(Nanodrop spectrophotometer)，评估最终的纯化DNA的浓度。使用经设计内在地结合重链或轻链扩增子的oligos进行PCR片段的Sanger测序。在概念上，最终的DNA序列被翻译成氨基酸序列，以便在它们用于全长抗体链产生之前进行进一步分析。选择具有独特氨基酸序列的抗体用于转化为全长人抗体。
与人CXCR2结合的重组单克隆抗体
从其分泌抗体结合CXCR2的杂交瘤(如表5所示)中筛选杂交瘤，使用上面描述的RT-PCR进行测序，以鉴定可变区DNA和氨基酸。然后，按照通用方法中描述的基因合成并亚克隆到哺乳动物表达载体中，产生这些抗体可变区。按照通用方法中描述的，抗体通过在Expi293FTM细胞中共表达重链和轻链质粒产生，并由蛋白A柱层析纯化。当从同一杂交瘤细胞中鉴定多个重链和/或轻链时，每一重链与每一轻链配对，并且最终的抗体被给予后缀a、b、c等。经纯化的抗体在pH值为5.8的Sorensen's PBS中被脱盐，且通过流式细胞术测试对用转染人CXCR2或人CXCR1的Expi293FTM细胞和对模拟转染的Expi293FTM细胞(mocktransfected Expi293FTMcell)的结合。从杂交瘤组中鉴定了26个结合人CXCR2，而不结合人CXCR1或模拟转染的Expi293FTM细胞的抗体，以进一步表征。这些抗体序列见表6。
表6与人CXCR2，而不结合密切相关的人CXCR1或模拟转染的Expi293FTM细胞的具有人可变区的抗体序列
实例2-抗CXCR2hits(anti-CXCR2 hits)的功能表征
与食蟹猴CXCR2结合
针对与猕猴CXCR2(SEQ ID NO:127)的结合，使用本文描述的由编码猕猴CXCR2蛋白的质粒瞬时转染的Expi293FTM细胞，测试所有结合人CXCR2，而不结合人CXCR1或模拟转染的Expi293TM细胞的重组抗体。对具有可检测水平的猕猴CXCR2结合的抗体进行了进一步表征。
与其他人CXCR家族成员的结合
针对与其它人CXCR家族成员CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6和CXCR7结合，通过流式细胞术，使用用质粒(其编码人CXCR3(SEQ ID NO:128)、CXCR4(SEQ ID NO:129)、CXCR5(SEQID NO:130)、CXCR6(SEQ ID NO:131)或CXCR7(SEQ ID NO:132))瞬时转染的Expi293FTM细胞测试人和食蟹猴CXCR2交叉反应的抗体。从进一步分析中排除针对CXCR2没有选择性的抗体。
抑制CXCL8介导的人CXCR2的激活
如在通用方法中描述的，使用人CXCL8作为激动剂，在基于TangoTMCXCR2细胞的试验中测试抗体。如图1A和1B所示，8种抗体抑制CXCL8诱导CXCR2的激活。在这些试验中，市售的抗CXCR2抗体6C6(BD Biosciences；“BD6C6”)被用作阳性对照。
抗体与由人PBMCs表达的人CXCR2和由猕猴PBMCs表达的猕猴CXCR2的结合
针对与人和猕猴PBMCs上表达的原始CXCR2结合，测试8种抑制CXCL8介导的CXCR2的激活的抗体。两种抗体(BKO-4A8和BKO-8G3_b)对人和猕猴CXCR2均表现出高结合活性，而又一抗体(BKO-9C3_a)与人CXCR2结合表现出实质性水平，并且与猕猴CXCR2结合高于平均水平，如图2所示。
抑制CXCL1介导的人CXCR2的激活
如通用方法中描述的，抗体BKO-4A8、BKO-8G3_b和BKO-9C3_a在基于TangoTMCXCR2细胞的试验中，使用CXCL1作为激动剂进行测试。抗体BKO-4A8一直是在这种形式测试的最有效的抗体。这些抗体的典型的抑制CXCL1激活CXCR2的曲线如下列图3所示。
实例3抗CXCR2抗体BKO-4A8的氨基酸序列优化
针对稳定性和可制造性尝试优化该分子的序列，构建了抗CXCR2抗体BKO-4A8的重链和轻链可变区变异体。
制备如下描述的抗体BKO4A8的变异体(每个包含单个氨基酸取代)，表7提供了这些变异体的总结。
表7 BKO-4A8的变异体
通过定点诱变(site directed mutagenesis)产生编码抗体变异体的质粒
使用高保真DNA聚合酶，通过质粒链的诱变引物定向复制，制备编码需要单个氨基酸改变的抗体链的质粒。该过程使用超螺旋双链质粒DNA作为模板，且两个互补的合成寡核苷酸引物均含有所需的突变。与质粒相反链互补的每个寡核苷酸引物在PCR循环过程中延伸，没有引物替换，导致包含交错的缺口(nick)的突变质粒的拷贝。在PCR循环后，通过使用限制性内切酶DpnI处理PCR反应。DpnI优先切断原始载体DNA，保留新合成的链完整。
为了产生包含多个氨基酸取代的需要超过40个碱基长度的诱变寡核苷酸引物的变异体，要么重复上述过程，按引入序列上的改变，要么通过组装合成寡核苷酸从头合成基因。所有构建的DNA序列在使用前均经Sanger DNA测序确认。
通过多核苷酸合成生成编码抗体变异体的质粒
在通过组装合成的寡核苷酸(德国GeneArt)从头开始合成最终的DNA之前，利用技术，将可变区氨基酸序列反向翻译成DNA序列。将编码与人IgG4恒定区(包含核心铰链稳定取代(core hinge stabilizing substitution)S228P(SEQ ID NO:118))配对的合成的重链可变区的多核苷酸亚克隆到表达载体中。将编码合成的lambda轻链可变区基因的多核苷酸亚克隆到编码人lambda轻链恒定区(SEQ ID NO:134)的表达载体中。
BKO-4A8变异体与CXCR2结合
每一变异体重链与亲本轻链共表达，反之亦然。对最终的抗体进行纯化，并且在CXCR2结合试验中相对本文描述的亲本抗体BKO-4A8测试，。表8显示了与亲本BKO-4A8具有类似结合水平的抗体变异体。
表8具有与亲本BKO-4A8类似的CXCR2结合的BKO-4A8点变异体(point variants)
#是位于重CDR3侧面的骨架残基
上述抗体变异体的可变重链序列和可变轻链序列的比对分别如图4A和图4B所示。共有可变重链(“共有VH”；SEQ ID NO:167)和共有可变轻链(“共有VL”；SEQ ID NO:168)也提供在这些图中。
BKO-4A8点变体在抑制CXCL1或CXCL8激活CXCR2方面与BKO-4A8效力相似
如在通用方法中描述的，在使用CXCL1或CXCL8作为激动剂的效价测定中，测试16个显示CXCR2与亲本BKO-4A8结合的类似水平的抗体变异体。12种抗体与表9中显示的亲本BKO-4A8的效力类似。图4A和4B提供了这些变异体相对亲本重链序列和轻链序列的氨基酸序列比对。
表9在抑制CXCL1或CXCL8介导的CXCR2的激活方面，BKO-4A8点变异体具有与BKO-4A8类似的效力
#是位于重CDR3侧面的骨架残基
BKO-4A8的组合变异体
三个非种系骨架氨基酸被取代返回到在最接近的人种系序列中所示的—重链R75K和I94K和轻链D41G。在重链的骨架2中还引入了取代A40P。
设计一组组合变异体(包括两个或多个氨基酸取代)来检查进一步优化这些序列是否有可能。表10描述了共两种产生的轻链变异体和十一种重链变异体。与亲本BKO-4A8可变重链和可变轻链的氨基酸序列比对分别如图5A和5B所示。共有可变重链(共有VH；SEQ IDNO:226)和共有可变轻链(“共有VL”；SEQ ID NO:227)也提供在这些图中。
表10 BKO-4A8的组合变异体
每一重链与每一轻链共表达，产生序列优化的抗体变异体。按照通用方法(General Methods)纯化抗体并检测CXCR2结合活性。大多数组合抗体变异体保留了与亲本抗体BKO-4A8类似的CXCR2结合活性，如表11中所示。
表11.使用组合变异体的CXCR2结合数据EC50值的总结
如表12所提供的，产生了另外六种包含四种或更多种氨基酸取代的重链组合变异体。与亲本BKO-4A8重链的氨基酸序列比对如图5A所示。每一重链与轻链c(SEQ ID NO:110)共表达以产生抗体变异体。按照通用方法纯化抗体并检测CXCR2结合活性。抗体102c和抗体106c的CXCR2结合活性降低。
表12.使用组合变异体的CXCR2结合数据EC50值的总结
在效价测定(potency assays)中使用CXCL1或CXCL8作为激动剂，如通用方法中所描述的，测试抗体。组合抗体变异体103c、104c和105c当与亲本抗体相比时显示效力减弱，而变异体101c与亲本抗体相比显示效力增强，如表13和图6A和6B所示。
表13.使用组合变异体的CXCR2效力数据EC50值的总结
包含重链可变区“101”和轻链可变区“c”的抗体101c因其良好的观察到的性能而被选择用于在基于细胞的效价测定中评估。抗体101c更名为BKO-4A8-101c。BKO-4A8-101c包含五个重和三个轻链优化取代。在基于细胞的效价测定中测量BKO-4A8和BKO-4A8-101c抑制CXCL1或CXCL8介导的CXCR2的激活的能力，它们的对比表明优化BKO-4A8-101c的序列改变也增加了其相对于亲本BKO-4A8的效力，如图6A和6B所示。
实施例5抗-CXCR2拮抗活性的特征描述
BKO-4A8-101c抑制配体介导的β抑制蛋白招募的特征描述
使用人CXCR2 TangoTM细胞系评估抗体BKO-4A8-101c抑制β抑制蛋白招募激动剂激活的CXCR2的能力。全部(所有)人ELR+趋化因子CXCR2配体在拮抗剂剂量反应试验中利用计算的激动剂的EC50值进行检测。BKO-4A8-101c能够抑制全部ELR+CXCL趋化因子诱导的CXCR2介导的β抑制蛋白信号，得到的全部检测的激动剂的IC50值相当(表14)。BKO-4A8-101c完全抑制了通过人CXCL1、2、3、5和6激活人CXCR2，呈剂量依赖性，但在相同剂量范围内仅部分抑制CXCL7和CXCL8。四个独立实验的代表性数据如图7所示。
不希望被任何提议的作用机制限制，提出了观察到的选择性拮抗活性提供了治疗窗口，该治疗窗口能够基本上完全抑制CXCL1和CXCL5介导的中性粒细胞从循环迁移进入组织，而基本上不影响CXCL8介导的中性粒细胞从骨髓迁移到循环。报告基因检测(reporterassay)中CXCL8介导的β抑制蛋白的部分抑制表明β抑制蛋白介导的受体内化通路具有功能。
表14配体介导的β抑制蛋白报告基因检测(n＝7-13)中BKO-4A8-101c CXCR2拮抗活性
BKO-4A8-101c抑制配体介导的钙通量的特征描述
CXCR2激活的一条信号通路下游在细胞趋化性中起作用，其特征是钙动员(通量(flux))。BKO-4A8-101c抑制人CXCR2配体诱导的钙通量的能力在市售的HTS002C-CHEMISCREENTM人CXCR2趋化因子受体钙优化细胞系中进行了检测。全部人ELR+趋化因子CXCR2配体在拮抗剂剂量反应试验中利用计算的激动剂EC50值进行了检测。
BKO-4A8-101c以剂量依赖的方式强烈抑制由人CXCL1、2、3、5和6诱导的钙通量，但在相同剂量范围内仅微弱地抑制CXCL7并且轻微抑制CXCL8，如表15所示。显示了CXCL1、CXCL5和CXCL8的代表性数据(图8)。
已知中性粒细胞趋化反应是经由CXCR2激活的钙动员介导的。不希望被任何提议的作用方式限制，本文公开的抗体提供的选择性拮抗活性潜在地提供了治疗窗口，该治疗窗口能够基本上完全抑制CXCL1和CXCL5介导的中性粒细胞迁移进入肺，而基本上不影响CXCL8介导的中性粒细胞从从骨髓迁移进入循环。这可能允许在慢性炎症部位阻断中性粒细胞介导的病理，而不必要损害基线中性粒细胞介导的抗菌功能。
表15.在钙通量测定(N＝4-9)中BKO-4A8-101c对人CXCR2的人ELR+趋化因子的平均IC50值总结
a不充分的数据
b N.D.没有抑制或数据不符合四点剂量反应曲线拟合分析。
实施例6抗CXCR2抗体的体外结合和功能活性与Fc区域无关
如表16所提供的，将BKO-4A8重链的可变区排列化到不同的人IgG恒定区。在瞬时转染以表达人CXCR2(SEQ ID NO:125)的Expi293FTM细胞上常规评估纯化抗体与人CXCR2结合的能力。通过孵育荧光染料结合的抗人IgG轻链lambda抗体检测BKO-4A8及其变异体的结合。如图9所示，检测的抗体的结合活性(量化为平均荧光强度)与抗体Fc区无关。
表16.BKO-4A8的重链变异体
BKO-4A8重链变异体 重链SEQ ID NO
BKO-4A8 IgG4* 115
BKO-4A8 IgG4 117
BKO-4A8 IgG2* 119
BKO-4A8 IgG1* 121
BKO-4A8 IgG1 123
*是指修改的Fc
市售的报告基因细胞系TangoTMCXCR2-bla U2OS(ThermoFisher Scientific)用于评估抗CXCR2抗体抑制β抑制蛋白招募激动剂激活的CXCR2的能力。激动剂以其试验EC50浓度提供，用于拮抗试验。剂量反应曲线表明BKO-4A8的功能活性不受Fc区序列修改的影响，全部评估的抗体的明显的拮抗活性相当，如图10所示。
实施例7抗CXCR2抗体BKO-4A8-101C的特异性
通过评估瞬时转染以表达密切相关的人CXCR家族成员的Expi293FTM细胞上的结合活性，检测抗CXCR2抗体BKO-4A8-101C的特异性，如图11所示。检测的人CXCR家族成员序列提供在表19中。通过孵育荧光染料结合的抗人IgG抗体检测BKO-4A8-101c的结合。发现抗CXCR2抗体很强地且唯一地结合BKO-4A8-101c。
实施例8使用原代血细胞的流式细胞术结合试验
为了进一步描述抗CXCR2抗体BKO-4A8-101c的特征，在抗凝的人血液上检测了结合中性粒细胞上的CXCR2的能力。使用直接与荧光团APC结合的BKO-4A8-101c测量了结合。包括与APC结合的匹配同型对照抗体用于比较。将细胞与系列特异性抗体和2μg/mL的APC结合的抗CXCR2抗体或同型对照一起孵化。通过流式细胞术测量细胞表面的荧光水平。根据光散射特性和加入的Zombie Violet可固定活力染料(BioLegend，423113)排除细胞碎片和非活细胞。根据CD45表达连同与表型标志物表达(如下：T淋巴细胞＝CD3；B淋巴细胞＝CD20；单核细胞＝CD14；和自然杀伤淋巴细胞＝CD56(或CD3-CD20-CD16+淋巴细胞))相关的特征大小(正向散射，FSC)和粒度(侧散射，SSC)来鉴定造血细胞亚群。根据大小和粒度以及缺乏结合系列特异性标记：CD3、CD19、CD20、CD56和CD14来鉴定粒细胞。通过高水平表达CD16和CD177来进一步区分中性粒细胞，而根据Siglec-8表达来鉴定嗜酸性粒细胞。采用这种方法，BKO-4A8-101c结合人血的中性粒细胞(图12A)和单核细胞(图12B)。本实验中使用商品化的抗CXCR2抗体(BioLegend5E8/CXCR2)作为阳性对照。
实施例9相对于比较抗体和小分子，纯化的抗体抑制激动剂诱导的CXCR2介导的功能反应的能力
相对于比较试剂，BKO-4A8-101c抑制配体介导的β抑制蛋白招募的特征描述
在TangoTMCXCR2β抑制蛋白招募试验(Thermo)中，使用人配体CXCL1、CXCL5和CXCL8以计算的EC50值，将BKO-4A8-101c阻断配体激活的CXCR2信号的能力与比较抗体和小分子进行比较(参见通用方法)。
BKO-4A8-101c抑制了CXCR2介导的β抑制蛋白功能活性，这是由一组已知的CXCR2配体引发的，不同配体的IC50值相当。该抗体表明了配体选择性抑制依赖CXCR2的β抑制蛋白招募，完全抑制CXCL1-和CXCL5，并且部分抑制CXCL8诱导的β抑制蛋白招募(范围70-80％)，见表17。
BKO-4A8-101c抑制CXCL1和CXCL 5介导的β抑制蛋白信号的效力与其他比较抗体和小分子的观察结果相似或比其他比较抗体和小分子的观察结果高。根据IC50值，BKO-4A8-101c在抑制CXCL1-或CXCL 5配体介导的β抑制蛋白激活方面显示出比比较物CXCR2拮抗抗体或小分子效力强2-39倍，但只是CXCL8诱导的CXCR2激活的不完全抑制剂。CXCL8介导的β抑制蛋白报告基因活性的不完全抑制表明β抑制蛋白介导的受体内化通路是功能性的。
表17.在β抑制蛋白招募试验中针对人CXCR2的人ELR+趋化因子的CXCR2拮抗剂的平均IC50值总结
a N.D.没有抑制或数据不符合四点剂量反应曲线拟合分析。
BKO-4A8-101c抑制钙动员的特征描述
在市售HTS002C-CHEMISCREENTM人CXCR2趋化因子受体钙优化的稳定细胞系(Eurofins Pharma Discovery Services)中评估了拮抗剂抑制CXCL1和CXCL8诱导的钙动员的CXCR2激活的能力。CXC配体以其测定EC50浓度(见表3)被提供用于拮抗测定。根据制造商的协议，使用Fluo-4 NW钙含量测定试剂盒(Life Technologies)用于细胞内钙动员测量，其使用FLIPR Tetra高通量细胞筛选系统(Molecular Devices)读取。每个孔的峰值响应减去基线响应用来确定抑制剂量响应曲线拟合四参数logistic方程和IC50值。
使用人配体CXCL1和CXCL8以计算出的EC50值，将BKO-4A8-101c阻断配体诱导的钙通量的能力与比较抗体和小分子(表18)进行比较。至少3次独立重复的IC50值如表18所示。BKO-4A8-101c是与比较抗体和小分子相当或是比比较抗体和小分子有效的CXCL1拮抗剂，并能强烈抑制人CXCL1诱导的钙通量。相比之下，BKO-4A8-101c和其他比较抗体并基本上没有抑制CXCL8诱导的钙通量，而比较小分子CXCR2拮抗剂在本试验中被证明能够完全抑制CXCL8诱导的钙通量。经由CXCR2介导的中性粒细胞趋化反应依赖于钙动员。不希望被任何提出的作用机制约束，观察到的BKO-4A8-101c的选择性拮抗活性提供了治疗窗口，该治疗窗口能够基本上完全抑制CXCL1和CXCL5介导的中性粒细胞迁移进入组织，而基本上不影响CXCL8介导的从骨髓迁移。这种配体选择性也可能影响驱动中性粒细胞趋化反应的趋化因子梯度。
表18.钙通量测定中人CXCR2的人ELR+趋化因子的人CXCR2拮抗剂的IC50值总结
a N.D.没有抑制或数据不符合四点剂量反应曲线拟合分析。
实施例10严重哮喘的小鼠模型中肺部中性粒细胞增多的抗CXCR2介导的抑制
鼻内屋尘螨提取液(HDM)刺激致敏的小鼠出现了炎症性特征，伴随与杯状细胞增生相关的混合性肺嗜酸性粒细胞增多和中性粒细胞增多。先前已经报道了使用已知在中性粒细胞炎症的小鼠模型中起作用(如在CHAPMAN,R.W.,et al.,A novel，orally activeCXCR1/2receptor antagonist,Sch527123,inhibits neutrophil recruitment,mucusproduction,and goblet cell hyperplasia in animal models of pulmonaryinflammation.J Pharmacol Exp Ther,(2007)322,486-93中所讨论的)的小分子CXCR2拮抗剂SCH527123(剂量分别为10和30mg/kg)的严重哮喘模型(如在YOUNG，A.,et al.，TheEffect of the CXCR1/2Antagonist SCH257123in a Mouse Model of SevereAsthma.Experimental Biology 2016Meeting，2016San Diego，USA:The FASEB Journal，1202.10中所讨论的)。用10和30mg/kg的SCH527123预治疗只抑制BAL的中性粒细胞数量达最大30％，当与屋尘螨(HDM)载剂治疗组(Young等人讨论过，上述)相比时，这没有显著差异。
抗CXCR2抗体BKO-4A8-mIgG1(SEQ ID NOs:113和114)是通过将BKO-4A8的可变重和轻链排列到效应功能降低的小鼠IgG1恒定区而生成的。雌性hCXCR2基因敲入小鼠通过第0天皮下注射施用50μg HDM(在完全弗氏佐剂(CFA)中)并且第14天用不含CFA的50mg HDM鼻内刺激被致敏。动物在第5、12天通过腹腔注射用载剂或BKO-4A8-mIgG1(10mg/kg)治疗。炎症反应在第16天终点由右肺的支气管肺泡灌洗(BAL)液中的总细胞数和不同细胞计数(total and differential cell counts)表征。左肺用10％的福尔马林固定，以进行组织病理学和粘液生成评估。
当与载剂治疗的对照组相比时，在HDM刺激之前抗CXCR2抗体BKO-4A8-mIgG1治疗导致疾病严重程度减小，包括BAL嗜酸性粒细胞计数明显减少(>60％)(p＝0.017)和中性粒细胞计数明显减少(>60％)(p＝0.028)，和减少的杯状细胞增生(p＝0.0052)，如图13A、13B和13C所示。采用Mann-Whitney非参数未配对t检验进行统计评估，异常值采用Grubbs检验(Alpha＝0.01)鉴定，以辨别载剂组和治疗组之间的统计上的显著差异。所有统计分析均使用GraphPad PrismTM 7.01进行。
这个模型中BAL嗜酸性粒细胞数量的减少是令人惊讶的。BKO-4A8-mIgG1抑制嗜酸性粒细胞迁移的能力支持了其在治疗嗜酸性粒细胞增多疾病(如嗜酸性粒细胞性哮喘)和中性粒细胞性疾病中的用途。
实施例11食蟹猴中LPS诱导的急性肺部炎症
生物制剂原始(即先前未施用外源性生物制剂)雄性食蟹猴被随机分为接受载剂或抗CXCR2抗体BKO-4A8-101c组，载剂或抗CXCR2抗体BKO-4A8-101c在第0、14和28天通过静脉注射施用，剂量为1mg/kg。第0天测试抗体治疗1小时后，动物通过吸入暴露于雾化细菌脂多糖(LPS)20μg/L，5分钟(总剂量20μg/kg)。这是一成熟的急性肺部炎症模型。通过左肺的支气管肺泡灌洗液的总细胞数和不同细胞计数，在LPS暴露24小时后表征炎症反应，并与预治疗第14天原始动物的匹配计数进行比较。在不同时间点采集血液用于不同细胞计数，采集的血清用于药代动力学分析。
单一的气溶胶LPS处理的诱导中性粒细胞流入载剂治疗的动物的肺部。用1mg/kg抗CXCR2抗体BKO-4A8-101c预治疗显著抑制了食蟹猴中LPS诱导的肺部中性粒细胞增多，如图14A所示。治疗耐受性良好，体重没有下降。用BKO-4A8-101c治疗后，重复抗体给药后，血液中性粒细胞计数没有产生可测量的变化，如图14B所示。
CXCR2信号参与中性粒细胞离开骨髓和进入外周组织的移动，响应应激、损伤或感染后组织常驻细胞产生的趋化因子。CXCR2结合多种与中性粒细胞招募和慢性炎症相关的趋化因子，包括CXCL1、CXCL5和CXCL8。这些趋化因子在罹患重度中性粒细胞性哮喘和COPD患者中也升高。本文证明BKO-4A8-101c是CXCR2介导的信号的有效和特异性拮抗剂。不希望被任何提议的作用机制限制，根据其体外特点，以及其在食蟹猴中的效力，BKO-4A8-101c的抗炎活性似乎是通过CXCL1和CXCL5介导的CXCR2信号的拮抗(拮抗作用)介导的。这些数据支持这一概念：CXCR2受体是主要的趋化因子受体，控制中性粒细胞迁移进入炎症疾病的肺部，与向COPD患者施用人源化中和抗CXCL8抗体(一种只能部分抑制CXCR1/CXCR2炎症轴的方法)缺乏显著功效(如在MAHLER，D.A.，et al.，Efficacy and safety of a monoclonalantibody recognizing interleukin-8in COPD:a pilot study.Chest,(2004)126,926-34中讨论的)是一致的。BKO-4A8-101c的抗炎活性的成分可能经由内皮和上皮细胞介导，因为这些细胞类型的CXCR2的表达也被牵涉到中性粒细胞招募和肺损伤中(如在REUTERSHAN，J.，et al.，Critical role of endothelial CXCR2 in LPS-induced neutrophilmigration into the lung.J Clin Invest，(2006)116，695-702中所讨论的)。证实的BKO-4A8-101c抑制响应LPS刺激的肺部中性粒细胞迁移的体内有效性(而不影响循环中性粒细胞数量或任何其他测量的安全性参数)可能是其精湛的特异性和选择性拮抗活性的结果。
实施例12抗CXCR2抗体有效地占用CXCR2受体并且选择性地压制CXCR2介导的中性粒细胞反应
受体占用测定测量特定分子或药物与特定细胞上表达的受体的结合。这是一种定量分析方法，可用于评估受体结合和其他药效学特性。
在人CXCR2表达细胞系和从全血中富集的人中性粒细胞中检测了受体占用情况。至少85％的CXCR2受体被2μg/mL的抗体占用。在HTS002C-CHEMISCREENTM人CXCR2趋化因子受体钙优化的细胞中，这个量足以压制CXCL1诱导的钙通量超过85％(结果未显示)。
虽然2μg/mL的抗体足以有效地对抗CXCR2-介导的信号，它没有干扰中性粒细胞的功能。最终目标化学引诱物(chemoattractants)C5a和fMLF分别与C5a受体(CD88)和FPR1结合。这两种药物都能诱导趋化性和CD11b的表达，CD11b是一种被广泛接受的中性粒细胞活化的标记物，用于应答感染和炎症。CXCR2抗体没有压制响应C5a和fMLF的中性粒细胞CD11b上调或趋化性(chemotaxis)(结果未显示)。
10μg/ml(70nM)CXCR2抗体有效地且特异地对抗CXCR2介导的对从全血分离出的人中性粒细胞(至95％)中的CXCL1和CXCL5的响应，前者p<0.0002，图15A；后者p<0.0001，图15B。在这个测试中，70nM CXCR2抗体表明比以1400nM使用的小分子拮抗剂5(达尼瑞新)高的效力。这是与先前的报道比较，先前的报道是激动剂5抑制CXCL1-诱导的体外中性粒细胞表面表达CD11b，IC50为69ng/mL[156nM]，以及IC90为620ng/mL(范围158-1080ng/ml)[1400nM,(范围356-2443nM)](Miller et al.“The pharmacokinetics andpharmacodynamics of danirixin(GSK1325756) - a selective CXCR2antagonist -inhealthy adult subjects”BMC Pharmacology and Toxicology 2015；16)。
在该试验中，CXCR2和拮抗剂5都没有显著影响中性粒细胞响应CXCL8(图15C)。CXCL8与CXCR1和CXCR2结合。
这些数据表明CXCR2抗体是人中性粒细胞上的CXCR2的有效和选择性抑制剂。
本领域技术人员将理解可以对本发明的优选实施方式进行许多的改变和修改，而且这些改变和修改可以在不背离本发明的精神的情况下做出。因此，随附的权利要求书意在涵盖落入本发明真实精神和范围内的所有等效变更。
本文件中引用或描述的每一项专利、专利申请和出版物的公开内容在此通过援引以其全部并入本文。
实施方式
下面的实施方式列表意在补充而不是取代或代替前面的描述。
实施方式1.一种免疫特异性地结合人CXCR2的人抗体分子，其中所述抗体分子包含：
SEQ ID NO:167的重链CDR1、CDR2和CDR3和SEQ ID NO:168的轻链CDR1、CDR2和CDR3；或
SEQ ID NO:226的重链CDR1、CDR2和CDR3和SEQ ID NO:227的轻链CDR1、CDR2和CDR3
并且其中所述抗体分子抑制CXCL1诱导的CXCR2的激活或CXCL5诱导的CXCR2的激活。
实施方式2.根据实施方式1所述的人抗体分子，其中：
所述重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:169，所述重链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:170，所述重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:171，所述轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:172，所述轻链CDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:173，和所述轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:174；或
所述重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:228，所述重链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:229，所述重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:230，所述轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:201，所述轻链CDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:231，以及所述轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:232。
实施方式3.根据实施方式1或2所述的人抗体分子，其中：
所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:167和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:168；或
所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:226和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:227
实施方式4.根据实施方式3所述的人抗体分子，其中：
a)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:98和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
b)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:99和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
c)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:100和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
d)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:101和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
e)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:102和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
f)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:103和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
g)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:104和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
h)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:105和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
i)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:106和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
j)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:107和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
k)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:108和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
l)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:162和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
m)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:163和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
n)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:164和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；
o)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:165和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110；或
p)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:166和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:109或110。
实施方式5.根据实施方式4所述的人抗体分子，其中：
a)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:108和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:110；
b)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:162和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:110；
c)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:163和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:110；
d)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:164和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:110；
e)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:165和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:110；或
f)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:166和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:110。
实施方式6.根据实施方式1或2所述的人抗体分子，其中所述重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:182，所述重链CDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:192；所述重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:195，所述轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:201，所述轻链CDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:205，和所述轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:213。
实施方式7.根据实施方式1至6中的任一个所述的人抗体分子，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:108和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:110。
实施方式8.根据实施方式1至7中的任一个所述的人抗体分子，其中所述抗体包含人IgG1重链恒定区。
实施方式9.根据实施方式8所述的人抗体分子，其中所述人IgG1重链恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:122或124。
实施方式10.根据实施方式1至7中的任一个所述的人抗体分子，其中所述抗体包含人IgG2重链恒定区。
实施方式11.根据实施方式10所述的人抗体分子，其中所述人IgG2重链恒定区包含氨基酸序列SEQ ID NO:120。
实施方式12.根据实施方式1至7中的任一个所述的人抗体分子，其中所述抗体包含人IgG4重链恒定区。
实施方式13.根据实施方式1至12中的任一个所述的人抗体分子，其中所述抗体分子是Fab片段、F(ab)2片段或单链抗体。
实施方式14.一种药物组合物，其包含根据实施方式1至13中的任一个所述的人抗体分子。
实施方式15.一种核酸分子，其编码根据实施方式1至13中的任一个所述的人抗体分子。
实施方式16.一种载体，其包含根据实施方式15所述的核酸分子。
实施方式17.一种转染细胞，其表达根据实施方式1至13中的任一个所述的人抗体分子。
实施方式18.一种治疗或预防受试者的呼吸道中性粒细胞增多或急性肺部炎症的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用治疗有效量的根据实施方式1至13中的任一个所述的人抗体分子或根据实施方式14所述的药物组合物，以预防或治疗呼吸道中性粒细胞增多或急性肺部炎症。
实施方式19.根据实施方式18所述的方法，其中所述呼吸道中性粒细胞增多或急性肺部炎症或两者都是慢性阻塞性肺疾病、严重中性粒细胞性哮喘，或两者兼有。
实施方式20.根据实施方式1至13中的任一个所述的人抗体分子或根据实施方式14所述的药物组合物用作药物。
实施方式21.根据实施方式1至13中的任一个所述的人抗体分子或根据实施方式14所述的药物组合物用于预防或治疗呼吸道中性粒细胞增多或急性肺部炎症。
实施方式22.根据实施方式1至13中的任一个所述的人抗体分子或根据实施方式14所述的药物组合物在制备用于治疗或预防呼吸道中性粒细胞增多或急性肺部炎症的药物中的用途。
实施方式23.根据实施方式21或22所述的用途，其中所述呼吸道中性粒细胞增多或急性肺部炎症，或两者都是慢性阻塞性肺疾病、严重中性粒细胞性哮喘，或两者兼有。
实施方式24.一种阻断中性粒细胞趋化性的方法，所述方法包括将中性粒细胞暴露于根据实施方式1至13中的任一个所述的人抗体分子。
实施方式25.根据实施方式24所述的方法，其中所述趋化性是中性粒细胞迁移进入肺。
实施方式26.一种阻断表达CXCR2信号的细胞中的CXCR2信号响应CXCR1和/或CXCR5的方法，其中所述方法包括将细胞暴露于根据实施方式1至13中的任一个所述的人抗体分子。
SEQUENCE LISTING
<110> 赛福伦公司
<120> 抗CXCR2抗体及其用途
<130> 102085.005304
<140>
<141>
<150> 62/713,095
<151> 2018-08-01
<160> 256
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_1A1_VH"
<400> 1
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Arg Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Tyr Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Ser Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg His Gly Arg Val Arg Glu Val Pro Pro Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_1A1_VL"
<400> 2
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Tyr Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Asp Glu Asn Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Ser Ile Thr Gly Thr Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Thr Ser Gly Asn His
85 90 95
Trp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 3
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_1B10_VH"
<400> 3
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Arg Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Tyr Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg His Gly Arg Val Arg Glu Val Pro Pro Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_1B10_VL"
<400> 4
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Tyr Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Asp Glu Asn Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Arg Ile Thr Gly Thr Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Thr Ser Gly Asn His
85 90 95
Trp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 5
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_1D1_VH"
<400> 5
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Lys Leu Thr Phe Lys Asn Ser
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 6
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_1D1_VL"
<400> 6
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 7
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_1H3_VH"
<400> 7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Arg Ser
20 25 30
Ser Thr Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 8
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_1H3_VL"
<400> 8
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_2D8_VH"
<400> 9
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Ala Ile Ser Gly Arg Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Leu Gly Asn Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 10
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_2D8_VL"
<400> 10
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Val Ile Tyr Glu Val Asn Met Arg Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asp Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Ser Val Leu
100 105 110
<210> 11
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_3A9_VH"
<400> 11
Gln Val Gln Val Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Leu Lys Arg Arg Ile Thr Ile Arg Pro Asp Thr Ser Arg Asn
65 70 75 80
His Phe Ser Leu His Leu Ser Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Arg Ala Tyr Cys Gly Gly Gly Ser Cys Leu Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 12
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_3A9_L3_E03_VL"
<400> 12
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asn Tyr
20 25 30
Asn Arg Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 13
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_3D6_VH"
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Thr Trp Asn Ser Gly Asn Lys Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Phe Pro Ala Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_3D6_L6_G06_VL (BKO_5H4_VL)"
<400> 14
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 15
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_3F4_VH"
<400> 15
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Lys Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Val Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 16
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_3F4_L11_A11_VL"
<400> 16
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Met Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Thr Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Pro
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 17
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_4A8_VH"
<400> 17
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 18
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_4A8_VL"
<400> 18
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 19
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_4F10_VH"
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Phe Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Pro Thr Ile Arg Leu Trp Phe Asp Asn Trp Phe Asp Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 20
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_4F10_VL"
<400> 20
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 21
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_5E8_H5_C05_VH"
<400> 21
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Arg Gly Ser Gly Ala Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Leu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Lys Leu Glu Ala Val Ser Gly Thr Gly Lys Tyr Phe Gln His Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_5E8_L3_C03_VL"
<400> 22
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Asn Ile Thr Cys Ser Gly Asp Thr Leu Gly Asp Lys Phe Ala
20 25 30
Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Lys Ser Gly Ile Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Phe Tyr Cys Gln Ala Trp Asn Ser Arg Gly Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_5G11_VH"
<400> 23
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Ser Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 24
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_5G11_VL"
<400> 24
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Phe Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 25
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
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<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Thr Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Phe Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Pro Thr Ile Arg Leu Trp Phe Asp Asn Trp Phe Asp Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
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<400> 26
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
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<400> 27
Gln Val Gln Leu Lys Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Glu Val Arg Gly Leu Ile Thr Leu Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 28
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_6A1_E10_VL"
<400> 28
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 29
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_6A2_H1_B01_VH"
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Gly Tyr Asn Tyr Gly Tyr Gly Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 30
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_6A2_L6_A06_VL"
<400> 30
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 31
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_7C11_H6_B06_VH"
<400> 31
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Arg Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Glu Val Arg Gly Val Phe Thr Leu Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 32
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_7C11_G01_VL"
<400> 32
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Gly Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asn Ser Leu Arg Phe Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Asp Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Met Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 33
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_7G10_H1_B01_VH"
<400> 33
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Ser Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 34
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_7G10_L6_E06_VL"
<400> 34
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Phe Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 35
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_7H8_H3_C03_VH"
<400> 35
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Ala Ile Ser Gly Arg Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Leu Gly Asn Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 36
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_7H8_L10_F10_VL"
<400> 36
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Val Ile Tyr Glu Val Asn Met Arg Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asp Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Ser Val Leu
100 105 110
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
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<400> 37
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Asn Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Leu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Lys Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 38
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_8B6_VL"
<400> 38
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Met Met Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
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Asp Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 39
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_8C4_VH"
<400> 39
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Arg Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Tyr Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
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Cys Ala Arg His Gly Arg Val Arg Glu Val Pro Pro Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 40
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_8C4_VL"
<400> 40
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Tyr Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Asp Glu Asn Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
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Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Arg Ile Thr Gly Thr Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Thr Ser Gly Asn His
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Trp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 41
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_8G3_H4_D04_VH"
<400> 41
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Arg Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 42
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_8G3_L1_G01_VL"
<400> 42
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu
35 40 45
Val Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 43
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_8H10_VH"
<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Gly Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_8H10_VL"
<400> 44
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Phe Thr Gly Thr Ser Arg Asp Val Gly Asp Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 45
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_8H8_H5_E05_VH"
<400> 45
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Lys Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Val Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 46
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_8H8_L7_H08_VL"
<400> 46
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Met Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Thr Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Val Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Val Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Pro
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 47
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_9A8_H3_F03_VH"
<400> 47
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Leu Gly Ser Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 48
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_9A8_L1_H02_VL"
<400> 48
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ala Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 49
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_9C3_H8_G08_VH"
<400> 49
Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 50
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_9C3_L1_F01_VL"
<400> 50
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Ile Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Thr Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 51
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_10G10_VH"
<400> 51
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Arg Arg Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Phe Tyr Asn Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Lys Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Ala Ile Ser Val Asp Thr Pro Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Gly Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 52
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO_10G10_VL"
<400> 52
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Cys Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ile
35 40 45
Met Ile Phe Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 53
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH S32Q"
<400> 53
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Gln
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 54
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH S32H"
<400> 54
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 55
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH S32L"
<400> 55
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 56
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH S32W"
<400> 56
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Trp
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 57
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH S32Y"
<400> 57
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 58
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH T33A"
<400> 58
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 59
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH M34Q"
<400> 59
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 60
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH M34D"
<400> 60
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Asp Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 61
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH M34H"
<400> 61
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr His Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 62
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH M34W"
<400> 62
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Trp Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 63
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH I51H"
<400> 63
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala His Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 64
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH G52aD"
<400> 64
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Asp Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 65
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH R53S"
<400> 65
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 66
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH R53Q"
<400> 66
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gln Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 67
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH G54D"
<400> 67
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Asp Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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<221> 来源
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<220>
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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<213> 人工序列
<220>
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Ala Ala Gly Asn
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Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<211> 111
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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<221> 来源
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
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Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ala
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Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<210> 85
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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<220>
<221> 来源
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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<220>
<221> 来源
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
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<220>
<221> 来源
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL N94W"
<400> 88
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Trp
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<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL N94Y"
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Tyr
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL N95aQ"
<400> 90
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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85 90 95
Asn Gln Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 91
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL N95aD"
<400> 91
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL N95aH"
<400> 92
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn His Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 93
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL N95aK"
<400> 93
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Lys Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 94
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL N95aL"
<400> 94
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Leu Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 95
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL N95aY"
<400> 95
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Tyr Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 96
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL V97A"
<400> 96
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 97
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL V97K"
<400> 97
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Lys Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 98
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 1 (M34Q_N56S)"
<400> 98
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 99
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 2 (M34Q_A40P_N56S)"
<400> 99
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 100
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 3 (M34Q_A40P_N56S_R75K)"
<400> 100
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 101
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 4 (M34Q_A40P_N56S_M96K)"
<400> 101
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Lys Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 102
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 5 (M34Q_A40P_N56S_R75K_M96K)"
<400> 102
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Lys Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 103
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 6 (M34Q_A40P_N56S_R75K_I94K_M96K)"
<400> 103
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gln Lys Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 104
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 7 (M34Q_A40P_N56S_I94K_M96K)"
<400> 104
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gln Lys Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 105
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 8 (M34Q_N56S_M96K)"
<400> 105
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Lys Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 106
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 9 (M34Q_N56S_R75K_M96K)"
<400> 106
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Lys Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 107
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 10 I94K_M96K"
<400> 107
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gln Lys Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 108
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 101 M34Q_A40P_N56S_R75K_M96A"
<400> 108
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 109
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL 变异体 b N52S_N94S"
<400> 109
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 110
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL 变异体 c D41G_N52S_N94S"
<400> 110
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 111
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH M34Q_A40P_N56S_R75K_M96A"
<400> 111
gaagttcagc tgcttgaatc tggcggagga ctggttcagc ctggcggatc tctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt cacctttagc agcagcacac agagctgggt ccgacagcct 120
cctggcaaag gactggaatg ggtgtccgcc atctctggca gaggcagaag cacctactac 180
gccgactctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccgtgt actattgtgc catccaggcc 300
ggctattggg gccagggaat actcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 112
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL D41G_N52S_N94S"
<400> 112
cagtctgctc tgacacagcc tcctagcgcc tctggctctc ctggccagag cgtgaccatc 60
agctgtatcg gcaccagcag cgacgtgggc ggctacaact acgtgtcctg gtatcagcag 120
caccccggta aggcccccaa gctgatgatc tacgaagtgt ccaagcggcc cagcggcgtg 180
cccgatagat tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctcacagt gtctggactg 240
caggccgagg acgaggccga ctactactgt agcagctacg ccggcagcaa caacttcggc 300
gtgttcggcg gaggcaccaa gctgacagtc cta 333
<210> 113
<211> 436
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO-4A8-mIgG1 VH"
<400> 113
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser
115 120 125
Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr
165 170 175
Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Pro Arg Pro Ser Glu Thr
180 185 190
Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys
195 200 205
Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val
210 215 220
Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val
225 230 235 240
Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Ala Ile
245 250 255
Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val
260 265 270
Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
275 280 285
Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu
290 295 300
Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala
305 310 315 320
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro
325 330 335
Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys
340 345 350
Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr
355 360 365
Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr
370 375 380
Gln Pro Ile Met Asn Thr Asn Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu
385 390 395 400
Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser
405 410 415
Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser
420 425 430
His Ser Pro Gly
435
<210> 114
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<221> 来源
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35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
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Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
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Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
340 345 350
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
<210> 124
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="IgG1"
<400> 124
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 125
<211> 360
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 CXCR2"
<400> 125
Met Glu Asp Phe Asn Met Glu Ser Asp Ser Phe Glu Asp Phe Trp Lys
1 5 10 15
Gly Glu Asp Leu Ser Asn Tyr Ser Tyr Ser Ser Thr Leu Pro Pro Phe
20 25 30
Leu Leu Asp Ala Ala Pro Cys Glu Pro Glu Ser Leu Glu Ile Asn Lys
35 40 45
Tyr Phe Val Val Ile Ile Tyr Ala Leu Val Phe Leu Leu Ser Leu Leu
50 55 60
Gly Asn Ser Leu Val Met Leu Val Ile Leu Tyr Ser Arg Val Gly Arg
65 70 75 80
Ser Val Thr Asp Val Tyr Leu Leu Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Leu
85 90 95
Phe Ala Leu Thr Leu Pro Ile Trp Ala Ala Ser Lys Val Asn Gly Trp
100 105 110
Ile Phe Gly Thr Phe Leu Cys Lys Val Val Ser Leu Leu Lys Glu Val
115 120 125
Asn Phe Tyr Ser Gly Ile Leu Leu Leu Ala Cys Ile Ser Val Asp Arg
130 135 140
Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Arg Thr Leu Thr Gln Lys Arg Tyr
145 150 155 160
Leu Val Lys Phe Ile Cys Leu Ser Ile Trp Gly Leu Ser Leu Leu Leu
165 170 175
Ala Leu Pro Val Leu Leu Phe Arg Arg Thr Val Tyr Ser Ser Asn Val
180 185 190
Ser Pro Ala Cys Tyr Glu Asp Met Gly Asn Asn Thr Ala Asn Trp Arg
195 200 205
Met Leu Leu Arg Ile Leu Pro Gln Ser Phe Gly Phe Ile Val Pro Leu
210 215 220
Leu Ile Met Leu Phe Cys Tyr Gly Phe Thr Leu Arg Thr Leu Phe Lys
225 230 235 240
Ala His Met Gly Gln Lys His Arg Ala Met Arg Val Ile Phe Ala Val
245 250 255
Val Leu Ile Phe Leu Leu Cys Trp Leu Pro Tyr Asn Leu Val Leu Leu
260 265 270
Ala Asp Thr Leu Met Arg Thr Gln Val Ile Gln Glu Thr Cys Glu Arg
275 280 285
Arg Asn His Ile Asp Arg Ala Leu Asp Ala Thr Glu Ile Leu Gly Ile
290 295 300
Leu His Ser Cys Leu Asn Pro Leu Ile Tyr Ala Phe Ile Gly Gln Lys
305 310 315 320
Phe Arg His Gly Leu Leu Lys Ile Leu Ala Ile His Gly Leu Ile Ser
325 330 335
Lys Asp Ser Leu Pro Lys Asp Ser Arg Pro Ser Phe Val Gly Ser Ser
340 345 350
Ser Gly His Thr Ser Thr Thr Leu
355 360
<210> 126
<211> 359
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="小鼠 CXCR2"
<400> 126
Met Gly Glu Phe Lys Val Asp Lys Phe Asn Ile Glu Asp Phe Phe Ser
1 5 10 15
Gly Asp Leu Asp Ile Phe Asn Tyr Ser Ser Gly Met Pro Ser Ile Leu
20 25 30
Pro Asp Ala Val Pro Cys His Ser Glu Asn Leu Glu Ile Asn Ser Tyr
35 40 45
Ala Val Val Val Ile Tyr Val Leu Val Thr Leu Leu Ser Leu Val Gly
50 55 60
Asn Ser Leu Val Met Leu Val Ile Leu Tyr Asn Arg Ser Thr Cys Ser
65 70 75 80
Val Thr Asp Val Tyr Leu Leu Asn Leu Ala Ile Ala Asp Leu Phe Phe
85 90 95
Ala Leu Thr Leu Pro Val Trp Ala Ala Ser Lys Val Asn Gly Trp Thr
100 105 110
Phe Gly Ser Thr Leu Cys Lys Ile Phe Ser Tyr Val Lys Glu Val Thr
115 120 125
Phe Tyr Ser Ser Val Leu Leu Leu Ala Cys Ile Ser Met Asp Arg Tyr
130 135 140
Leu Ala Ile Val His Ala Thr Ser Thr Leu Ile Gln Lys Arg His Leu
145 150 155 160
Val Lys Phe Val Cys Ile Ala Met Trp Leu Leu Ser Val Ile Leu Ala
165 170 175
Leu Pro Ile Leu Ile Leu Arg Asn Pro Val Lys Val Asn Leu Ser Thr
180 185 190
Leu Val Cys Tyr Glu Asp Val Gly Asn Asn Thr Ser Arg Leu Arg Val
195 200 205
Val Leu Arg Ile Leu Pro Gln Thr Phe Gly Phe Leu Val Pro Leu Leu
210 215 220
Ile Met Leu Phe Cys Tyr Gly Phe Thr Leu Arg Thr Leu Phe Lys Ala
225 230 235 240
His Met Gly Gln Lys His Arg Ala Met Arg Val Ile Phe Ala Val Val
245 250 255
Leu Val Phe Leu Leu Cys Trp Leu Pro Tyr Asn Leu Val Leu Phe Thr
260 265 270
Asp Thr Leu Met Arg Thr Lys Leu Ile Lys Glu Thr Cys Glu Arg Arg
275 280 285
Asp Asp Ile Asp Lys Ala Leu Asn Ala Thr Glu Ile Leu Gly Phe Leu
290 295 300
His Ser Cys Leu Asn Pro Ile Ile Tyr Ala Phe Ile Gly Gln Lys Phe
305 310 315 320
Arg His Gly Leu Leu Lys Ile Met Ala Thr Tyr Gly Leu Val Ser Lys
325 330 335
Glu Phe Leu Ala Lys Glu Gly Arg Pro Ser Phe Val Ser Ser Ser Ser
340 345 350
Ala Asn Thr Ser Thr Thr Leu
355
<210> 127
<211> 355
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="猕猴 CXCR2"
<400> 127
Met Gln Ser Phe Asn Phe Glu Asp Phe Trp Glu Asn Glu Asp Phe Ser
1 5 10 15
Asn Tyr Ser Tyr Ser Ser Asp Leu Pro Pro Ser Leu Pro Asp Val Ala
20 25 30
Pro Cys Arg Pro Glu Ser Leu Glu Ile Asn Lys Tyr Phe Val Val Ile
35 40 45
Ile Tyr Ala Leu Val Phe Leu Leu Ser Leu Leu Gly Asn Ser Leu Val
50 55 60
Met Leu Val Ile Leu His Ser Arg Val Gly Arg Ser Ile Thr Asp Val
65 70 75 80
Tyr Leu Leu Asn Leu Ala Met Ala Asp Leu Leu Phe Ala Leu Thr Leu
85 90 95
Pro Ile Trp Ala Ala Ala Lys Val Asn Gly Trp Ile Phe Gly Thr Phe
100 105 110
Leu Cys Lys Val Val Ser Leu Leu Lys Glu Val Asn Phe Tyr Ser Gly
115 120 125
Ile Leu Leu Leu Ala Cys Ile Ser Val Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val
130 135 140
His Ala Thr Arg Thr Leu Thr Gln Lys Arg Tyr Leu Val Lys Phe Val
145 150 155 160
Cys Leu Ser Ile Trp Ser Leu Ser Leu Leu Leu Ala Leu Pro Val Leu
165 170 175
Leu Phe Arg Arg Thr Val Tyr Leu Thr Tyr Ile Ser Pro Val Cys Tyr
180 185 190
Glu Asp Met Gly Asn Asn Thr Ala Lys Trp Arg Met Val Leu Arg Ile
195 200 205
Leu Pro Gln Thr Phe Gly Phe Ile Leu Pro Leu Leu Ile Met Leu Phe
210 215 220
Cys Tyr Gly Phe Thr Leu Arg Thr Leu Phe Lys Ala His Met Gly Gln
225 230 235 240
Lys His Arg Ala Met Arg Val Ile Phe Ala Val Val Leu Ile Phe Leu
245 250 255
Leu Cys Trp Leu Pro Tyr His Leu Val Leu Leu Ala Asp Thr Leu Met
260 265 270
Arg Thr Arg Leu Ile Asn Glu Thr Cys Gln Arg Arg Asn Asn Ile Asp
275 280 285
Gln Ala Leu Asp Ala Thr Glu Ile Leu Gly Ile Leu His Ser Cys Leu
290 295 300
Asn Pro Leu Ile Tyr Ala Phe Ile Gly Gln Lys Phe Arg His Gly Leu
305 310 315 320
Leu Lys Ile Leu Ala Thr His Gly Leu Ile Ser Lys Asp Ser Leu Pro
325 330 335
Lys Asp Ser Arg Pro Ser Phe Val Gly Ser Ser Ser Gly His Thr Ser
340 345 350
Thr Thr Leu
355
<210> 128
<211> 368
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 CXCR3"
<400> 128
Met Val Leu Glu Val Ser Asp His Gln Val Leu Asn Asp Ala Glu Val
1 5 10 15
Ala Ala Leu Leu Glu Asn Phe Ser Ser Ser Tyr Asp Tyr Gly Glu Asn
20 25 30
Glu Ser Asp Ser Cys Cys Thr Ser Pro Pro Cys Pro Gln Asp Phe Ser
35 40 45
Leu Asn Phe Asp Arg Ala Phe Leu Pro Ala Leu Tyr Ser Leu Leu Phe
50 55 60
Leu Leu Gly Leu Leu Gly Asn Gly Ala Val Ala Ala Val Leu Leu Ser
65 70 75 80
Arg Arg Thr Ala Leu Ser Ser Thr Asp Thr Phe Leu Leu His Leu Ala
85 90 95
Val Ala Asp Thr Leu Leu Val Leu Thr Leu Pro Leu Trp Ala Val Asp
100 105 110
Ala Ala Val Gln Trp Val Phe Gly Ser Gly Leu Cys Lys Val Ala Gly
115 120 125
Ala Leu Phe Asn Ile Asn Phe Tyr Ala Gly Ala Leu Leu Leu Ala Cys
130 135 140
Ile Ser Phe Asp Arg Tyr Leu Asn Ile Val His Ala Thr Gln Leu Tyr
145 150 155 160
Arg Arg Gly Pro Pro Ala Arg Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Val Trp
165 170 175
Gly Leu Cys Leu Leu Phe Ala Leu Pro Asp Phe Ile Phe Leu Ser Ala
180 185 190
His His Asp Glu Arg Leu Asn Ala Thr His Cys Gln Tyr Asn Phe Pro
195 200 205
Gln Val Gly Arg Thr Ala Leu Arg Val Leu Gln Leu Val Ala Gly Phe
210 215 220
Leu Leu Pro Leu Leu Val Met Ala Tyr Cys Tyr Ala His Ile Leu Ala
225 230 235 240
Val Leu Leu Val Ser Arg Gly Gln Arg Arg Leu Arg Ala Met Arg Leu
245 250 255
Val Val Val Val Val Val Ala Phe Ala Leu Cys Trp Thr Pro Tyr His
260 265 270
Leu Val Val Leu Val Asp Ile Leu Met Asp Leu Gly Ala Leu Ala Arg
275 280 285
Asn Cys Gly Arg Glu Ser Arg Val Asp Val Ala Lys Ser Val Thr Ser
290 295 300
Gly Leu Gly Tyr Met His Cys Cys Leu Asn Pro Leu Leu Tyr Ala Phe
305 310 315 320
Val Gly Val Lys Phe Arg Glu Arg Met Trp Met Leu Leu Leu Arg Leu
325 330 335
Gly Cys Pro Asn Gln Arg Gly Leu Gln Arg Gln Pro Ser Ser Ser Arg
340 345 350
Arg Asp Ser Ser Trp Ser Glu Thr Ser Glu Ala Ser Tyr Ser Gly Leu
355 360 365
<210> 129
<211> 352
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 CXCR4"
<400> 129
Met Glu Gly Ile Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Thr Glu Glu Met
1 5 10 15
Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu
20 25 30
Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile Ile
35 40 45
Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val Met Gly
50 55 60
Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His Leu
65 70 75 80
Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala Val
85 90 95
Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala Val
100 105 110
His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu Ala
115 120 125
Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Asn Ser
130 135 140
Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val Tyr Val Gly Val
145 150 155 160
Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala Asn
165 170 175
Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro Asn
180 185 190
Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile Met Val Gly Leu
195 200 205
Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile Ser
210 215 220
Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys Thr
225 230 235 240
Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr Tyr
245 250 255
Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln
260 265 270
Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile Ser Ile Thr Glu
275 280 285
Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe
290 295 300
Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala Leu Thr Ser Val
305 310 315 320
Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly Gly
325 330 335
His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser Phe His Ser Ser
340 345 350
<210> 130
<211> 372
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 CXCR5"
<400> 130
Met Asn Tyr Pro Leu Thr Leu Glu Met Asp Leu Glu Asn Leu Glu Asp
1 5 10 15
Leu Phe Trp Glu Leu Asp Arg Leu Asp Asn Tyr Asn Asp Thr Ser Leu
20 25 30
Val Glu Asn His Leu Cys Pro Ala Thr Glu Gly Pro Leu Met Ala Ser
35 40 45
Phe Lys Ala Val Phe Val Pro Val Ala Tyr Ser Leu Ile Phe Leu Leu
50 55 60
Gly Val Ile Gly Asn Val Leu Val Leu Val Ile Leu Glu Arg His Arg
65 70 75 80
Gln Thr Arg Ser Ser Thr Glu Thr Phe Leu Phe His Leu Ala Val Ala
85 90 95
Asp Leu Leu Leu Val Phe Ile Leu Pro Phe Ala Val Ala Glu Gly Ser
100 105 110
Val Gly Trp Val Leu Gly Thr Phe Leu Cys Lys Thr Val Ile Ala Leu
115 120 125
His Lys Val Asn Phe Tyr Cys Ser Ser Leu Leu Leu Ala Cys Ile Ala
130 135 140
Val Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Val His Ala Tyr Arg His
145 150 155 160
Arg Arg Leu Leu Ser Ile His Ile Thr Cys Gly Thr Ile Trp Leu Val
165 170 175
Gly Phe Leu Leu Ala Leu Pro Glu Ile Leu Phe Ala Lys Val Ser Gln
180 185 190
Gly His His Asn Asn Ser Leu Pro Arg Cys Thr Phe Ser Gln Glu Asn
195 200 205
Gln Ala Glu Thr His Ala Trp Phe Thr Ser Arg Phe Leu Tyr His Val
210 215 220
Ala Gly Phe Leu Leu Pro Met Leu Val Met Gly Trp Cys Tyr Val Gly
225 230 235 240
Val Val His Arg Leu Arg Gln Ala Gln Arg Arg Pro Gln Arg Gln Lys
245 250 255
Ala Val Arg Val Ala Ile Leu Val Thr Ser Ile Phe Phe Leu Cys Trp
260 265 270
Ser Pro Tyr His Ile Val Ile Phe Leu Asp Thr Leu Ala Arg Leu Lys
275 280 285
Ala Val Asp Asn Thr Cys Lys Leu Asn Gly Ser Leu Pro Val Ala Ile
290 295 300
Thr Met Cys Glu Phe Leu Gly Leu Ala His Cys Cys Leu Asn Pro Met
305 310 315 320
Leu Tyr Thr Phe Ala Gly Val Lys Phe Arg Ser Asp Leu Ser Arg Leu
325 330 335
Leu Thr Lys Leu Gly Cys Thr Gly Pro Ala Ser Leu Cys Gln Leu Phe
340 345 350
Pro Ser Trp Arg Arg Ser Ser Leu Ser Glu Ser Glu Asn Ala Thr Ser
355 360 365
Leu Thr Thr Phe
370
<210> 131
<211> 342
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 CXCR6"
<400> 131
Met Ala Glu His Asp Tyr His Glu Asp Tyr Gly Phe Ser Ser Phe Asn
1 5 10 15
Asp Ser Ser Gln Glu Glu His Gln Asp Phe Leu Gln Phe Ser Lys Val
20 25 30
Phe Leu Pro Cys Met Tyr Leu Val Val Phe Val Cys Gly Leu Val Gly
35 40 45
Asn Ser Leu Val Leu Val Ile Ser Ile Phe Tyr His Lys Leu Gln Ser
50 55 60
Leu Thr Asp Val Phe Leu Val Asn Leu Pro Leu Ala Asp Leu Val Phe
65 70 75 80
Val Cys Thr Leu Pro Phe Trp Ala Tyr Ala Gly Ile His Glu Trp Val
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Phe Gly Gln Val Met Cys Lys Ser Leu Leu Gly Ile Tyr Thr Ile Asn
100 105 110
Phe Tyr Thr Ser Met Leu Ile Leu Thr Cys Ile Thr Val Asp Arg Phe
115 120 125
Ile Val Val Val Lys Ala Thr Lys Ala Tyr Asn Gln Gln Ala Lys Arg
130 135 140
Met Thr Trp Gly Lys Val Thr Ser Leu Leu Ile Trp Val Ile Ser Leu
145 150 155 160
Leu Val Ser Leu Pro Gln Ile Ile Tyr Gly Asn Val Phe Asn Leu Asp
165 170 175
Lys Leu Ile Cys Gly Tyr His Asp Glu Ala Ile Ser Thr Val Val Leu
180 185 190
Ala Thr Gln Met Thr Leu Gly Phe Phe Leu Pro Leu Leu Thr Met Ile
195 200 205
Val Cys Tyr Ser Val Ile Ile Lys Thr Leu Leu His Ala Gly Gly Phe
210 215 220
Gln Lys His Arg Ser Leu Lys Ile Ile Phe Leu Val Met Ala Val Phe
225 230 235 240
Leu Leu Thr Gln Met Pro Phe Asn Leu Met Lys Phe Ile Arg Ser Thr
245 250 255
His Trp Glu Tyr Tyr Ala Met Thr Ser Phe His Tyr Thr Ile Met Val
260 265 270
Thr Glu Ala Ile Ala Tyr Leu Arg Ala Cys Leu Asn Pro Val Leu Tyr
275 280 285
Ala Phe Val Ser Leu Lys Phe Arg Lys Asn Phe Trp Lys Leu Val Lys
290 295 300
Asp Ile Gly Cys Leu Pro Tyr Leu Gly Val Ser His Gln Trp Lys Ser
305 310 315 320
Ser Glu Asp Asn Ser Lys Thr Phe Ser Ala Ser His Asn Val Glu Ala
325 330 335
Thr Ser Met Phe Gln Leu
340
<210> 132
<211> 362
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 CXCR7"
<400> 132
Met Asp Leu His Leu Phe Asp Tyr Ser Glu Pro Gly Asn Phe Ser Asp
1 5 10 15
Ile Ser Trp Pro Cys Asn Ser Ser Asp Cys Ile Val Val Asp Thr Val
20 25 30
Met Cys Pro Asn Met Pro Asn Lys Ser Val Leu Leu Tyr Thr Leu Ser
35 40 45
Phe Ile Tyr Ile Phe Ile Phe Val Ile Gly Met Ile Ala Asn Ser Val
50 55 60
Val Val Trp Val Asn Ile Gln Ala Lys Thr Thr Gly Tyr Asp Thr His
65 70 75 80
Cys Tyr Ile Leu Asn Leu Ala Ile Ala Asp Leu Trp Val Val Leu Thr
85 90 95
Ile Pro Val Trp Val Val Ser Leu Val Gln His Asn Gln Trp Pro Met
100 105 110
Gly Glu Leu Thr Cys Lys Val Thr His Leu Ile Phe Ser Ile Asn Leu
115 120 125
Phe Gly Ser Ile Phe Phe Leu Thr Cys Met Ser Val Asp Arg Tyr Leu
130 135 140
Ser Ile Thr Tyr Phe Thr Asn Thr Pro Ser Ser Arg Lys Lys Met Val
145 150 155 160
Arg Arg Val Val Cys Ile Leu Val Trp Leu Leu Ala Phe Cys Val Ser
165 170 175
Leu Pro Asp Thr Tyr Tyr Leu Lys Thr Val Thr Ser Ala Ser Asn Asn
180 185 190
Glu Thr Tyr Cys Arg Ser Phe Tyr Pro Glu His Ser Ile Lys Glu Trp
195 200 205
Leu Ile Gly Met Glu Leu Val Ser Val Val Leu Gly Phe Ala Val Pro
210 215 220
Phe Ser Ile Ile Ala Val Phe Tyr Phe Leu Leu Ala Arg Ala Ile Ser
225 230 235 240
Ala Ser Ser Asp Gln Glu Lys His Ser Ser Arg Lys Ile Ile Phe Ser
245 250 255
Tyr Val Val Val Phe Leu Val Cys Trp Leu Pro Tyr His Val Ala Val
260 265 270
Leu Leu Asp Ile Phe Ser Ile Leu His Tyr Ile Pro Phe Thr Cys Arg
275 280 285
Leu Glu His Ala Leu Phe Thr Ala Leu His Val Thr Gln Cys Leu Ser
290 295 300
Leu Val His Cys Cys Val Asn Pro Val Leu Tyr Ser Phe Ile Asn Arg
305 310 315 320
Asn Tyr Arg Tyr Glu Leu Met Lys Ala Phe Ile Phe Lys Tyr Ser Ala
325 330 335
Lys Thr Gly Leu Thr Lys Leu Ile Asp Ala Ser Arg Val Ser Glu Thr
340 345 350
Glu Tyr Ser Ala Leu Glu Gln Ser Thr Lys
355 360
<210> 133
<211> 350
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 CXCR1"
<400> 133
Met Ser Asn Ile Thr Asp Pro Gln Met Trp Asp Phe Asp Asp Leu Asn
1 5 10 15
Phe Thr Gly Met Pro Pro Ala Asp Glu Asp Tyr Ser Pro Cys Met Leu
20 25 30
Glu Thr Glu Thr Leu Asn Lys Tyr Val Val Ile Ile Ala Tyr Ala Leu
35 40 45
Val Phe Leu Leu Ser Leu Leu Gly Asn Ser Leu Val Met Leu Val Ile
50 55 60
Leu Tyr Ser Arg Val Gly Arg Ser Val Thr Asp Val Tyr Leu Leu Asn
65 70 75 80
Leu Ala Leu Ala Asp Leu Leu Phe Ala Leu Thr Leu Pro Ile Trp Ala
85 90 95
Ala Ser Lys Val Asn Gly Trp Ile Phe Gly Thr Phe Leu Cys Lys Val
100 105 110
Val Ser Leu Leu Lys Glu Val Asn Phe Tyr Ser Gly Ile Leu Leu Leu
115 120 125
Ala Cys Ile Ser Val Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Arg
130 135 140
Thr Leu Thr Gln Lys Arg His Leu Val Lys Phe Val Cys Leu Gly Cys
145 150 155 160
Trp Gly Leu Ser Met Asn Leu Ser Leu Pro Phe Phe Leu Phe Arg Gln
165 170 175
Ala Tyr His Pro Asn Asn Ser Ser Pro Val Cys Tyr Glu Val Leu Gly
180 185 190
Asn Asp Thr Ala Lys Trp Arg Met Val Leu Arg Ile Leu Pro His Thr
195 200 205
Phe Gly Phe Ile Val Pro Leu Phe Val Met Leu Phe Cys Tyr Gly Phe
210 215 220
Thr Leu Arg Thr Leu Phe Lys Ala His Met Gly Gln Lys His Arg Ala
225 230 235 240
Met Arg Val Ile Phe Ala Val Val Leu Ile Phe Leu Leu Cys Trp Leu
245 250 255
Pro Tyr Asn Leu Val Leu Leu Ala Asp Thr Leu Met Arg Thr Gln Val
260 265 270
Ile Gln Glu Ser Cys Glu Arg Arg Asn Asn Ile Gly Arg Ala Leu Asp
275 280 285
Ala Thr Glu Ile Leu Gly Phe Leu His Ser Cys Leu Asn Pro Ile Ile
290 295 300
Tyr Ala Phe Ile Gly Gln Asn Phe Arg His Gly Phe Leu Lys Ile Leu
305 310 315 320
Ala Met His Gly Leu Val Ser Lys Glu Phe Leu Ala Arg His Arg Val
325 330 335
Thr Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Val Asn Val Ser Ser Asn Leu
340 345 350
<210> 134
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人Lambda轻链恒定区"
<400> 134
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 135
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人Kappa轻链恒定区"
<400> 135
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 136
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH S32D"
<400> 136
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 137
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH S35Q"
<400> 137
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 138
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH S35D"
<400> 138
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 139
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH S35K"
<400> 139
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 140
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH A50S"
<400> 140
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 141
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH R55Q"
<400> 141
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Gln Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 142
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH R55D"
<400> 142
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 143
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH R55H"
<400> 143
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly His Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 144
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH M96S"
<400> 144
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Ser Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 145
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH M96D"
<400> 145
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Asp Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 146
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH M96H"
<400> 146
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln His Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 147
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH M96L"
<400> 147
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 148
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH M96W"
<400> 148
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Trp Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 149
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH M96Y"
<400> 149
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Tyr Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 150
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH Y102Q"
<400> 150
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Gln Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 151
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH Y102D"
<400> 151
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Ala Ile Gln Met Gly Asp Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 152
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL V51D"
<400> 152
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 153
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL V51Y"
<400> 153
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 154
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL R54D"
<400> 154
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Asp Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 155
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL Y91S"
<400> 155
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Ser Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 156
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL Y91H"
<400> 156
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser His Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 157
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL N94H"
<400> 157
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly His
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 158
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL N95aS"
<400> 158
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Ser Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 159
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL N95aW"
<400> 159
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Trp Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 160
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL V97S"
<400> 160
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 161
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL V97D"
<400> 161
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Asp Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 162
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 102 M34Q_A40P_N56S_R75K_M96E"
<400> 162
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Glu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 163
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 103 M34Q_A40P_R53S_R55G_N56S_R75K"
<400> 163
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 164
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体104 M34Q_A40P_R53S_R55G_N56S_R75K_M96K"
<400> 164
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Lys Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 165
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 105 M34Q_A40P_R53S_R55G_N56S_R75K_M96A"
<400> 165
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 166
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 106 M34Q_A40P_R53S_R55G_N56S_R75K_M96E"
<400> 166
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Gln Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Glu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 167
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 共有 VH"
<220>
<221> 变异体
<222> (32)..(32)
<223> /取代="Q" 或 "H" 或 "L" 或 "W" 或 "Y"
<220>
<221> 变异体
<222> (33)..(33)
<223> /取代="A"
<220>
<221> 变异体
<222> (34)..(34)
<223> /取代="Q" 或 "D" 或 "H" 或 "W"
<220>
<221> 变异体
<222> (51)..(51)
<223> /取代="H"
<220>
<221> 变异体
<222> (53)..(53)
<223> /取代="D"
<220>
<221> 变异体
<222> (54)..(54)
<223> /取代="S" 或 "Q"
<220>
<221> 变异体
<222> (55)..(55)
<223> /取代="D"
<220>
<221> 变异体
<222> (57)..(57)
<223> /取代="S"
<220>
<221> 变异体
<222> (98)..(98)
<223> /取代="K"
<220>
<221> 变异体
<222> (100)..(100)
<223> /取代="A" 或 "Q" 或 "K"
<220>
<221> VARIANT
<222> (101)..(101)
<223> /取代="D"
<220>
<221> VARIANT
<222> (102)..(102)
<223> /取代="S"或 "K"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(113)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 167
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 168
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 共有 VL"
<220>
<221> 变异体
<222> (52)..(52)
<223> /取代="D"
<220>
<221> 变异体
<222> (54)..(54)
<223> /取代="D" 或 "S"
<220>
<221> 变异体
<222> (55)..(55)
<223> /取代="A" 或 "D" 或 "H"
<220>
<221> 变异体
<222> (56)..(56)
<223> /取代="Q"
<220>
<221> 变异体
<222> (93)..(93)
<223> /取代="A"
<220>
<221> 变异体
<222> (96)..(96)
<223> /取代="A" 或 "S" 或 "K" 或 "L" 或 "W" 或 "Y"
<220>
<221> 变异体
<222> (98)..(98)
<223> /取代="Q" 或 "D" 或 "H" 或 "K" 或 "L" 或 "Y"
<220>
<221> 变异体
<222> (101)..(101)
<223> /取代="A" 或 "K"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(111)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 168
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 169
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="共有 VH CDR1"
<220>
<221> 变异体
<222> (2)..(2)
<223> /取代="Q" 或 "H" 或 "L" 或 "W" 或 "Y"
<220>
<221> 变异体
<222> (3)..(3)
<223> /取代="A"
<220>
<221> 变异体
<222> (4)..(4)
<223> /取代="Q" 或 "D" 或 "H" 或 "W"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(5)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 169
Ser Ser Thr Met Ser
1 5
<210> 170
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="共有 VH CDR2"
<220>
<221> 变异体
<222> (2)..(2)
<223> /取代="H"
<220>
<221> 变异体
<222> (4)..(4)
<223> /取代="D"
<220>
<221> 变异体
<222> (5)..(5)
<223> /取代="S" 或 "Q"
<220>
<221> 变异体
<222> (6)..(6)
<223> /取代="D"
<220>
<221> 变异体
<222> (8)..(8)
<223> /取代="S"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(17)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 170
Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 171
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="共有 VH CDR3"
<220>
<221> 变异体
<222> (2)..(2)
<223> /取代="A" 或 "Q" 或 "K"
<220>
<221> 变异体
<222> (3)..(3)
<223> /取代="D"
<220>
<221> 变异体
<222> (4)..(4)
<223> /取代="S" 或 "K"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(4)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 171
Gln Met Gly Tyr
1
<210> 172
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="共有 VL CDR1"
<400> 172
Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 173
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="共有 VL CDR2"
<220>
<221> 变异体
<222> (1)..(1)
<223> /取代="D"
<220>
<221> 变异体
<222> (3)..(3)
<223> /取代="D" 或 "S"
<220>
<221> 变异体
<222> (4)..(4)
<223> /取代="A" 或 "D" 或 "H"
<220>
<221> 变异体
<222> (5)..(5)
<223> /取代="Q"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(7)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 173
Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 174
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="共有 VL CDR3"
<220>
<221> 变异体
<222> (3)..(3)
<223> /取代="A"
<220>
<221> 变异体
<222> (6)..(6)
<223> /取代="A" 或 "S" 或 "K" 或 "L" 或 "W" 或 "Y"
<220>
<221> 变异体
<222> (8)..(8)
<223> /取代="Q" 或 "D" 或 "H" 或 "K" 或 "L" 或 "Y"
<220>
<221> 变异体
<222> (11)..(11)
<223> /取代="A" 或 "K"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(11)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 174
Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Asn Phe Gly Val
1 5 10
<210> 175
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VHCDR1"
<400> 175
Ser Ser Thr Met Ser
1 5
<210> 176
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 S32Q VHCDR1"
<400> 176
Ser Gln Thr Met Ser
1 5
<210> 177
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 S32H VHCDR1"
<400> 177
Ser His Thr Met Ser
1 5
<210> 178
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 S32L VHCDR1"
<400> 178
Ser Leu Thr Met Ser
1 5
<210> 179
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 S32W VHCDR1"
<400> 179
Ser Trp Thr Met Ser
1 5
<210> 180
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 S32Y VHCDR1"
<400> 180
Ser Tyr Thr Met Ser
1 5
<210> 181
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 T33A VHCDR1"
<400> 181
Ser Ser Ala Met Ser
1 5
<210> 182
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 M34Q VHCDR1"
<400> 182
Ser Ser Thr Gln Ser
1 5
<210> 183
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 M34D VHCDR1"
<400> 183
Ser Ser Thr Asp Ser
1 5
<210> 184
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 M34H VHCDR1"
<400> 184
Ser Ser Thr His Ser
1 5
<210> 185
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 M34W VHCDR1"
<400> 185
Ser Ser Thr Trp Ser
1 5
<210> 186
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VHCDR2"
<400> 186
Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 187
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 I51H VHCDR2"
<400> 187
Ala His Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 188
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 G52aD VHCDR2"
<400> 188
Ala Ile Ser Asp Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 189
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 R53S VHCDR2"
<400> 189
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 190
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 R53Q VHCDR2"
<400> 190
Ala Ile Ser Gly Gln Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 191
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 G54D VHCDR2"
<400> 191
Ala Ile Ser Gly Arg Asp Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 192
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N56S VHCDR2"
<400> 192
Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 193
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 103,104, 105 VHCDR2"
<400> 193
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 194
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VHCDR3"
<400> 194
Gln Met Gly Tyr
1
<210> 195
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 M96A VHCDR3"
<400> 195
Gln Ala Gly Tyr
1
<210> 196
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 M96Q VHCDR3"
<400> 196
Gln Gln Gly Tyr
1
<210> 197
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 M96K VHCDR3"
<400> 197
Gln Lys Gly Tyr
1
<210> 198
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 G101D VHCDR3"
<400> 198
Gln Met Asp Tyr
1
<210> 199
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 Y102S VHCDR3"
<400> 199
Gln Met Gly Ser
1
<210> 200
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 Y102K VHCDR3"
<400> 200
Gln Met Gly Lys
1
<210> 201
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VLCDR1 和共有 VL CDR1"
<400> 201
Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 202
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VLCDR2"
<400> 202
Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 203
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 E50D VLCDR2"
<400> 203
Asp Val Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 204
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N52D VLCDR2"
<400> 204
Glu Val Asp Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 205
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N52S VLCDR2"
<400> 205
Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 206
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 K53A VLCDR2"
<400> 206
Glu Val Asn Ala Arg Pro Ser
1 5
<210> 207
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源e
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 K53D VLCDR2"
<400> 207
Glu Val Asn Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 208
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 K53H VLCDR2"
<400> 208
Glu Val Asn His Arg Pro Ser
1 5
<210> 209
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 R54Q VLCDR2"
<400> 209
Glu Val Asn Lys Gln Pro Ser
1 5
<210> 210
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VLCDR3"
<400> 210
Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Asn Phe Gly Val
1 5 10
<210> 211
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 Y91A VLCDR3"
<400> 211
Ser Ser Ala Ala Gly Asn Asn Asn Phe Gly Val
1 5 10
<210> 212
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N94A VLCDR3"
<400> 212
Ser Ser Tyr Ala Gly Ala Asn Asn Phe Gly Val
1 5 10
<210> 213
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N94S VLCDR3"
<400> 213
Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Asn Phe Gly Val
1 5 10
<210> 214
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N94K VLCDR3"
<400> 214
Ser Ser Tyr Ala Gly Lys Asn Asn Phe Gly Val
1 5 10
<210> 215
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N94L VLCDR3"
<400> 215
Ser Ser Tyr Ala Gly Leu Asn Asn Phe Gly Val
1 5 10
<210> 216
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N94W VLCDR3"
<400> 216
Ser Ser Tyr Ala Gly Trp Asn Asn Phe Gly Val
1 5 10
<210> 217
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N94Y VLCDR3"
<400> 217
Ser Ser Tyr Ala Gly Tyr Asn Asn Phe Gly Val
1 5 10
<210> 218
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N95aQ VLCDR3"
<400> 218
Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Gln Phe Gly Val
1 5 10
<210> 219
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N95aD VLCDR3"
<400> 219
Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Asp Phe Gly Val
1 5 10
<210> 220
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N95aH VLCDR3"
<400> 220
Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn His Phe Gly Val
1 5 10
<210> 221
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N95aK VLCDR3"
<400> 221
Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Lys Phe Gly Val
1 5 10
<210> 222
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 N95aL VLCDR3"
<400> 222
Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Leu Phe Gly Val
1 5 10
<210> 223
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="A48 N95aYVLCDR3"
<400> 223
Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Tyr Phe Gly Val
1 5 10
<210> 224
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 V97A VLCDR3"
<400> 224
Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Asn Phe Gly Ala
1 5 10
<210> 225
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 V97K VLCDR3"
<400> 225
Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Asn Phe Gly Lys
1 5 10
<210> 226
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 共有 VH"
<220>
<221> 变异体
<222> (34)..(34)
<223> /取代="Q"
<220>
<221> 变异体
<222> (40)..(40)
<223> /取代="P"
<220>
<221> 变异体
<222> (54)..(54)
<223> /取代="S"
<220>
<221> 变异体
<222> (56)..(56)
<223> /取代="G"
<220>
<221> 变异体
<222> (57)..(57)
<223> /取代="S"
<220>
<221> 变异体
<222> (76)..(76)
<223> /取代="K"
<220>
<221> 变异体
<222> (98)..(98)
<223> /取代="K"
<220>
<221> 变异体
<222> (100)..(100)
<223> /取代="K" 或 "A"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(113)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 226
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Gln Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 227
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 共有 VL"
<220>
<221> 变异体
<222> (43)..(43)
<223> /取代="G"
<220>
<221> 变异体
<222> (54)..(54)
<223> /取代="S"
<220>
<221> 变异体
<222> (96)..(96)
<223> /取代="S"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(111)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 227
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ile Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Asn
85 90 95
Asn Asn Phe Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 228
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="共有VH CDR1"
<220>
<221> 变异体
<222> (4)..(4)
<223> /取代="Q"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(5)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 228
Ser Ser Thr Met Ser
1 5
<210> 229
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="共有 VH CDR2"
<220>
<221> 变异体
<222> (5)..(5)
<223> /取代="S"
<220>
<221> 变异体
<222> (7)..(7)
<223> /取代="G"
<220>
<221> 变异体
<222> (8)..(8)
<223> /取代="S"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(17)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 229
Ala Ile Ser Gly Arg Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 230
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="共有 VH CDR3"
<220>
<221> 变异体
<222> (2)..(2)
<223> /取代="K" 或 "A"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(4)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 230
Gln Met Gly Tyr
1
<210> 231
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="共有 VL CDR2"
<220>
<221> 变异体
<222> (3)..(3)
<223> /取代="S"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(7)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 231
Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 232
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="共有 VL CDR3"
<220>
<221> 变异体
<222> (6)..(6)
<223> /取代="S"
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(11)
<223> /注释="对变异位置来说，序列中给定的变异残基对注解中的那些没有偏好"
<400> 232
Ser Ser Tyr Ala Gly Asn Asn Asn Phe Gly Val
1 5 10
<210> 233
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO-4A8 VH"
<400> 233
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt caccttcagc agcagcacaa tgagctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gactggaatg ggtgtccgcc atcagcggca gaggccggaa cacctactac 180
gccgacagcg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acagcagaaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc catccagatg 300
ggctactggg gccagggcat tctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 234
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 1"
<400> 234
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt caccttcagc agcagcacac agagctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gactggaatg ggtgtccgcc atcagcggca gaggccggag tacctactac 180
gccgacagcg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acagcagaaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc catccagatg 300
ggctactggg gccagggcat tctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 235
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 2"
<400> 235
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt caccttcagc agcagcacac agagctgggt ccgacagcct 120
cctggcaagg gactggaatg ggtgtccgcc atcagcggca gaggccggag tacctactac 180
gccgacagcg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acagcagaaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc catccagatg 300
ggctactggg gccagggcat tctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 236
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 3"
<400> 236
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt caccttcagc agcagcacac agagctgggt ccgacagcct 120
cctggcaagg gactggaatg ggtgtccgcc atcagcggca gaggccggag tacctactac 180
gccgacagcg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acagcaaaaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc catccagatg 300
ggctactggg gccagggcat tctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 237
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 4"
<400> 237
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt caccttcagc agcagcacac agagctgggt ccgacagcct 120
cctggcaagg gactggaatg ggtgtccgcc atcagcggca gaggccggag tacctactac 180
gccgacagcg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acagcagaaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc catccagaag 300
ggctactggg gccagggcat tctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 238
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 5"
<400> 238
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt caccttcagc agcagcacac agagctgggt ccgacagcct 120
cctggcaagg gactggaatg ggtgtccgcc atcagcggca gaggccggag tacctactac 180
gccgacagcg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acagcaaaaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc catccagaag 300
ggctactggg gccagggcat tctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 239
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 6"
<400> 239
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt caccttcagc agcagcacac agagctgggt ccgacagcct 120
cctggcaagg gactggaatg ggtgtccgcc atcagcggca gaggccggag tacctactac 180
gccgacagcg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acagcaaaaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc caagcagaag 300
ggctactggg gccagggcat tctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 240
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 7"
<400> 240
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt caccttcagc agcagcacac agagctgggt ccgacagcct 120
cctggcaagg gactggaatg ggtgtccgcc atcagcggca gaggccggag tacctactac 180
gccgacagcg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acagcagaaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc caagcagaag 300
ggctactggg gccagggcat tctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 241
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 8"
<400> 241
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt caccttcagc agcagcacac agagctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gactggaatg ggtgtccgcc atcagcggca gaggccggag tacctactac 180
gccgacagcg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acagcagaaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc catccagaag 300
ggctactggg gccagggcat tctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 242
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 9"
<400> 242
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt caccttcagc agcagcacac agagctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gactggaatg ggtgtccgcc atcagcggca gaggccggag tacctactac 180
gccgacagcg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acagcaaaaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc catccagaag 300
ggctactggg gccagggcat tctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 243
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 10"
<400> 243
gaagtgcagc tgctggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggcag cctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt caccttcagc agcagcacaa tgagctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gactggaatg ggtgtccgcc atcagcggca gaggccggaa cacctactac 180
gccgacagcg tgaagggccg gttcaccatc agccgggaca acagcagaaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc caagcagaag 300
ggctactggg gccagggcat tctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 244
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 101"
<400> 244
gaagttcagc tgcttgaatc tggcggagga ctggttcagc ctggcggatc tctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt cacctttagc agcagcacac agagctgggt ccgacagcct 120
cctggcaaag gactggaatg ggtgtccgcc atctctggca gaggcagaag cacctactac 180
gccgactctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccgtgt actattgtgc catccaggcc 300
ggctattggg gccagggaat actcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 245
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 103"
<400> 245
gaagttcagc tgcttgaatc tggcggagga ctggttcagc ctggcggatc tctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt cacctttagc agcagcacac agagctgggt ccgacagcct 120
cctggcaaag gactggaatg ggtgtccgcc atctctggca gcggcggcag cacatattac 180
gccgattctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccgtgt actattgcgc catccagatg 300
ggctattggg gccagggaat cctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 246
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 104"
<400> 246
gaagttcagc tgcttgaatc tggcggagga ctggttcagc ctggcggatc tctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt cacctttagc agcagcacac agagctgggt ccgacagcct 120
cctggcaaag gactggaatg ggtgtccgcc atctctggca gcggcggcag cacatattac 180
gccgattctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccgtgt actattgcgc catccagaaa 300
ggctattggg gccagggcat cctcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 247
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VH 变异体 105"
<400> 247
gaagttcagc tgcttgaatc tggcggagga ctggttcagc ctggcggatc tctgagactg 60
tcttgtgccg ccagcggctt cacctttagc agcagcacac agagctgggt ccgacagcct 120
cctggcaaag gactggaatg ggtgtccgcc atctctggca gcggcggcag cacatattac 180
gccgattctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccgtgt actattgtgc catccaggcc 300
ggctattggg gccagggaat actcgtgaca gtgtcctca 339
<210> 248
<211> 987
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 IgG1"
<400> 248
gctagcacca agggacccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag cacatctggc 60
ggaacagccg ccctgggctg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 120
tggaacagcg gagccctgac cagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct gcagagcagc 180
ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgaca gtgccctcta gcagcctggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaaaa ggtggaaccc 300
aagagctgcg acaagaccca cacctgtccc ccctgccctg cccctgaact gctgggcgga 360
ccctccgtgt tcctgttccc cccaaagccc aaggacaccc tgatgatcag ccggaccccc 420
gaagtgacct gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaggacc ctgaagtgaa gttcaattgg 480
tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ccagagagga acagtacaac 540
agcacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaaa 600
gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgctc ccatcgagaa aaccatcagc 660
aaggccaagg gccagccccg cgagcctcag gtgtacacac tgccccccag ccgggacgag 720
ctgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt ctggtgaaag gcttctaccc cagcgatatc 780
gccgtggaat gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 840
ctggacagcg acggctcatt cttcctgtac agcaagctga ccgtggacaa gagccggtgg 900
cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 960
cagaagtccc tgagcctgag ccccggc 987
<210> 249
<211> 987
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 IgG1"
<400> 249
gctagcacca agggacccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag cacatctggc 60
ggaacagccg ccctgggctg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 120
tggaacagcg gagccctgac cagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct gcagagcagc 180
ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgaca gtgccctcta gcagcctggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaaaa ggtggaaccc 300
aagagctgcg acaagaccca cacctgtccc ccctgccctg cccctgaact ggctggcgct 360
ccctccgtgt tcctgttccc cccaaagccc aaggacaccc tgatgatcag ccggaccccc 420
gaagtgacct gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaggacc ctgaagtgaa gttcaattgg 480
tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ccagagagga acagtacaac 540
agcacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaaa 600
gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgctc ccatcgagaa aaccatcagc 660
aaggccaagg gccagccccg cgagcctcag gtgtacacac tgccccccag ccgggacgag 720
ctgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt ctggtgaaag gcttctaccc cagcgatatc 780
gccgtggaat gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 840
ctggacagcg acggctcatt cttcctgtac agcaagctga ccgtggacaa gagccggtgg 900
cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 960
cagaagtccc tgagcctgag ccccggc 987
<210> 250
<211> 978
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 IgG4"
<400> 250
gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggcccctt gtagcagaag caccagcgag 60
agcacagccg ccctgggctg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt caccgtgtcc 120
tggaacagcg gagccctgac cagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct gcagagcagc 180
ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgaca gtgccctcca gcagcctggg caccaagacc 240
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 300
aagtacggcc caccctgccc cccctgccct gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 360
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 420
tgcgtggtgg tggacgtgtc ccaggaagat cccgaggtcc agttcaattg gtacgtggac 480
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 540
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 600
tgcaaagtct ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 660
ggccagcccc gcgagcctca ggtgtacaca ctgcccccca gccaggaaga gatgaccaag 720
aaccaggtgt ccctgacctg tctggtgaaa ggcttctacc ccagcgatat cgccgtggaa 780
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 840
gacggcagct tcttcctgta ctcccggctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 900
aacgtcttca gctgcagcgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 960
ctgagcctga gcctgggc 978
<210> 251
<211> 978
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 IgG4"
<400> 251
gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggcccctt gtagcagaag caccagcgag 60
agcacagccg ccctgggctg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt caccgtgtcc 120
tggaacagcg gagccctgac cagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct gcagagcagc 180
ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgaca gtgccctcca gcagcctggg caccaagacc 240
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 300
aagtacggcc caccctgccc cccctgccct gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 360
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgtatatca ctcgggagcc cgaagtgacc 420
tgcgtggtgg tggacgtgtc ccaggaagat cccgaggtcc agttcaattg gtacgtggac 480
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 540
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 600
tgcaaagtct ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 660
ggccagcccc gcgagcctca ggtgtacaca ctgcccccca gccaggaaga gatgaccaag 720
aaccaggtgt ccctgacctg tctggtgaaa ggcttctacc ccagcgatat cgccgtggaa 780
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 840
gacggcagct tcttcctgta ctcccggctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 900
aacgtcttca gctgcagcgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 960
ctgagcctga gcctgggc 978
<210> 252
<211> 975
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人 IgG2"
<400> 252
gctagcacca agggccccag cgtgttccct ctggcccctt gtagcagaag caccagcgag 60
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt caccgtgtcc 120
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct gcagagcagc 180
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgacc gtgcccagca gcaatttcgg cacccagacc 240
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac cgtggaacgg 300
aagtgctgcg tggaatgccc cccttgtcct gcccctccag tggctggccc ttccgtgttc 360
ctgttccccc caaagcccaa ggacaccctg atgatcagcc ggacccccga agtgacctgc 420
gtggtggtgg atgtgtccca cgaggacccc gaggtgcagt tcaattggta cgtggacggc 480
gtggaagtgc acaacgccaa gaccaagccc agagaggaac agttcaacag caccttccgg 540
gtggtgtccg tgctgaccgt ggtgcatcag gactggctga acggcaaaga gtacaagtgc 600
aaggtgtcca acaagggcct gcccagctcc atcgagaaaa ccatcagcaa gaccaaaggc 660
cagccccgcg agccccaggt gtacacactg cctccaagcc gggaagagat gaccaagaat 720
caggtgtccc tgacctgtct cgtgaaaggc ttctacccct ccgatatcgc cgtggaatgg 780
gagagcaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc cccccatgct ggacagcgac 840
ggctcattct tcctgtacag caagctgaca gtggacaagt cccggtggca gcagggcaac 900
gtgttcagct gcagcgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaagtccctg 960
agcctgagcc ctggc 975
<210> 253
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="BKO-4A8 VL"
<400> 253
cagtctgctc tgacacagcc tcctagcgcc tctggctctc ctggccagag cgtgaccatc 60
agctgtatcg gcaccagcag cgacgtgggc ggctacaact acgtgtcctg gtatcagcag 120
caccccgaca aggcccccaa gctgatgatc tacgaagtga acaagcggcc cagcggcgtg 180
cccgatagat tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctcacagt gtctggactg 240
caggccgagg acgaggccga ctactactgt agcagctacg ccggcaacaa caacttcggc 300
gtgttcggcg gaggcaccaa gctgacagtc cta 333
<210> 254
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL 变异体 b"
<400> 254
cagtctgctc tgacacagcc tcctagcgcc tctggctctc ctggccagag cgtgaccatc 60
agctgtatcg gcaccagcag cgacgtgggc ggctacaact acgtgtcctg gtatcagcag 120
caccccgaca aggcccccaa gctgatgatc tacgaagtgt ccaagcggcc cagcggcgtg 180
cccgatagat tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctcacagt gtctggactg 240
caggccgagg acgaggccga ctactactgt agcagctacg ccggcagcaa caacttcggc 300
gtgttcggcg gaggcaccaa gctgacagtc cta 333
<210> 255
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多核苷酸"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="完全合成的"
<220>
<221> 来源
<223> /注释="4A8 VL 变异体 c"
<400> 255
cagtctgctc tgacacagcc tcctagcgcc tctggctctc ctggccagag cgtgaccatc 60
agctgtatcg gcaccagcag cgacgtgggc ggctacaact acgtgtcctg gtatcagcag 120
caccccggta aggcccccaa gctgatgatc tacgaagtgt ccaagcggcc cagcggcgtg 180
cccgatagat tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctcacagt gtctggactg 240
caggccgagg acgaggccga ctactactgt agcagctacg ccggcagcaa caacttcggc 300
gtgttcggcg gaggcaccaa gctgacagtc cta 333
<210> 256
<211> 318
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 来源
<223> /注释="lambda 恒定区轻链"
<400> 256
ggtcagccca aggccgctcc cagcgtgacc ctgttccccc caagcagcga ggaactgcag 60
gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc agcgacttct accctggggc cgtgaccgtg 120
gcctggaagg ccgatagcag ccctgtgaag gccggcgtgg aaaccaccac cccctccaag 180
cagagcaaca acaaatacgc cgccagcagc tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag 240
tcccaccggt cctacagctg ccaggtgaca cacgagggca gcaccgtgga aaagaccgtg 300
gcccccaccg agtgcagc 318

Claims (14)

1.免疫特异性地结合人CXCR2的人抗体分子，其中所述人抗体分子包含重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，
其中所述重链CDR1如SEQ ID NO: 182所示，所述重链CDR2如SEQ ID NO: 192所示，所述重链CDR3如SEQ ID NO: 195所示，所述轻链CDR1如SEQ ID NO: 201所示，所述轻链CDR2如SEQ ID NO: 205所示，和所述轻链CDR3如SEQ ID NO: 213所示。
2.根据权利要求1所述的人抗体分子，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ IDNO: 108和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO: 110。
3.根据权利要求1或2所述的人抗体分子，其中所述抗体包含人IgG1重链恒定区。
4.根据权利要求3所述的人抗体分子，其中所述人IgG1重链恒定区包含氨基酸序列SEQID NO: 122或124。
5.根据权利要求1或2所述的人抗体分子，其中所述抗体包含人IgG2重链恒定区。
6.根据权利要求5所述的人抗体分子，其中所述人IgG2重链恒定区包含氨基酸序列SEQID NO: 120。
7.根据权利要求1或2所述的人抗体分子，其中所述抗体包含人IgG4重链恒定区。
8.根据权利要求1或2所述的人抗体分子，其中所述抗体分子是Fab片段、F(ab)2片段或单链抗体。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的人抗体分子。
10.一种核酸分子，其编码根据权利要求1或2所述的人抗体分子。
11.一种载体，其包含根据权利要求10所述的核酸分子。
12.一种转染细胞，其表达根据权利要求1或2所述的人抗体分子。
13.根据权利要求1或2所述的人抗体分子或根据权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗呼吸道中性粒细胞增多症或急性肺部炎症的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述呼吸道中性粒细胞增多症、急性肺部炎症，或两者都是慢性阻塞性肺部疾病、严重中性粒细胞性哮喘，或两者兼有。
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