CN112903851A - 一种与妊娠期肝内胆汁淤积症辅助诊断相关的血清/血浆代谢分子标志物及其应用 - Google Patents

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李娜
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Abstract

本发明公开了一种与妊娠期肝内胆汁淤积症辅助诊断相关的血清/血浆代谢分子标志物及其应用。一种与ICP辅助诊断相关的血清/血浆代谢分子标志物，由棕榈酰肉碱，或者棕榈酰肉碱和ACOX1组成。发明人通过分离和研究初产、单胎妊娠的ICP病例和与其年龄匹配的健康孕妇血清/血浆中的代谢分子标志物，寻找一组与ICP发病高度相关的高特异性和敏感性的代谢分子标志物，为ICP的筛查和诊断治疗提供实验室支持。

Description

一种与妊娠期肝内胆汁淤积症辅助诊断相关的血清/血浆代 谢分子标志物及其应用
发明领域
本发明属于代谢组学及生殖医学领域，涉及一种与妊娠期肝内胆汁淤积症辅助诊断相关的血清/血浆代谢分子标志物及其应用。
背景技术
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠期严重危害母婴健康的特发性肝病，其通常发生在妊娠中晚期，临床上以皮肤瘙痒、血清肝酶和总胆汁酸升高为主要特征。该病的危害主要是引起胎儿宫内窘迫、自发性早产、死胎等，增加围产儿发病率和死亡率。ICP的发病率高达1.2％，同时有研究指出围产儿的死亡率约为正常妊娠者的6-10倍。如能早期发现ICP并进行干预，可有效降低该病所造成的母婴并发症，降低该病给母婴和其家庭带来的疾病痛苦和经济压力。目前，血清总胆汁酸(TBA)水平被认为是最为敏感的实验室检测ICP异常的指标，然而，有研究表明血清TBA水平会随着受试人群的不同而改变，其敏感度及特异性较低。因此，探索新的、更为精确的适合妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断指标迫在眉睫。
代谢组学(Metabolomics)是一门新兴的组学技术，其研究的是代谢物，被称为最接近表型的组学，被认为是对基因组、蛋白组执行结果的全面诠释。近年来代谢组学成功应用于各类疾病的早期预测，成为转化医学疾病敏感预测标志物筛选的备受关注的组学平台，代谢组学用于妊娠期相关疾病的诊断及发病机制研究已成为一个热门的新兴领域。代谢组学可以从全新角度揭示ICP的机制并寻找敏感的分子诊断标志物。然而，目前还没有用于ICP辅助诊断的较为稳定的代谢分子标志物的报道，若能筛选出ICP特异或异常表达的代谢物质作为分子标志物，并研制相应的辅助诊断试剂盒，将极大改善我国ICP的诊断现状。
发明内容
本发明的首要目的是针对上述技术问题，提供一组与ICP辅助诊断相关的孕期血清/血浆代谢分子标志物。
本发明的第二个目的是提供上述血清/血浆代谢分子标志物在制备ICP辅助诊断试剂盒中的应用。
本发明第三个目的是提供用于ICP辅助诊断的试剂盒。
本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
一组与ICP辅助诊断相关的血清/血浆代谢分子标志物组合，该标志物选自以下任意一种:
(1)棕榈酰肉碱
(2)棕榈酰肉碱和ACOX1。
本发明所述的血清/血浆代谢分子标志物作为检测靶标在制备妊娠期肝内胆汁淤积症血清/血浆辅助诊断试剂盒中的应用。
本发明所述的血清/血浆代谢分子标志物的检测试剂在制备妊娠期肝内胆汁淤积症血清/血浆辅助诊断试剂盒中的应用。
一组妊娠期肝内胆汁淤积症辅助诊断试剂盒，该试剂盒包括检测棕榈酰肉碱，或者棕榈酰肉碱和ACOX1的试剂。
作为本发明的一种优选，所述的妊娠期肝内胆汁淤积症辅助诊断试剂盒包含:
(1)棕榈酰肉碱标准品标准品；
(2)碳13标记的棕榈酰肉碱；
(3)色谱柱:Thermo 100mm×2.1mm,粒径1.9μm，Hypersil GOLD C18色谱柱；
(4)试剂A:100％甲醇；
(5)试剂B:含0.1％的甲酸的水；
(6)试剂C:含0.1％的甲酸的乙腈；
(7)试剂D:100％超纯水。
作为本发明的另一种优选，该试剂盒包含:
(1)棕榈酰肉碱标准品和ACOX1标准品；
(2)碳13标记的棕榈酰肉碱和碳13标记的ACOX1；
(3)色谱柱:Thermo 100mm×2.1mm,粒径1.9μm，Hypersil GOLD C18色谱柱；
(4)试剂A:100％甲醇；
(5)试剂B:含0.1％的甲酸的水；
(6)试剂C:含0.1％的甲酸的乙腈。
本发明的发明点在于发现棕榈酰肉碱和ACOX1可以作为妊娠期肝内胆汁淤积症辅助诊断相关的血清/血浆代谢分子标志物。
本发明血清/血浆代谢分子标志物通过以下方法筛选得到：(1)建立统一标准的标本库和数据库：以标准操作程序(SOP)采集符合标准的组织标本及血液样本，系统收集完整的人口学资料和临床资料。(2)ICP患者胎盘组织代谢组学分析：选择ICP病例、与ICP病例年龄匹配的健康女性对照，采用UPLC-Q exactive MS方法检测ICP病例及对照组胎盘组织中各代谢物的含量，分析ICP病例和健康女性对照间代谢物共性和特性，筛选差异表达代谢物。(3)ICP患者血清/血浆中棕榈酰肉碱、ACOX1代谢分子标志物检测：扩大样本量，同样采用UPLC-Q exactive MS方法检测ICP病例及对照血清/血浆中代谢分子棕榈酰肉碱、ACOX1的含量。
本发明的有益效果：
本发明提供的血清/血浆代谢分子标志物作为ICP诊断的标志物的优越性在于：
本发明以标准操作程序(SOP)采集符合标准的血液及组织样本，系统收集完整的人口学资料、临床资料等(这些资料可用于判断疾病进展，患者年龄等因素对于发病的影响)，并采用基于UPLC-Q exactive MS的代谢组学方法，通过研究初产、单胎妊娠的ICP病例和与其年龄匹配的健康孕妇对照组织/血清中的代谢分子，寻找一组与ICP发病高度相关的高特异性和敏感性的代谢分子标志物，为ICP的筛查和诊断治疗提供实验室支持。
本发明初期采用代谢组学研究的方法获取患者胎盘组织中疾病特异和异常表达的代谢物棕榈酰肉碱和ACOX1，并同时应用UPLC-Q exactive MS方法在ICP大样本血清中进行了验证；以上方法和策略的应用加速和保证了血清/血浆代谢分子标志物诊断试剂盒的应用，也为其他疾病生物标志物的研制提供方法和策略上的借鉴。
本发明获得了ICP发病特异性血清/血浆代谢分子表达数据库和特异性标志物，其ROC曲线下面积最高可达0.95以上，具有极高的诊断价值。通过血清/血浆代谢分子标志物和诊断试剂盒的研制和应用，可使得ICP的诊断更加方便易行，为临床医生快速准确诊断ICP及采取治疗措施奠定基础，并为发现具有潜在治疗价值的新型小分子药物靶标提供帮助。
附图说明
图1单个血清代谢分子标志物的ROC曲线
图2血清代谢分子标志物组合的ROC曲线
具体实施方式
实施例1研究样本的收集和资料整理
发明人于2017年3月至2018年10月从南京医科大学附属无锡妇幼保健院收集了大量ICP患者及健康对照孕妇的外周血样品及胎盘组织样本(用于研究的样本为同期收取，采样、分装、保存条件均一)，通过对样品资料的整理，发明人从中选择了100例符合下列标准的样本作为基于UPLC-Q exactive MS方法进行代谢组学检测和验证的实验样品：
(1)纳入病例组：ICP诊断标准参照ICP患者诊疗指南(第一版)，具体标准如下：1)妊娠中晚期出现皮肤瘙痒，或伴有不同程度的黄疸；2)实验室检查：血清总胆汁酸(TBA)增高(>40μmol/L)，或伴转氨酶(ALT及AST)轻到中度升高，可伴胆红素升高；3)妊娠是引起皮肤瘙痒和生化异常的唯一原因；4)患者一般情况良好，无明显呕吐、食欲不佳、虚弱及其他疾病症状；5)分娩后上述症状、体征、血清生化指标迅速恢复正常。收集临床资料完整的ICP患者50例。
(2)纳入正常对照组：无妊娠并发症及合并症，剖宫产指征为臀位、骨盆异常和社会因素等，收集临床资料完整的正常孕妇50例。
(3)两组排除标准：1)患其它肝胆疾病；2)有其它妊娠并发症如妊娠期高血压疾病或有不能用ICP解释的血、尿或生化异常；3)有全身疾病如糖尿病、高血压、精神及神经疾病等；4)患有遗传性或免疫性疾病；5)有输血、移植或免疫治疗史者；6)有口服避孕药史者。
本研究共采用100例符合标准的样本进行研究，并系统采集了这些样本的人口学资料、临床资料等情况。
实施例2ICP患者差异代谢谱分析
将上述符合条件的4例ICP病例和4例健康对照经代谢组学检测获得相关结果。具体实验方法如下：
1.1仪器
UPLC Ultimate 3000system(Dionex)高效液相色谱仪；Q-Exactive三重四极杆串联质谱仪；TraceFinder 3.1(Thermo Fisher Scientific)；Simca P 13.0(瑞典Umetrics公司)；XW-80A漩涡混合器(上海青浦沪西仪器厂)；电子天平(MettlerAE240型)；KQ3200B型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。
1.2试剂
500种代谢物标准品(≥98.0％，Sigma–Aldrich，St.Louis,MO,USA)；甲醇、乙腈(≥99.9％，Merck，German)；甲酸(≥98.0％，Sigma–Aldrich，St.Louis,MO,USA)；正己烷(色谱级，≥98.0％，阿拉丁试剂(上海)有限公司)；氯仿(≥99.9％，阿法埃莎(中国)化学有限公司)；超纯水(PURELAB Ultra纯水仪，英国ELGA公司)；液氮(≥99.9％，南京大学应用物理研究所)。
1.3标准品溶液的制备和标准品库建立
准确称取各代谢物标准品适量，以甲醇，正己烷或者氯仿溶解，得到浓度为1mg/mL的标准品贮备液，贮备液经过稀释得到100μg/mL的标准品工作液。将所有溶解的单个标准品贮备液混成1μg/mL混合标准品贮备液，混合标准品贮备液经过稀释得到100ng/mL的混合标准品工作液，并于-20℃冰箱中保存。依据1.4，1.5方法采集保留时间建立标准品库。
1.3组织前处理
取50mg组织、加入150μL水，10μL内标A，加入10μL内标B，加入10μL内标C，加入甲醇40μL，涡旋30s，沉淀蛋白，冷冻离心机中4℃16000g离心15min，将上清液转移至1.5ml进口EP管，并将上清液在室温条件下于离心浓缩干燥仪(Labconco,USA)中浓缩至干，用10μL超纯水复溶，待分析。
1.4超高效液相色谱串联质谱分析
1.4.1色谱条件：Hypersil GOLD C18色谱柱(100mm×2.1mm,粒径1.9μm ThermoScientific,Germany)，流动相A为乙腈(含0.1％甲酸)和流动相B为超纯水(含0.1％甲酸)，流速为0.40ml/min，采用梯度洗脱的方式，流动相梯度变化见Table 1.1，柱温：40℃，进样量：5μL。
Table 1.1流动相梯度
Figure BDA0002910592680000051
1.4.2质谱条件：采用加热电喷雾电离方式(HESI)，正离子模式喷雾电压：3.5kV；负离子模式喷雾电压：2.5kV；两种模式下毛细管温度：250℃,加热器温度：425℃,鞘气气流：50AU,辅助气气流：13AU,反吹气气流：0AU；透镜电压：60V。采用全扫模式，扫描范围：70to 1050m/z；分辨率：70000。
1.5物质鉴定
采用TraceFinder 3.1(Thermo Fisher Scientific)软件通过与代谢物标准品精确分子量和保留时间比较，对代谢物进行定性，并相对定量。
1.6数据分析
采用Simca P 13.0(瑞典Umetrics公司)进行正交偏最小二乘-判别分析(OPLS-DA)。
1.7代谢组学分析结果
选择每组内至少有一半数据为非空值的数据进行显著性差异分析，筛选表达差异倍数大于1.5倍(上下调)且P value(t test)小于0.05的代谢物作为差异表达代谢物。我们在4例ICP病例和4例健康对照中运用UPLC-Q exactive MS的方法初步筛选出178个代谢物，其中有11个代谢物具有显著差异且棕榈酰肉碱和ACOX1的表达发生显著上升。
实施例3基于UPLC-Q exactive MS方法验证ICP血清/血浆代谢分子标志物的表达
根据实施例2中UPLC-Q exactive MS的检测方法，本发明人通过对独立人群50例ICP患者和50例健康对照组的孕期血清样品检测棕榈酰肉碱和ACOX1，并以此绘制ROC曲线。运用student t检验比较人口学特征，TBA(μmol/L)水平和血清/血浆样本中代谢分子标志物棕榈酰肉碱(log质谱峰面积)、ACOX1(pg/ml)平均表达水平在研究对象组间分布的差异。统计学分析均应用SPSS16.0统计学分析软件完成。统计学显著性水平P值设为0.05，所有统计学检验均为双侧检验。结果见表1。根据血清中棕榈酰肉碱和ACOX1的验证实验，本发明人检测到在“ICP病例”组(50例)和“健康女性对照”组(50例)的血清中代谢分子标志物棕榈酰肉碱和ACOX1表达均存在显著差异(P<0.01)。根据验证实验的结果，绘制代谢分子标志物棕榈酰肉碱和ACOX1单个指标和组合指标的ROC曲线，并计算AUC面积。结果见图1和图2。说明本发明无论单个代谢分子标志物还是其组合均具备诊断价值,尤其是两个代谢分子的组合作为标志物组合,更具检测价值。
实施例4用于ICP疾病代谢分子标志物检测和诊断试剂盒的制作
首先通过基于UPLC-Q exactive MS的代谢组学技术筛选胎盘组织中与ICP疾病相关的代谢分子标志物棕榈酰肉碱和ACOX1作为诊断ICP疾病的分子指标。然后通过UPLC-Qexactive MS方法验证血浆中代谢分子标志物棕榈酰肉碱和ACOX1的含量，发现其在ICP组显著升高。此试剂盒包括棕榈酰肉碱和ACOX1检测用试剂和耗材，其中定性和定量采用棕榈酰肉碱和ACOX1的标准品，辅助定量和辅助定性采用碳13标记的棕榈酰肉碱和ACOX1的稳定同位素内标物。其它还有用于UPLC色谱分离的配套反向色谱柱(Hypersil GOLD C18色谱柱，100mm×2.1mm,粒径1.9μm)、用于沉淀血浆蛋白的试剂(100％甲醇)，用于流动相的试剂(含0.1％的甲酸的水和含0.1％的甲酸的乙腈)，用于提取棕榈酰肉碱和ACOX1的试剂(100％超纯水)。此试剂盒的价值在于只需要100μl孕期血浆，即可检测血清棕榈酰肉碱和ACOX1的含量，再通过含量诊断ICP疾病，并易于进行动态监测和观察治疗效果。
具体试剂盒组成如下：
棕榈酰肉碱、ACOX1标准品
碳13标记的棕榈酰肉碱和ACOX1
色谱柱(Thermo 100mm×2.1mm,粒径1.9μm，Hypersil GOLD C18色谱柱)
试剂A(含100％甲醇)
试剂B(含0.1％的甲酸的水)
试剂C(含0.1％的甲酸的乙腈)
试剂D(100％超纯水)。
表1.ICP患者与正常对照棕榈酰肉碱检测结果比较
Figure BDA0002910592680000071
**P<0.01

Claims (6)

1.一种与妊娠期肝内胆汁淤积症辅助诊断相关的血清/血浆代谢分子标志物，其特征在于选自以下任意一种:
(1)棕榈酰肉碱
(2)棕榈酰肉碱和ACOX1。
2.权利要求1所述的血清/血浆代谢分子标志物作为检测靶标在制备妊娠期肝内胆汁淤积症血清/血浆辅助诊断试剂盒中的应用。
3.检测权利要求1所述的血清/血浆代谢分子标志物的试剂在制备妊娠期肝内胆汁淤积症血清/血浆辅助诊断试剂盒中的应用。
4.一种妊娠期肝内胆汁淤积症辅助诊断试剂盒，其特征在于该试剂盒含有检测权利要求1所述的血清/血浆代谢分子标志物的试剂。
5.根据权利要求4所述的妊娠期肝内胆汁淤积症辅助诊断试剂盒，其特征在于该试剂盒包含:
(1)棕榈酰肉碱标准品标准品；
(2)碳13标记的棕榈酰肉碱；
(3)色谱柱:Thermo 100mm×2.1mm,粒径1.9μm，HypersilGOLD C18色谱柱；
(4)试剂A:100％甲醇；
(5)试剂B:含0.1％的甲酸的水；
(6)试剂C:含0.1％的甲酸的乙腈；
(7)试剂D:100％超纯水。
6.根据权利要求4所述的妊娠期肝内胆汁淤积症辅助诊断试剂盒，其特征在于该试剂盒包含:
(1)棕榈酰肉碱标准品和ACOX1标准品；
(2)碳13标记的棕榈酰肉碱和碳13标记的ACOX1；
(3)色谱柱:Thermo 100mm×2.1mm,粒径1.9μm，HypersilGOLD C18色谱柱；
(4)试剂A:100％甲醇；
(5)试剂B:含0.1％的甲酸的水；
(6)试剂C:含0.1％的甲酸的乙腈；
(7)试剂D:100％超纯水。
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