CN112898373A - 五环三萜类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

五环三萜类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及五环三萜类化合物及其制备方法和应用，具体涉及从雀儿舌头中提取分离得到的五环三萜类化合物及其体外对t‑BHP诱导HepG2细胞急性损伤的保护方面的应用。本发明所述的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐、异构体，其结构类型如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示，其中，R1、R2、R3和R4如权利要求和说明书所述。本发明所述的式(Ⅰ)或(Ⅱ)的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐、异构体或含有该化合物的组合物在对t‑BHP诱导HepG2细胞急性损伤具有保护作用。

Description

五环三萜类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及五环三萜类化合物及其制备方法和应用，具体涉及从雀儿舌头中提取分离得到的五环三萜类化合物及其体外对t-BHP诱导HepG2细胞急性损伤的保护作用方面的应用。
背景技术
雀儿舌头(Leptopus chinensis(Bunge)Pojark.)为大戟科叶下珠亚科雀舌木属多年生草本植物，又名黑钩叶、草桂花。除黑龙江、新疆、福建、海南和广东外，其在全国各省区均有分布，主要生长于山地灌丛、林缘、路旁、岩崖或石缝中。《中国植物志》中记载，雀儿舌头叶可供制作杀虫农药，嫩枝叶有毒，羊类过多食用会致死；《新华本草纲要》中提到其根可入药，主要治疗腹痛；另外，《中华药海》称其具有调气止痛之效，可用于治疗脾胃气滞所致的“脱腹胀痛、食欲不振、寒疝腹痛、下痢腹痛”。雀儿舌头作为一种民间用药，可用于治疗病毒性肝炎、胃炎以及水肿，甚至癌症等多种疾病。目前对雀儿舌头的化学成分和药理活性研究尚处于初级阶段，现有文献报道其含有三萜类、甾类及有机酚酸类等化学成分。
由于氧化应激是发生肝损伤的主要诱因之一，叔丁基过氧化氢(t-BHP)作为一种常见的自由基反应引发剂，可用于评价细胞和组织氧化应激机制的助氧化剂，其在细胞内易被细胞色素P450酶系转化为自由基，从而破坏生物大分子(蛋白质、DNA、脂质)造成损伤。人肝癌细胞HepG2既具有正常肝细胞的多种形态和生化特征，又具有癌细胞增殖速度快的特点，被广泛用于肝细胞的研究。本发明所涉及的五环三萜类化合物是在雀儿舌头植物的干燥全草中提取制备获得，通过体外建立t-BHP诱导HepG2细胞急性损伤模型，将得到的三萜类化合物进行肝保护活性筛选。本发明所涉及的化合物及其肝保护活性测试未见有专利或文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供雀儿舌头中五环三萜类化合物及其制备方法；
本发明还提供一种体外t-BHP诱导HepG2细胞急性损伤模型，本发明的五环三萜类化合物具有明显的肝保护活性。
本发明所述的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐、异构体，其结构类型如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：
Figure BDA0002912859410000021
其中，A/B、B/C、C/D环均为反式稠合，D/E环为顺式或反式稠合。
式(Ⅰ)中，
R1为对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基与羟基酯化形成的酯；
R2为-CH2OH或-COOH；
R3和R4独立地为氢、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烯基；
“～”为单键或双键。
式(Ⅱ)中，
R1为氢或羟基；
R2为α-OH，β-OH，或对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基与羟基酯化形成的酯；
R3为氢，对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基与羟基酯化形成的酯。
本发明优选所述的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐、异构体：
其中，A/B、B/C、C/D环均为反式稠合，D/E环为顺式或反式稠合。
式(Ⅰ)中，R1为对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基与羟基酯化形成的酯；
R2为-CH2OH或-COOH；
R3为羟基；
R4为C1-C4烷基；
式(Ⅱ)中，
R1为氢或羟基；
R2为α-OH，β-OH；
R3为对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基与羟基酯化形成的酯。
本发明优选所述的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐、异构体：
Figure BDA0002912859410000031
Figure BDA0002912859410000032
本发明优选具有以下结构的羽扇豆烷型三萜类及其药学上可接受的盐、异构体：
C-3位连有羟基与对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基酯化形成的酯；
C-19位与2-羟基异丙基相连。
本发明优选具有以下结构的齐墩果烷型三萜类及其药学上可接受的盐、异构体：
C-3位连有α-OH、β-OH或羟基与对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基酯化形成的酯；
C-24位连有羟基与对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基酯化形成的酯。
本发明还提供了所述的五环三萜类化合物的制备方法，可通过以下所述方法中的任意一种进行制备。
方法一：
(1)取雀儿舌头的干燥药材适当粉碎后，采用超声或加热回流提取法，以5-10倍量的50％-100％乙醇或甲醇提取数次，合并滤液，减压回收醇溶剂，用水分散得到混悬液；
(2)混悬液依次采用石油醚、二氯甲烷或氯仿、乙酸乙酯、正丁醇进行等体积萃取，萃取次数为1-5次，采用常压或减压蒸馏法回收溶剂，得到石油醚层、二氯甲烷或氯仿层、乙酸乙酯层、正丁醇层和水层部位；
(3)三萜类成分主要集中于二氯甲烷或氯仿层、乙酸乙酯层部位，利用硅胶开放柱色谱，以石油醚、环己烷、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲醇等有机溶剂组成的不同溶剂系统对萃取层部位进行系统分离，同时结合ODS柱色谱、凝胶柱色谱、制备型或半制备型高效液相色谱，以含酸的甲醇/水、乙腈/水系统作为流动相进行纯化，可获得三萜类化合物。
方法二：
(1)取干燥药材适当粉碎后，采用浸渍、加热回流或闪式提取法，以5-10倍量的50％-100％乙醇或甲醇提取数次，提取液经减压回收溶剂，得到总提取物，用水混悬后取上清液；
(2)将(1)所得的上清液经过非极性大孔吸附树脂，以乙醇/水、甲醇/水系统为洗脱溶剂进行分离，得到不同极性的流份，三萜类成分主要集中于洗脱比例为30％-100％；
(3)利用硅胶柱色谱对含三萜类成分的(2)所得流份进行分离，采用石油醚、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇等组成的不同溶剂系统进行洗脱分离，同时结合ODS柱色谱、凝胶柱色谱、制备型或半制备型高效液相色谱，以含酸的甲醇/水、乙腈/水系统作为流动相进行制备，可获得三萜类化合物。
方法三：
(1)取干燥药材适当粉碎后，采用溶剂加热回流法，依次用二氯甲烷、乙酸乙酯回流提取数次，减压回收有机溶剂，得到各提取部位；
(2)将(1)所得的二氯甲烷提取物、乙酸乙酯提取物采用硅胶柱色谱进行分离，以石油醚、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇等组成的不同溶剂系统进行洗脱分离，同时结合ODS柱色谱、凝胶柱色谱、制备型或半制备型高效液相色谱，用含酸的甲醇/水、乙腈/水系统作为流动相进行制备纯化，可获得三萜类化合物。
本发明提供的三萜类成分制备方法(二)，非极性大孔树脂型号包括D-101、HPD-100等；
本发明提供用于分离方法(一)中萃取部位和分离方法(二)中大孔吸附树脂所得流份，以及方法(三)中二氯甲烷、乙酸乙酯提取物的硅胶柱色谱，采用石油醚、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇等组成的不同溶剂系统进行分离，优选二氯甲烷/甲醇系统(100:0-5:1)、石油醚/丙酮系统(20:1-1:1)。
本发明提供的用于分离三萜类成分的ODS开放柱色谱，采用甲醇/水、乙腈/水溶剂系统，优选溶剂比例为40％-100％。
本发明提供的利用高效液相色谱制备三萜类成分中，流动相采用含酸的甲醇/水或乙腈/水系统，优选溶剂比例90％-50％，酸性试剂可采用三氟乙酸、甲酸、乙酸等。
通过如上制备方法，本发明得到14种五环三萜类化合物，其中标有“*”为八个新结构。
化合物1-14结构具体见表1，其中1-4、8-11为八个新化合物。
Figure BDA0002912859410000051
表1化合物1-14
Figure BDA0002912859410000052
化合物1-14谱学数据如下：
化合物1：3β-O-trans-feruloyl-20,28-dihydroxylupane
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,CDCl3)δH:7.59(1H,d,J＝15.9Hz,H-7'),7.07(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz,H-6'),7.03(1H,d,J＝1.8Hz,H-2'),6.91(1H,d,J＝8.2Hz,H-5'),6.29(1H,d,J＝15.9Hz,H-8'),4.62(1H,dd,J＝11.2,4.9Hz,H-3),3.93(3H,s,3'-OCH3),3.86(1H,d,J＝10.8Hz,H-28b),3.32(1H,d,J＝10.8Hz,H-28a),1.24(3H,s,H-30),1.14(3H,s,H-29),1.06(3H,s,H-27),0.92(3H,s,H-24),0.90(3H,s,H-23),0.89(3H,s,H-25).13C-NMR(150MHz,CDCl3)δC:167.3(C-9'),148.0(C-4'),146.9(C-3'),144.5(C-7'),127.3(C-1'),123.2(C-6'),116.4(C-8'),114.8(C-5'),109.4(C-2'),80.9(C-3),73.7(C-20),61.0(C-28),56.1(3'-OCH3),55.4(C-5),50.3(C-9),49.9(C-19),49.3(C-17),48.9(C-18),43.5(C-14),41.6(C-8),38.5(C-1),38.2(C-4),37.2(C-10),36.3(C-13),34.6(C-7),33.5(C-15),31.8(C-29),29.9(C-16),29.1(C-2),28.4(C-11),28.2(C-23),27.3(C-12),24.8(C-30),24.0(C-21),21.5(C-22),18.4(C-6),16.8(C-24),16.4(C-25),16.3(C-26),15.2(C-27)。
化合物2：3β-O-trans-p-coumaroyl-20-hydroxy-lup-28-oic acid
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.54(2H,d,J＝8.6Hz,H-2',6'),7.53(1H,d,J＝16.0Hz,H-7'),6.78(2H,d,J＝8.6Hz,H-3',5'),6.36(1H,d,J＝16.0Hz,H-8'),4.50(1H,dd,J＝11.6,4.6Hz,H-3),2.26(1H,td,J＝12.7,3.3Hz,H-13),2.01(1H,td,J＝10.5,2.1Hz,H-19).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:177.7(C-28),166.4(C-9'),159.8(C-4'),144.4(C-7'),130.3(C-2',6'),125.1(C-1'),115.8(C-3',5'),114.6(C-8'),79.8(C-3),71.3(C-20),57.9(C-17),54.6(C-5),49.8(C-9),48.8(C-19),47.8(C-18),42.8(C-14),40.7(C-8),40.1(C-4),37.9(C-1),37.6(C-13),36.6(C-10),36.2(C-22),34.1(C-7),31.9(C-16),31.0(C-29),29.6(C-15),28.5(C-21),28.2(C-11),27.7(C-23),26.3(C-30),23.5(C-2),21.2(C-11),17.8(C-6),16.6(C-26),16.1(C-24),16.0(C-25),14.8(C-27)。
化合物3：3β-O-trans-p-coumaroyl-20,28-dihydroxylupane
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.54(2H,d,J＝8.6Hz,H-2',6'),7.52(1H,d,J＝15.9Hz,H-7'),6.78(2H,d,J＝8.6Hz,H-3',5'),6.36(1H,d,J＝15.9Hz,H-8'),4.50(1H,dd,J＝11.4,4.6Hz,H-3),3.57(1H,dd,J＝10.4,5.4Hz,H-28a),3.04(1H,dd,J＝10.4,5.4Hz,H-28b).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:166.8(C-9'),160.2(C-4'),144.9(C-7'),130.8(C-2',6'),125.6(C-1'),116.2(C-3',5'),115.1(C-8'),80.3(C-3),71.8(C-20),58.9(C-28),55.0(C-5),50.2(C-19),50.1(C-9),49.0(C-17),48.6(C-18),43.4(C-14),41.5(C-8),38.4(C-1),38.1(C-4),37.0(C-10),36.4(C-7),34.4(C-13),33.5(C-15),32.2(C-29),30.1(C-16),28.4(C-11),28.2(C-23),27.9(C-2),27.4(C-12),25.4(C-30),24.0(C-21),21.4(C-22),18.3(C-6),17.1(C-24),16.4(C-25),16.3(C-26),15.5(C-27)。
化合物4：3β-O-trans-feruloyl-20-hydroxy-lup-28-oic acid
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.44(1H,d,J＝15.9Hz,H-7'),7.03(1H,d,J＝1.8Hz,H-2'),6.99(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz,H-6'),6.75(1H,d,J＝8.2Hz,H-5'),6.23(1H,d,J＝8.6Hz,H-8'),4.49(1H,dd,J＝11.6,4.5Hz,H-3),2.90(1H,td,J＝9.3,1.8Hz,H-19).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:177.7(C-28),166.3(C-9'),148.3(C-4'),145.6(C-3'),144.8(C-7'),125.5(C-1'),121.3(C-6'),115.7(C-5'),114.8(C-2'),114.3(C-8'),79.8(C-3),71.3(C-20),57.9(C-17),54.6(C-5),49.8(C-9),48.8(C-19),47.8(C-18),42.8(C-14),40.7(C-8),40.1(C-4),37.9(C-1),37.6(C-13),36.6(C-10),36.2(C-22),34.1(C-7),31.9(C-16),30.9(C-29),29.6(C-15),28.5(C-21),28.2(C-12),27.7(C-23),26.3(C-30),23.5(C-2),21.2(C-11),17.8(C-6),16.6(C-26),16.1(C-24),16.0(C-25),14.8(C-27)。
化合物5：3β-O-trans-caffeoyl-28-hydroxylupane
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.44(1H,d,J＝15.9Hz,H-7'),7.04(1H,d,J＝1.9Hz,H-2'),6.99(1H,dd,J＝8.2,1.9Hz,H-6'),6.75(1H,d,J＝8.2Hz,H-5'),6.23(1H,d,J＝15.9Hz,H-8'),4.67(1H,d,J＝2.2Hz,H-29a),4.54(1H,dd,J＝2.2,1.6Hz,H-29b),4.48(1H,dd,J＝11.3,4.6Hz,H-3),3.52(1H,dd,J＝11.2,4.3Hz,H-28a),3.08(1H,dd,J＝11.2,4.3Hz,H-3),2.39(1H,m).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:166.3(C-9'),150.4(C-20),148.3(C-4'),145.6(C-3'),144.8(C-7'),125.5(C-1'),121.3(C-6'),115.8(C-5'),114.8(C-2'),114.4(C-8'),109.7(C-29),79.8(C-3),57.9(C-28),54.6(C-5),49.6(C-9),48.2(C-18),47.4(C-19),42.3(C-14),40.5(C-8),37.8(C-1),37.6(C-3),36.7(C-13),36.6(C-10),33.8(C-7),33.7(C-22),29.3(C-21),29.0(C-16),27.7(C-23),26.7(C-15),24.8(C-12),23.5(C-2),20.4(C-11),18.8(C-30),17.8(C-6),16.6(C-24),15.9(C-25),15.7(C-26),14.5(C-27)。
化合物6：3β-O-trans-caffeoylbetulinic acid
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.44(1H,d,J＝15.8Hz,H-7'),7.03(1H,d,J＝1.8Hz,H-2'),6.99(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz,H-6'),6.75(1H,d,J＝8.2Hz,H-5'),6.23(1H,d,J＝15.8Hz,H-8'),4.69(1H,d,J＝1.6Hz,H-29a),4.56(1H,s-like,H-29b),4.48(1H,dd,J＝11.5,4.7Hz,H-3),2.23(1H,td,J＝12.6,3.1Hz,H-19).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:177.3(C-28),166.3(C-9'),150.4(C-20),148.3(C-4'),145.6(C-3'),144.8(C-7'),125.5(C-1'),121.3(C-6'),115.7(C-5'),114.8(C-2'),114.4(C-8'),109.7(C-29),79.8(C-3),55.4(C-5),54.7(C-18),49.7(C-9),48.5(C-17),46.6(C-19),42.0(C-14),40.3(C-8),37.8(C-1),37.6(C-4),37.6(C-13),36.7(C-22),36.3(C-10),33.7(C-7),31.7(C-16),30.1(C-21),29.2(C-15),27.7(C-23),25.1(C-12),23.5(C-2),20.5(C-11),19.0(C-30),17.8(C-6),16.6(C-24),15.9(C-25),15.7(C-26),14.4(C-27)。
化合物7：3β-O-trans-coumaroylbetulinic acid
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.54(2H,d,J＝8.3Hz,H-2',6'),7.53(1H,d,J＝15.9Hz,H-7'),6.78(2H,d,J＝8.3Hz,H-3',5'),6.35(1H,d,J＝15.9Hz,H-8'),4.69(1H,s-like,H-29a),4.56(1H,s-like,H-29b),4.49(1H,dd,J＝11.5,4.5Hz,H-3),2.23(1H,td,J＝12.7,3.0Hz,H-19).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:177.2(C-28),166.4(C-9'),159.8(C-4'),150.3(C-20),144.4(C-7')130.3(C-2',6'),125.1(C-1'),115.7(C-3',5'),114.6(C-8'),109.7(C-29),79.8(C-3),55.4(C-5),54.7(C-18),49.7(C-9),48.5(C-17),46.6(C-19),42.0(C-14),40.3(C-8),37.8(C-1),37.6(C-4),37.6(C-13),36.7(C-22),36.3(C-10),33.7(C-7),31.7(C-16),30.1(C-21),29.2(C-15),27.7(C-23),25.1(C-12),23.5(C-2),20.5(C-11),19.0(C-30),17.8(C-6),16.6(C-24),15.9(C-25),15.7(C-26),14.4(C-27)。
化合物8：24-trans-feruloyl-2α,3α-dihydroxy-olean-12-en-28-oic acid
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.52(1H,d,J＝15.9Hz,H-7'),7.31(1H,d,J＝1.7Hz,H-2'),7.11(1H,dd,J＝8.2,1.7Hz,H-6'),6.79(1H,d,J＝8.2Hz,H-5'),6.45(1H,d,J＝15.9Hz,H-8'),5.18(1H,brt,J＝3.2Hz,H-12),4.26(1H,d,J＝11.4Hz,H-24a),3.96(1H,d,J＝11.4Hz,H-24b),3.82(3H,s,3'-OCH3),3.77(1H,m,H-2),3.50(1H,dd,J＝6.1,2.8Hz,H-3),2.75(1H,dd,J＝13.2,4.0Hz,H-18).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:178.6(C-28),166.7(C-8'),149.4(C-4'),148.0(C-3'),145.0(C-7'),143.9(C-13),125.5(C-1'),123.2(C-6'),121.4(C-12),115.5(C-5'),114.5(C-8'),111.2(C-2'),72.7(C-3),66.4(C-23),64.4(C-2),55.7(3'-OCH3),48.2(C-5),47.1(C-9),45.7(C-19),45.4(C-17),42.5(C-4),41.4(C-1),41.3(C-14),40.7(C-18),37.6(C-10),33.3(C-21),32.8(C-29),32.6(C-7),32.1(C-22),30.4(C-20),27.1(C-15),25.7(C-27),23.4(C-30),23.1(C-11),22.9(C-23),22.6(C-16),17.9(C-6),16.7(C-26),16.4(C-25)。
化合物9：24-trans-feruloyl-3α-hydroxy-olean-12-en-28-oic acid
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.52(1H,d,J＝15.9Hz,H-7'),7.31(1H,d,J＝1.8Hz,H-2'),7.10(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz,H-6'),6.79(1H,d,J＝8.2Hz,H-5'),6.44(1H,d,J＝15.9Hz,H-8'),5.18(1H,brt,J＝3.4Hz,H-12),4.27(1H,d,J＝11.3Hz,H-24a),3.98(1H,d,J＝11.3Hz,H-24b),3.82(3H,s,3'-OCH3),3.52(1H,dd,J＝6.3,2.7Hz,H-3),2.75(1H,dd,J＝13.2,4.0Hz,H-18).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:178.6(C-28),166.8(C-9'),149.3(C-4'),148.0(C-3'),145.0(C-7'),143.8(C-13),125.5(C-1'),123.2(C-6'),121.5(C-12),115.5(C-5'),114.6(C-8'),111.2(C-2'),68.5(C-3),66.8(C-24),55.7(3'-OCH3),48.8(C-5),47.0(C-9),45.7(C-19),45.4(C-17),41.3(C-4),41.2(C-14),40.8(C-18),39.0(C-8),36.5(C-10),33.3(C-21),32.8(C-1),32.7(C-23),32.6(C-7),32.1(C-22),30.4(C-20),27.1(C-15),25.7(C-27),25.0(C-2),23.4(C-30),23.0(C-11),22.7(C-16),22.6(C-23),18.0(C-6),16.7(C-26),15.2(C-25)。
化合物10：24-trans-p-coumaroyl-3α-hydroxy-olean-12-en-28-oic acid
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.54(2H,d,J＝8.6Hz,H-2',6'),7.52(1H,d,J＝15.9Hz,H-7'),6.79(2H,d,J＝8.6Hz,H-3',5'),6.36(1H,d,J＝15.9Hz,H-8'),5.17(1H,brt,J＝3.3Hz,H-12),4.26(1H,d,J＝11.3Hz,H-24a),3.97(1H,d,J＝11.3Hz,H-24b),3.51(1H,dd,J＝6.4,2.5Hz,H-3),2.75(1H,dd,J＝13.8,4.1Hz,H-18).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:178.6(C-28),166.7(C-9'),159.8(C-4'),144.6(C-7'),143.8(C-13),130.3(C-2',6'),125.0(C-1'),121.5(C-12),115.8(C-3',5'),114.2(C-8'),68.5(C-3),66.8(C-24),48.8(C-5),47.0(C-9),45.7(C-19),45.4(C-17),41.3(C-4),41.2(C-14),40.8(C-18),39.0(C-8),36.5(C-10),33.3(C-21),32.8(C-1),32.7(C-23),32.6(C-7),32.1(C-22),30.4(C-20),27.1(C-15),25.7(C-27),25.0(C-2),23.4(C-30),23.0(C-11),22.7(C-16),22.6(C-23),18.0(C-6),16.7(C-26),15.2(C-25)。
化合物11：24-trans-feruloyl-3β-hydroxy-olean-12-en-28-oic acid
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.51(1H,d,J＝15.9Hz,H-7'),7.28(1H,d,J＝1.7Hz,H-2'),7.08(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz,H-6'),6.80(1H,d,J＝8.2Hz,H-5'),6.40(1H,d,J＝15.9Hz,H-8),5.17(1H,brt,J＝3.4Hz,H-12),4.24(1H,d,J＝11.7Hz,H-24a),4.19(1H,d,J＝11.7Hz,H-24b),3.82(3H,s,3'-OCH3),3.16(1H,dd,J＝11.8,4.9Hz,H-3),2.74(1H,dd,J＝13.7,4.0Hz,H-18).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:178.6(C-28),166.9(C-9'),149.3(C-4'),148.0(C-3'),144.6(C-7'),143.8(C-13),125.6(C-1'),123.1(C-6'),121.5(C-12),115.6(C-5'),115.0(C-8'),111.2(C-2'),76.9(C-3),65.8(C-24),55.8(3'-OCH3),55.0(C-5),47.2(C-9),45.7(C-19),45.5(C-17),41.6(C-4),41.3(C-14),40.8(C-18),38.9(C-8),38.1(C-1),36.6(C-10),33.3(C-21),33.0(C-7),32.8(C-29),32.1(C-22),30.4(C-20),27.2(C-15),26.9(C-2),25.5(C-27),23.4(C-30),23.0(C-11),22.8(C-23),22.6(C-16),19.5(C-6),16.6(C-26),14.8(C-25)。
化合物12：3β-O-trans-caffeoyl-olean-12-en-28-olic acid
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.44(1H,d,J＝15.9Hz,H-7'),7.04(1H,d,J＝1.7Hz,H-2'),6.99(1H,dd,J＝8.2,1.7Hz,H-6'),6.75(1H,d,J＝8.2Hz,H-5'),6.23(1H,d,J＝15.9Hz,H-8'),5.17(1H,brt,J＝3.2Hz,H-12),4.50(1H,dd,J＝11.6,4.1Hz,H-3),2.75(1H,dd,J＝13.7,3.8Hz,H-18).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:178.6(C-28),166.3(C-9'),148.3(C-3'),145.6(C-4'),144.8(C-7'),143.9(C-13),125.5(C-1'),121.4(C-6'),121.3(C-12),115.7(C-5'),114.8(C-2'),114.4(C-8'),79.8(C-3),54.6(C-5),46.9(C-9),45.7(C-17),45.5(C-19),41.4(C-14),40.8(C-18),38.9(C-8),37.6(C-1),37.5(C-4),36.5(C-10),33.3(C-21),32.8(C-29),32.2(C-22),32.1(C-7),30.4(C-20),27.8(C-23),27.2(C-15),25.6(C-27),23.4(C-2),23.3(C-16),22.9(C-11),22.6(C-30),17.8(C-6),16.8(C-26),16.8(C-24),15.1(C-25)。
化合物13：3β-O-trans-feruloyl-olean-12-en-28-olic acid
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.59(1H,d,J＝15.9Hz,H-7'),7.08(1H,dd,J＝8.2,1.7Hz,H-6'),7.04(1H,d,J＝1.7Hz,H-2'),6.91(1H,d,J＝8.2Hz,H-5'),6.29(1H,d,J＝15.9Hz,H-8'),5.30(1H,brt,J＝3.6Hz,H-12),4.64(1H,dd,J＝9.8,6.6Hz,H-3),3.93(3H,s,3'-OCH3),2.83(1H,dd,J＝13.8,3.6Hz,H-18).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:181.5(C-28),167.3(C-9'),148.0(C-3'),146.9(C-4'),144.5(C-7'),143.7(C-13),127.3(C-1'),123.2(C-6'),122.8(C-12),116.4(C-5'),114.8(C-2'),109.4(C-8'),80.9(C-3),56.1(3'-OCH3),55.5(C-5),47.7(C-9),46.6(C-17),46.0(C-19),41.8(C-14),41.3(C-18),39.4(C-8),38.3(C-1),38.1(C-4),37.1(C-10),33.9(C-21),33.2(C-22),32.8(C-29),32.6(C-7),30.8(C-20),29.8(C-23),28.2(C-15),27.8(C-2),26.0(C-27),23.8(C-16),23.7(C-11),23.6(C-30),18.4(C-6),17.2(C-26),17.0(C-24),15.6(C-25)。
化合物14：3β-O-trans-p-coumaroyl-olean-12-en-28-olic acid
白色无定型粉末(甲醇)，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δH:7.54(2H,d,J＝8.6Hz,H-2',6'),7.53(1H,d,J＝15.6Hz,H-7'),6.78(2H,d,J＝8.6Hz,H-3',5'),6.36(1H,d,J＝15.6Hz,H-8'),5.17(1H,brt,J＝3.7Hz,H-12),4.52(1H,dd,J＝11.7,4.2Hz,H-3),2.75(1H,dd,J＝13.5,3.8Hz,H-18).13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δC:178.6(C-28),166.4(C-9'),159.8(C-4'),144.5(C-7'),143.9(C-13),130.3(C-2',6'),125.1(C-1'),121.4(C-12),115.8(C-3',5'),114.6(C-8'),79.8(C-3),54.6(C-5),46.9(C-9),45.7(C-17),45.5(C-19),41.4(C-14),40.8(C-18),38.9(C-8),37.8(C-4),37.6(C-10),37.5(C-1),36.5(C-21),32.8(C-29),32.3(C-7),32.1(C-22),30.4(C-20),29.0(C-15),27.8(C-23),27.2(C-11),25.6(C-27),23.4(C-30),22.9(C-16),22.6(C-2),17.8(C-6),16.8(C-25),16.8(C-26),15.1(C-24)。
本发明提供一种药物组合物，包含式(Ⅰ)或(Ⅱ)的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐、异构体中的两种或两种以上。
本发明提供一种药物组合物，包含式(Ⅰ)或(Ⅱ)的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐、异构体中的一种或几种和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了所述的式(Ⅰ)或(Ⅱ)的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐、异构体或含有该化合物的组合物在制备保护肝损伤药物中的应用。
进一步地，本发明提供了所述的式(Ⅰ)或(Ⅱ)的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐、异构体或含有该化合物的组合物在制备保护对t-BHP诱导HepG2细胞急性损伤的药物中的应用。
附图说明
图1为不同浓度t-BHP对HepG2细胞存活率的影响；
细胞存活率以百分比表示(对照组为100％)；实验数据均以平均值±标准差表示，**P<0.01表示与对照组相比，存在显著性差异。
图2为化合物在12.5μM浓度下对t-BHP诱导HepG2细胞急性损伤的保护作用；
###P<0.001表示与对照组相比，两组存在显著性差异；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001均表示与模型组相比，两组存在显著性差异；“Con”表示对照组；“+”表示模型组；“NS”表示两组无明显差异。
图3不同浓度的化合物12对HepG2细胞的毒性作用及t-BHP诱导急性损伤的保护作用；###P<0.001表示与对照组相比，两组存在显著性差异；**P<0.01表示与模型组相比，两组存在显著性差异。“Con”表示对照组；“+”表示模型组。
具体实施方式
下面所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明，但不用于限定本发明。
实施例1
雀儿舌头干燥全草19.2kg适当粉碎后，用料液比为1:10的75％乙醇回流提取三次，合并提取液，减压回收溶剂得到总浸膏。所得浸膏经过蒸馏水分散，依次采用等体积的石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯以及正丁醇萃取三次，得到乙酸乙酯萃取层80.0g。
乙酸乙酯部分经硅胶开放柱色谱(200-300目)进行初步分离，以二氯甲烷/甲醇系统梯度洗脱，所得洗脱物经过硅胶薄层色谱法分析，相同的洗脱物合并后共得到15个流份Fr.(1-15)。将二氯甲烷:甲醇＝50:1的流份Fr.3(17.3g)再次采用二氯甲烷/甲醇系统梯度洗脱，进行硅胶柱色谱分离得到6个子流份，即Fr.3-(1-6)。取Fr.3-4(2.0g)用甲醇/水系统梯度洗脱，进行开放ODS柱色谱得到流份Fr.3-4-(1-7)。其中的Fr.3-4-3(0.5g)采用HPLC进行制备分离，最终得到化合物11、12和14。另外取流份Fr.3-4-5(1.5g)依次采用凝胶柱色谱、制备型和半制备型HPLC进行制备分离，得到化合物1、5、6、9和10。将二氯甲烷:甲醇＝20:1的流份Fr.4(8.0g)依次采用ODS开放柱色谱、凝胶柱色谱、HPLC进行分离，从ODS柱色谱中分离得到7个流份Fr.4-(1-7)，从Fr.4-4、Fr.4-6、Fr.4-7流份中分别得到化合物4和13。二氯甲烷:甲醇＝13:1的流份Fr.5(3.0g)进行反相ODS柱色谱分离，洗脱剂为甲醇/水，经TLC分析合并得到6个流份，即Fr.5-(1-6)。流份Fr.5-3(0.5g)、Fr.5-4(0.3g)通过HPLC分离得到化合物2、3和8。继续将二氯甲烷:甲醇＝10:1的流份Fr.6(1.0g)进行ODS开放色谱柱分离，采用甲醇/水系统共得到5个流份Fr.6-(1-5)，进一步对Fr.6-5(0.2g)采用反向HPLC纯化得到化合物7。
实施例2
五环三萜类化合物的体外肝保护活性研究
(1)细胞培养
HepG2细胞，培养基采用90％的DMEM高糖培养基、10％的胎牛血清以及1％双抗(链霉素、青霉素)配制而成，培养条件为37℃、5％CO2。
(2)t-BHP诱导HepG2细胞急性损伤模型的建立
采用MTT实验，考察t-BHP在不同浓度下对HepG2细胞的急性损伤情况，以建立急性损伤模型。将培养至对数生长期的细胞用胰酶消化，终止后离心收集并制成细胞悬液，细胞计数使其浓度为5×104个/mL。混匀后接种至96孔板中，以100μL培养液静置24h使其贴壁生长。吸弃原培养液，加入25，50，100，250，500，1000，2000，5000μM的t-BHP各100μL，继续培养2.5h。各孔加入现配制浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL，孵育2-4h后在波长为490nm下测定其吸光度，实验需重复三次。结果如图1。
实验结果表明，加入不同浓度的t-BHP刺激损伤2.5h后，其细胞存活率随着浓度的升高而逐渐降低，呈浓度依赖性。当给予浓度为1mM时，细胞存活率达50％左右。因此，采用1mM的t-BHP能诱导产生适当的氧化损伤，可作为建立该模型的最佳浓度。
(3)化合物的肝保护活性初筛
采用MTT实验，考察所得五环三萜类化合物对t-BHP诱导HepG2细胞急性损伤的保护活性。将培养至对数生长期的细胞用胰酶消化，终止后离心收集并制成细胞悬液，细胞计数使其浓度为5×104个/mL。混匀后接种至96孔板中，以100μL培养液静置24h使其贴壁生长。吸弃原培养基，分别给予浓度为12.5μM的化合物1-14各100μL，继续培养2h，再加入1mM的t-BHP刺激损伤2.5h。各孔加入现配制浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL，孵育2-4小时后在波长为490nm下测定其吸光度。采用甘草酸铵(GA)、水飞蓟素(Silymarin)作为阳性对照药，实验需重复三次。结果如图2。
实验结果表明，给予1mM浓度的t-BHP后，模型组的细胞存活率明显下降；而经化合物3、5、12、14预处理后的细胞存活率显著升高，且化合物12能明显抵御t-BHP造成的细胞急性损伤，使存活率基本恢复到与对照组细胞相近。
(4)化合物12的肝保护活性研究
采用MTT实验，考察活性成分(化合物12)对t-BHP诱导HepG2细胞急性损伤的保护活性。首先探究不同浓度的化合物12对HepG2细胞的毒性影响，即检测给予药物浓度分别在25、12.5、6.25、3.125μM下，处理2h后的HepG2细胞存活率；另外，进一步检测在HepG2细胞存活率未产生影响的浓度下，化合物12对t-BHP诱导HepG2细胞急性损伤的保护活性。结果如图3A和3B。
实验结果表明，与对照组相比，不同浓度的化合物12对HepG2细胞存活率均未产生影响，即无毒副作用(如图3A)。图3B结果显示，模型组给予1mM浓度的t-BHP，细胞存活率显著下降，达46.7％；经不同浓度的化合物12预处理2h后，细胞存活率随浓度的增加而逐渐升高，呈浓度依赖性。表明化合物12对t-BHP诱导HepG2细胞急性损伤具有明显的保护作用。

Claims (10)

1.通式(Ⅰ)或(Ⅱ)结构所示的五环三萜类化合物及其药学上可接受的盐、异构体：
Figure FDA0002912859400000011
其中，A/B、B/C、C/D环均为反式稠合，D/E环为顺式或反式稠合。
式(Ⅰ)中，R1为对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基与羟基酯化形成的酯，R2为-CH2OH或-COOH，R3和R4分别为氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烯基，“～”为单键或双键；
式(Ⅱ)中，R1为氢或羟基，R2为α-OH，β-OH，或对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基与羟基酯化形成的酯，R3为氢，对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基与羟基酯化形成的酯。
2.权利要求1所述的五环三萜类化合物及其盐、异构体：
其中，A/B、B/C、C/D环均为反式稠合，D/E环为顺式或反式稠合。
式(Ⅰ)中，R1为对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基与羟基酯化形成的酯，R2为-CH2OH或-COOH，R3为羟基，R4为C1-C4烷基，“～”为单键或双键；
式(Ⅱ)中，R1为氢或羟基，R2为α-OH，β-OH，R3为对羟基肉桂酸、咖啡酸或阿魏酸的羧基与羟基酯化形成的酯。
3.如下结构的五环三萜类化合物及其盐、异构体，选自：
Figure FDA0002912859400000012
4.权利要求1-3任何一项所述的五环三萜类化合物的制备方法，其特征在于：
方法一：
(1)取雀儿舌头的干燥药材适当粉碎后，采用超声或加热回流提取法，以5-10倍量的50％-100％乙醇或甲醇提取数次，合并滤液，减压回收醇溶剂，用水分散得到混悬液；
(2)混悬液依次采用石油醚、二氯甲烷或氯仿、乙酸乙酯、正丁醇进行等体积萃取，萃取次数为1-5次，采用常压或减压蒸馏法回收溶剂，得到石油醚层、二氯甲烷或氯仿层、乙酸乙酯层、正丁醇层和水层部位；
(3)三萜类成分主要集中于二氯甲烷或氯仿层、乙酸乙酯层部位，利用硅胶开放柱色谱，以石油醚、环己烷、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲醇等有机溶剂组成的不同溶剂系统对萃取层部位进行系统分离，同时结合ODS柱色谱、凝胶柱色谱、制备型或半制备型高效液相色谱，以含酸的甲醇/水、乙腈/水系统作为流动相进行纯化，可获得三萜类化合物；
方法二：
(1)取干燥药材适当粉碎后，采用浸渍、加热回流或闪式提取法，以5-10倍量的50％-100％乙醇或甲醇提取数次，提取液经减压回收溶剂，得到总提取物，用水混悬后取上清液；
(2)将(1)所得的上清液经过非极性大孔吸附树脂，以乙醇/水、甲醇/水系统为洗脱溶剂进行分离，得到不同极性的流份，三萜类成分主要集中于洗脱比例为30％-100％；
(3)利用硅胶柱色谱对含三萜类成分的(2)所得流份进行分离，采用石油醚、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇等组成的不同溶剂系统进行洗脱分离，同时结合ODS柱色谱、凝胶柱色谱、制备型或半制备型高效液相色谱，以含酸的甲醇/水、乙腈/水系统作为流动相进行制备，可获得三萜类化合物；
方法三：
(1)取干燥药材适当粉碎后，采用溶剂加热回流法，依次用二氯甲烷、乙酸乙酯回流提取数次，减压回收有机溶剂，得到各提取部位；
(2)将(1)所得的二氯甲烷提取物、乙酸乙酯提取物采用硅胶柱色谱进行分离，以石油醚、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇等组成的不同溶剂系统进行洗脱分离，同时结合ODS柱色谱、凝胶柱色谱、制备型或半制备型高效液相色谱，用含酸的甲醇/水、乙腈/水系统作为流动相进行制备纯化，可获得三萜类化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
用于分离方法(一)中萃取部位、分离方法(二)中大孔吸附树脂所得流份，以及方法(三)中二氯甲烷、乙酸乙酯提取物的硅胶柱色谱，采用石油醚、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇等组成的不同溶剂系统进行分离，优选二氯甲烷/甲醇100:0-5:1、石油醚/丙酮20:1-1:1。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
用于分离三萜类成分的ODS开放柱色谱，采用乙醇/水、乙腈/水溶剂系统，优选溶剂比例为40％-100％；高效液相色谱制备三萜类成分时，流动相采用含酸的甲醇/水或乙腈/水系统，优选溶剂比例90％-50％，酸性试剂可采用三氟乙酸、甲酸、乙酸。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-3中任何一项所述的五环三萜类化合物及其盐、异构体中的两种或多种。
8.一种药物组合物，包含权利要求1-3中任何一项所述的五环三萜类化合物及其盐、异构体中的一种或几种和药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-3中任何一项所述的五环三萜类化合物及其盐、异构体或权利要求7或8所述的药物组合物或如下化合物在制备保护肝损伤药物中的应用：
Figure FDA0002912859400000031
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肝损伤为t-BHP诱导HepG2细胞急性损伤。
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