CN112891560A - 一种mRNA递送载体及其制备方法和用途 - Google Patents

一种mRNA递送载体及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112891560A
CN112891560A CN202110168046.4A CN202110168046A CN112891560A CN 112891560 A CN112891560 A CN 112891560A CN 202110168046 A CN202110168046 A CN 202110168046A CN 112891560 A CN112891560 A CN 112891560A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon atoms
substituted
alkyl
saturated
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110168046.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112891560B (zh
Inventor
李林鲜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Xinxin Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Shenzhen Xinxin Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Xinxin Biotechnology Co ltd filed Critical Shenzhen Xinxin Biotechnology Co ltd
Priority to CN202110168046.4A priority Critical patent/CN112891560B/zh
Publication of CN112891560A publication Critical patent/CN112891560A/zh
Priority to PCT/CN2022/074272 priority patent/WO2022166747A1/zh
Priority to US18/264,397 priority patent/US20240124396A1/en
Application granted granted Critical
Publication of CN112891560B publication Critical patent/CN112891560B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
    • A61K48/0033—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being non-polymeric
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明涉及一种mRNA递送载体，其包括化学式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、前药或其溶剂合物，
Figure DDA0002938167100000011
同时还公开了该化合物的制备方法以及将其作为信使RNA治疗药物的用途。

Description

一种mRNA递送载体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及核酸转移，尤其是一种可用于递送mRNA至细胞中的mRNA递送 载体及其制备方法和用途。
背景技术
信使RNA，即mRNA，因其快速地在细胞内翻译、表达所需的蛋白，适用于 制作感染病疫苗和肿瘤疫苗，这让mRNA一直被寄予厚望。然而，由于mRNA的 单链结构非常不稳定，进入体内后会很快被降解，这也成为了困扰行业多年的 症结。mRNA药物的研发一直在艰难中前行。而近些年出现的脂质体纳米颗粒 技术为这些问题的解决提供了一个可靠的解决方案。脂质体纳米颗粒 (lipid-based nanoparticle，LNP)，可以包封RNA疫苗、药物、基因编辑 工具，并实现体内给药工程中的递送过程，稳定、均一、粒径可控的LNP由阳 离子脂质和辅助脂质(磷酯、胆固醇和PEG化脂质)通过设定孔道的微流道芯 片制备而成，其中辅助脂质均已实现商业化，而阳离子脂质直接决定mRNA的 包封和递送效率，成为LNP技术开发的核心要素。
不同分子量的核酸对LNP的可离子化类脂质的化学结构的要求不同，一 旦面对不同的应用场景和递送对象，有效递送核酸所需的LNP载体的结构之 间也存在很大的差异，因此发展不同化学结构的氨基脂质以有效地递送mRNA 就有着强烈的行业发展需求。
发明内容
针对现有的不足，本发明提供一种可用于递送mRNA至细胞中的mRNA递送 载体及其制备方法和用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种mRNA递送载体，包括 化学式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接 受的盐、前药或其溶剂合物：
Figure BDA0002938167080000021
其中：
R1-R2互不相干的独立的选自以下结构：
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含6 到24个碳原子的烷基结构，其中被取代的烷基结构中，所述取代基团是包 含1到6个碳原子的烃基；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含6 到24个碳原子的烯基结构，其中被取代的烯基结构中，所述取代基团是包 含1到6个碳原子的烃基；
R3-R4互不相干的独立的选自以下结构：
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含1 到12个碳原子的烷基结构，其中被取代的烷基结构中，所述取代基团是包 含1到6个碳原子的烃基；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含2 到12个碳原子的烯基结构，其中被取代的烯基结构中，所述取代基团是包 含1到6个碳原子的烃基；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含2 到12个碳原子的炔基结构，其中被取代的炔基结构中，所述取代基团是包 含1到6个碳原子的烃基；；
R3和R4彼此结合形成的4至10元杂环，所述杂原子是氮、硫和氧中的 一种或多种杂原子，所述杂环任选地被1至6个杂原子取代；
L是选自以下结构：
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含1到12个碳原子的亚烷基 结构，所述取代基团是烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含2到12个碳原子的亚烯基 结构，所述取代基团是烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含2到12个碳原子的亚炔基 结构，所述取代基团是烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种；
4至10元杂环结构，所述杂原子是氮、硫和氧中的一种或多种杂原子， 所述杂环任选地被1至6个杂原子取代。
作为优选，所述R1是选自以下的N6、N7、N8、N9、N10、N11、N12、 N13、N14、N15、N16、N18、N19、N20中的一种：
N6:CH3(CH2)5-；N7:CH3(CH2)6-；N8:CH3(CH2)7-；
N9:CH3(CH2)8-；N10：CH3(CH2)9-；N11:CH3(CH2)10-；
N12:CH3(CH2)11-；N13:CH3(CH2)12-；N14:CH3(CH2)13-；
N15:CH3(CH2)14-；N16:CH3(CH2)15-；N18:CH3(CH2)17-；
Figure BDA0002938167080000041
所述R2是选自以下的A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、 A16、A18、A19、A20中的一种：
A6:CH3(CH2)4-；A7:CH3(CH2)5-；A8:CH3(CH2)6-；
A9:CH3(CH2)7-；A10：CH3(CH2)8-；A11:CH3(CH2)9-；
A12:CH3(CH2)10-；A13:CH3(CH2)11-；A14：CH3(CH2)12-；
A15:CH3(CH2)13-；A16:CH3(CH2)14-；A18:CH3(CH2)16-；
Figure BDA0002938167080000042
且分子中至少含有N19,N20,A19,A20中的任意一种；
-O-L-N(R3)(R4)是选自以下的O1、O2、O3、O4、O5、O6中的任意一种：
Figure BDA0002938167080000043
作为优选，所述R1为N19或N20,所述R2为A10、A11、A12、A14、A15、 A16、A18中的任意一种。
作为优选，所述R2为A19或A20,所述R1为N10、N11、N12、N14、N15、 N16、N18中的任意一种。
作为优选，所述化合物为如下结构中的任意一种：
Figure BDA0002938167080000051
作为优选，所述L是直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含1到4 个碳原子的亚烷基结构，所述取代基团是包含1到6个碳原子的烃基。
作为优选，还包括辅助脂质、固醇、聚乙二醇脂、生物活性剂中的一种或 多种物质。
作为优选，所述辅助脂质为非阳离子脂质，所述固醇为胆固醇，所述聚乙 二醇脂为PEG2000-DMG。
一种用于mRNA递送载体的化合物的制备方法，步骤如下：
S1，使化合物NH2-R1与R2-CHO在溶剂中搅拌反应后，蒸馏除去溶剂后加入环 状酸酐，升温反应，纯化后获得化合物(II)，结构式如下，
Figure BDA0002938167080000061
S2，使化合物(II)与
Figure BDA0002938167080000062
示的醇，在缩合剂存在下进行反应制得化合 物(I)，结构式如下，
Figure BDA0002938167080000063
其中所述R1是选自以下的N6、 N7、N8、N9、N10、N11、N12、N13、N14、N15、N16、N18、N19、N20中的一 种：
N6:CH3(CH2)5-；N7:CH3(CH2)6-；N8:CH3(CH2)7-；
N9:CH3(CH2)8-；N10：CH3(CH2)9-；N11:CH3(CH2)10-；
N12:CH3(CH2)11-；N13:CH3(CH2)12-；N14:CH3(CH2)13-；
N15:CH3(CH2)14-；N16:CH3(CH2)15-；N18:CH3(CH2)17-；
Figure BDA0002938167080000064
所述R2是选自以下的A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、 A16、A18、A19、A20中的一种：
A6:CH3(CH2)4-；A7:CH3(CH2)5-；A8:CH3(CH2)6-；
A9:CH3(CH2)7-；A10：CH3(CH2)8-；A11:CH3(CH2)9-；
A12:CH3(CH2)10-；A13:CH3(CH2)11-；A14：CH3(CH2)12-；
A15:CH3(CH2)13-；A16:CH3(CH2)14-；A18:CH3(CH2)16-；
Figure BDA0002938167080000071
且分子中至少含有N19,N20,A19,A20中的任意一种；
-O-L-N(R3)(R4)是选自以下的O1、O2、O3、O4、O5、O6中的任意一种：
Figure BDA0002938167080000072
一种mRNA递送载体的用途，将前述权利要求中任一项所述的递送载体作 为信使RNA的治疗药物。
本发明的有益效果在于：该发明的化合物是一种氨基脂质化合物，氨基脂 质化合物含有长的非极性残基，所得到的化合物全部具有疏水性特征，并且由 于氨基，同时又具有亲水性特征，这种两性特征可以用于形成脂质颗粒，同时 其具有5-氧吡咯烷-或6-氧哌啶基团，该基团的引入显着增加了膜融合来增强 mRNA的释放，从而促进mRNA递送的协同改善，在体内循环过程中能保持稳定， 在内体/溶酶体内能迅速地被降解，具有显著增强的递送效率。所述氨基脂质 化合物的制备方法具有原料易得、反应条件温和、反应选择性好、反应产率高、 仪器设备要求低和操作简单的优点，并将其作为mRNA的药物来使用，显著提 高递送效率和递送的有效性。
附图说明
图1是本发明实施例对应表1中各递送载体表皮下给药递送OVA mRNA所 产生的体液抗体滴度；
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例的目的、技术方案和优点，下面将结合附 图及实施例对本发明作进一步说明，进行清楚、完整的描述，显然，所描述的 实施例是本发明的部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明的实施例，本 领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例， 都属于本发明的保护范围。
一种mRNA递送载体，包括化学式I所示的化合物、或其立体异构体、或 其互变异构体、或其药学上可接受的盐、前药或其溶剂合物：
Figure BDA0002938167080000081
其制备方法则是：
S1，使化合物NH2-R1与R2-CHO在溶剂中搅拌反应后，蒸馏除去溶剂后加入环 状酸酐，升温反应，纯化后获得化合物(II)，结构式如下，
Figure BDA0002938167080000082
S2，使化合物(II)与
Figure BDA0002938167080000091
示的醇，在缩合剂存在下进行反应制得化合 物(I)，结构式如下，
Figure BDA0002938167080000092
其中：
R1-R2互不相干的独立的选自以下结构：
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含6到 24个碳原子的烷基结构，其中被取代的烷基结构中，所述取代基团是包含1 到6个碳原子的烃基；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含6到 24个碳原子的烯基结构，其中被取代的烯基结构中，所述取代基团是包含1 到6个碳原子的烃基；；
R3-R4互不相干的独立的选自以下结构：
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含1到 12个碳原子的烷基结构，其中被取代的烷基结构中，所述取代基团是包含1 到6个碳原子的烃基；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含2到 12个碳原子的烯基结构，其中被取代的烯基结构中，所述取代基团是包含1 到6个碳原子的烃基；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含2到 12个碳原子的炔基结构，其中被取代的炔基结构中，所述取代基团是包含1 到6个碳原子的烃基；；
R3和R4彼此结合形成的4至10元杂环，所述杂原子是氮、硫和氧中的一 种或多种杂原子，所述杂环任选地被1至6个杂原子取代；
L是选自以下结构：
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含1到12个碳原子的亚烷基结 构，所述取代基团是烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含2到12个碳原子的亚烯基结 构，所述取代基团是烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含2到12个碳原子的亚炔基结 构，所述取代基团是烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种；
4至10元杂环结构，所述杂原子是氮、硫和氧中的一种或多种杂原子， 所述杂环任选地被1至6个杂原子取代。
其中的“取代”为任选的取代，即与原子或基团连接的一个或多个氢原子 独立地未被取代，或被一个或多个取代基取代，例如一、二、三或四个取代基 取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、-OH、巯基、氰基、-CD3、C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基(优选C3-C8环烷基)、芳 基、杂环基(优选3-8元杂环基)、杂芳基、芳基C1-C6烷基-、杂芳基C1-C6烷 基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基(优选-OC1-C3烷基)、-OC2-C6烯基、OC1-C6烷 基苯基、C1-C6烷基-OH(优选C1-C4烷基-OH)、C1-C6烷基-SH、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、OC1-C6卤代烷基、NH2、C1-C6烷基-NH2(优选C1-C3烷基-NH2)、-N(C1-C6烷 基)2(优选-N(C1-C3烷基)2)、-NH(C1-C6烷基)(优选-NH(C1-C3烷基))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基(优选-C(O)OC1-C3烷基)、-CONRiRii(其中Ri和Rii是H、D和C1-C6烷基， 优选C1-C3烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)杂芳 基(优选-C(O)-5-7元杂芳基)、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、 -OC(O)C1-C6烷基(优选-OC(O)C1-C3烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、 -S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、 -S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-C6卤代 烷基)，其中所述的烷基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一种 任选地被选自以下的一个或多个取代基进一步取代：卤素、-OH、-NH2、环烷 基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、 -C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、 -NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C6卤 代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、 -NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C6卤代烷基)。此时当一个原子或基团被多个取代基 取代时，所述多个取代基可以相同或不同。
其中的“烃基”则是指脂肪烃失去一个氢原子后剩余的基团，包括直链的 或支链的、饱和的或不饱和的烃基，所述烃基包括烷基、烯基和炔基，
其中的“酰基”是指烃基-羰基，优选地所述酰基是C4-C24酰基、C6-C18酰 基、C6-C12酰基、C6-C10酰基、C4-C6酰基、C2-C12酰基，C2-C6酰基。
其中的“烷氧基”是指烷基-氧基，优选所述烷氧基是C1-C10烷氧基，更优 选地，所述烷氧基为C1-C6烷氧基，最优选地，所述烷氧基为C1-C3烷氧基。
其中的“杂环”是指包含选自N、O、S等杂原子的饱和的或不饱和的环状 基团，所述杂环可以任选被一个或多个取代基取代。
更进一步的，所述R1是选自以下的N6、N7、N8、N9、N10、N11、N12、N13、N14、N15、N16、N18、N19、N20中的一种：
N6:CH3(CH2)5-；N7:CH3(CH2)6-；N8:CH3(CH2)7-；
N9:CH3(CH2)8-；N10：CH3(CH2)9-；N11:CH3(CH2)10-；
N12:CH3(CH2)11-；N13:CH3(CH2)12-；N14:CH3(CH2)13-；
N15:CH3(CH2)14-；N16:CH3(CH2)15-；N18:CH3(CH2)17-；
Figure BDA0002938167080000121
所述R2是选自以下的A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、 A16、A18、A19、A20中的一种：
A6:CH3(CH2)4-；A7:CH3(CH2)5-；A8:CH3(CH2)6-；
A9:CH3(CH2)7-；A10：CH3(CH2)8-；A11:CH3(CH2)9-；
A12:CH3(CH2)10-；A13:CH3(CH2)11-；A14：CH3(CH2)12-；
A15:CH3(CH2)13-；A16:CH3(CH2)14-；A18:CH3(CH2)16-；
Figure BDA0002938167080000122
且分子中至少含有N19,N20,A19,A20中的任意一种；
-O-L-N(R3)(R4)是选自以下的O1、O2、O3、O4、O5、O6中的任意一种：
Figure BDA0002938167080000123
所述L是直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含1到4个碳原子的亚 烷基结构，所述取代基团是包含1到6个碳原子的烃基。
此时更进一步的，所述R1为N19或N20,则R2为A10、A11、A12、A14、 A15、A16、A18中的任意一种；所述R2为A19或A20,则R1为N10、N11、N12、 N14、N15、N16、N18中的任意一种。
更进一步的，所述化合物为如下结构中的任意一种：
Figure BDA0002938167080000131
更进一步的，递送载体中还包括辅助脂质、固醇、聚乙二醇脂、生物活性 剂中的一种或多种物质，将它们制成脂质颗粒，而脂质颗粒”就是将氨基脂质 化合物放入水溶液中制得的纳米大小的物质(脂质纳米颗粒)，亦即将脂质体 用于将药物包裹在脂质双层内或脂质体的内部含水空间中，脂质体则是由包裹 含水隔室的脂质两性(两亲(amphiphilic)分子的双层组成的微泡囊，如脂 质双层泡囊(脂质体)、多层泡囊或胶束等，脂质体的形成不是一个自发的过 程，当脂质放入水中时首先形成脂质泡囊，之后形成一个双层或一系列双层， 每个通过水分子分开，可以通过在水中超声波处里脂质泡囊来形成脂质体；脂 质双层则是由两层脂质分子形成的薄膜，胶束则是分散在液体胶体中的表面活 性剂分子的聚集物，水溶液中的典型胶束接触水时与亲水性头部区域形成聚集 物，螯合胶束中心的疏水性单尾区；生物活性剂是引入细胞或宿主中时具有生 物作用的物质，例如，通过刺激免疫应答或炎性应答、通过发挥酶活性或通过 补充突变等来起作用，生物活性剂特别是核酸、肽、蛋白、抗体和小分子，或 者是选自抗肿瘤剂、抗生素、免疫调节剂、抗炎剂、作用于中枢神经系统的 药剂、多肽或多肽类(polypeptoid)的成员，生物活性剂是核酸，包括但不 限于，信使RNA(mRNA)、反义寡核苷酸、DNA、质粒、核糖体RNA(rRNA)、微 RNA(miRNA)、转移RNA(tRNA)、小的抑制RNA(siRNA)和小的核RNA(snRNA)。 生物活性剂还可以是抗肿瘤剂、抗生素、免疫调节剂、抗炎剂、作用于中枢神 经系统的药剂、抗原或其片段、蛋白、肽、多肽类、疫苗和小分子，或其混合 物；聚乙二醇脂(PEG脂质)有助于保护颗粒及其内含物免受体外或体内降解。 此外，PEG在脂质体表面上形成保护层，并且提高了体内循环时间，其可以用 于脂质体药物传送中(PEG-脂质体)。这样就可以将其用于转染多细胞组织或 器官，给病人提供了新的治疗处理的方法，病人可以是任何哺乳动物，优选自 人、小鼠、大鼠、猪、猫、狗、马、山羊、牛和猴子和/或其他。
更进一步的，所述辅助脂质为非阳离子脂质，所述固醇为胆固醇，所述聚 乙二醇脂为PEG2000-DMG；非阳离子脂质可以含有阳离子官能团(例如，铵基)， 但应当含有阴离子官能团，以至少中和分子，脂质分子中的所有官能团的总体 应当是非阳离子的，由阳离子氨基脂质和非阳离子(中性)磷脂的混合物组成 的脂质体对于将核酸传送至细胞中是最有效的。所述非阳离子脂质是DOPE(二 油酰基磷脂酰乙醇胺)或DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)；胆固醇，是细胞膜中 的天然成分，其可以用于稳定颗粒，并且帮助与细胞膜的整合；所述聚乙二醇 脂质为PEG2000-DMG((1-(单甲氧基聚乙二醇)-2,3二肉豆寇酰基甘油)。
一种mRNA递送载体的用途，将前述权利要求中任一项所述的递送载体作 为信使RNA的治疗药物，可以用于病人的基因治疗、基因疫苗接种、反义治疗 或通过干扰RNA的治疗中。在基因治疗中本发明的递送载体将外源基因导入靶 细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，来达到治疗目的。其中也包 括转基因等方面的技术应用，也就是将外源基因通过基因转移技术将其插入病 人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病，如常见的肺 癌、胃癌、肝癌、食管癌、结肠癌、胰腺癌、脑癌、淋巴癌、血癌、前列腺癌 等。还可导入经过基因编辑的核酸物质以用于多种遗传疾病的治疗，如血友病， 地中海贫血、高雪氏病等；在疫苗接种中本发明的递送载体可以用于传送抗原 或编码抗原的核酸。本发明还可以用于引发对抗各种抗原的免疫应答，所述抗 原用于治疗和/或预防多种病症，如癌症、过敏、毒性和病原体(如，病毒、 细菌、真菌和其他致病生物体)感染，就将其制备用于核酸转移的药物，优选 地，所述核酸为信使RNA(mRNA)。
实施例1：((Z)-十八烷基-9-烯-1-基)-5-氧-2-十一烷基吡咯烷-3-羧酸的 合成，
Figure BDA0002938167080000161
在250mL的反应瓶中依次加入油胺(2.68g,10mmol)，正十醛(1.56g, 100mmol)，无水甲醇100mL,室温下搅拌反应12小时，减压蒸干溶剂后， 再依次加入二甲苯150mL，丁二酸酐(1.00g,100mmol)，升温至140℃ 反应10h。减压蒸干溶剂后加入正已烷50mL搅拌结晶，过滤，使用少量正 已烷洗涤，烘干，得到((Z)-十八烷基-9-烯-1-基)-5-氧-2-壬基吡咯烷-3-羧酸(4.54g，85％)。
实施例2：((Z)-十八烷基-9-烯-1-基)-5-氧-2-十一烷基吡咯烷-3-羧酸的 合成，
Figure BDA0002938167080000162
在250mL的反应瓶中依次加入亚油胺(2.66g,10mmol)，正十二醛(1.84 g,100mmol)，无水甲醇100mL,室温下搅拌反应12小时，减压蒸干溶剂后， 再依次加入二甲苯150mL，丁二酸酐(1.00g,100mmol)，升温至140℃ 反应10h。减压蒸干溶剂后加入正已烷50mL搅拌结晶，过滤，使用少量正 已烷洗涤，烘干，得到((Z,Z)-十八烷基-9,12-二烯-1-基)-5-氧-2-十一 烷基吡咯烷-3-羧酸(4.31g，81％)。
实施例3：1-十二烷基-2-((8Z，11Z)-十七烷基-8,11-二烯-1-基)-5-氧吡 咯烷-3-羧酸的合成，
Figure BDA0002938167080000171
在250mL的反应瓶中依次加入正十二烷基胺(1.85g,10mmol)，顺-9- 十八烯醛(2.66g,100mmol)，无水甲醇100mL,室温下搅拌反应12小时， 减压蒸干溶剂后，再依次加入二甲苯150mL，丁二酸酐(1.00g,100mmol)， 升温至140℃反应10h。减压蒸干溶剂后加入正已烷50mL搅拌结晶，过滤， 使用少量正已烷洗涤，烘干，得到1-十二烷基-2-((8Z)-十七烷基-8-烯-1- 基)-5-氧吡咯烷-3-羧酸(4.17g，78％)。
实施例4：1-十二烷基-2-((8Z，11Z)-十七烷基-8,11-二烯-1-基)-5-氧吡 咯烷-3-羧酸的合成，
Figure BDA0002938167080000172
在250mL的反应瓶中依次加入正十六烷基胺(2.42g,10mmol)，顺、顺 -9,12-十八碳二烯醛(2.64g,100mmol)，无水甲醇100mL,室温下搅拌反 应12小时，减压蒸干溶剂后，再依次加入二甲苯150mL，丁二酸酐(1.00g, 100mmol)，升温至140℃反应10h。减压蒸干溶剂后加入正已烷50mL搅 拌结晶，过滤，使用少量正已烷洗涤，烘干，得到1-十六烷基-2-((8Z，11Z) -十七烷基-8,11-二烯-1-基)-5-氧吡咯烷-3-羧酸(4.76g，79％)。
实施例5：化合物1的合成，
Figure BDA0002938167080000181
在250mL的反应瓶中依次加入(Z)-十八烷基-9-烯-1-基)-5-氧-2-壬基 吡咯烷-3-羧酸(1.01g,2mmol)，N-羟乙基哌啶(387mg,3mol)，二氯甲 烷50mL,搅拌溶解后，再加入二环己基碳二亚胺(824mg,4mmol)，4-二 甲氨基吡啶(5mg,0.04mmol),室温下反应2h，水洗3次后，使用无水硫 酸钠干燥，浓缩后，使用快速柱层析系统纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1至5： 1)得到化合物1(1.16g,94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ5.38(m, 2H),4.15(m,2H),3.94(m,1H),3.18(m,2H),2.97(m,2H),2.90(m, 1H),2.73(m,1H),2.42(m,4H),2.16(m,4H),1.59-1.18(m,46H),0.89 (m,6H).ESI-MS calculated for C33H65N2O3 +[M+H]+617.6,found 617.8.
实施例6：递送载体在萤光素酶mRNA体内递送性能评价，
制剂方法：将本发明中的递送载体与DSPC,胆固醇，PEG2000-DMG的摩尔比 为50：10：38.5：1.5的比例混合溶解在无水乙醇中。萤光素酶mRNA(Fluc mRNA)溶解在醋酸钠溶液(50mM,pH＝4.0)中。使用两个微量注射泵，控制 其配比为乙醇溶液与醋酸钠溶液(50mM,pH＝4.0)的比例为1：3，在微流 道芯片中制得脂质纳米颗粒的粗溶液，再使用透析盒(Fisher，MWCO 20,000) 在1X PBS(磷酸盐缓冲溶液)、控温4℃下透析6h，使用前用0.22μm的微 孔滤膜过滤。递送载体与萤光素酶mRNA(Fluc mRNA)的质量比约为10：1。 动物准备：选取6周龄的雄性BALB/c小鼠，体重在20g左右，饲养环境为SPF级的饲养室，动物试验严格按照国家健康机构的指南以及动物伦理要求进 行。
体内递送：每组随机选取3只小鼠，按0.5mg/kg的用量，使用肌肉注射脂 质纳米颗粒。6小时后，分别往每只小鼠体内通过尾静脉注射200μL 10mg/mL 的D-荧光素钾盐，10分钟后，将小鼠放置于活体成像系统(IVIS-200,Xenogen) 下，观察每只小鼠总的萤光强度，并拍照记录下来。代表性递送载体三种给药 方式递送Fluc mRNA的表达强度见表1。所述的递送载体多个与MC3表达强度 相似，并有多个显著优于阳性对照。
表1：不同递送载体肌注给药递送Fluc mRNA的表达强度，
Figure BDA0002938167080000191
Figure BDA0002938167080000201
表1
实施例7：递送载体在卵清蛋白mRNA体内递送及免疫性能评价，
制剂方法：将本发明中所述的递送载体与DSPC,胆固醇，PEG2000-DMG的摩 尔比为50：10：38.5：1.5的比例混合溶解在无水乙醇中。卵清蛋白 mRNA(OVA mRNA)溶解在醋酸钠溶液(50mM,pH＝4.0)中。使用两个微量注 射泵，控制其配比为乙醇溶液与醋酸钠溶液(50mM,pH＝4.0)的比例为1： 3，在微流道芯片中制得脂质纳米颗粒的粗溶液，再使用透析盒(Fisher，MWCO 20,000)在1X PBS、控温4℃下透析6h，使用前用0.22μm的微孔滤膜过 滤。氨基脂质化合物与卵清蛋白mRNA(OVA mRNA)的质量比约为10：1。 动物准备：选取6周龄的雄性BALB/c小鼠，体重在20g左右，饲养环境为 SPF级的饲养室，动物试验严格按照国家健康机构的指南以及动物伦理要求进 行。
体内递送：每组随机选取3只小鼠，按0.5mg/kg的用量，使用皮下注射脂 质纳米颗粒(Day 0)。7天后，使用相同的量再加强一次(Day 7)。在第21天 尾静脉取血进行血清学分析。DLin-MC3作为对照。
酶联免疫吸附测定(ELISA)：对平底96孔板(Nunc)进行预涂在50mM碳酸 盐缓冲液中，OVA蛋白的浓度为每孔0.5μg蛋白(pH 9.6)在4℃过夜，然 后用5％甘氨酸封闭。抗血清从免疫动物中获得的蛋白质从102稀释至106 PBS-0.05％Tween(PBS-T)，pH 7.4，并添加到孔中并在室温下孵育在37℃ 下放置1小时。辣根过氧化物酶(HRP)偶联的山羊抗小鼠IgG在PBS-T-1％ BSA中以1：10,000的稀释度进行标记。添加HRP基板后，在一个波长下确定 光密度ELISA酶标仪(Bio-Rad)中检测450nm下的吸光度。如图1所示，所 述代表性的递送载体制备出的LNP递送OVA mRNA后产生的IgG抗体滴定显著 优于MC3对照组。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进 或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种mRNA递送载体，其特征在于：包括化学式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、前药或其溶剂合物：
Figure FDA0002938167070000011
其中：
R1-R2互不相干的独立的选自以下结构：
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含6到24个碳原子的烷基结构，其中被取代的烷基结构中，所述取代基团是包含1到6个碳原子的烃基；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含6到24个碳原子的烯基结构，其中被取代的烯基结构中，所述取代基团是包含1到6个碳原子的烃基；
R3-R4互不相干的独立的选自以下结构：
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含1到12个碳原子的烷基结构，其中被取代的烷基结构中，所述取代基团是包含1到6个碳原子的烃基；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含2到12个碳原子的烯基结构，其中被取代的烯基结构中，所述取代基团是包含1到6个碳原子的烃基；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、被取代的或没被取代的包含2到12个碳原子的炔基结构，其中被取代的炔基结构中，所述取代基团是包含1到6个碳原子的烃基；；
R3和R4彼此结合形成的4至10元杂环，所述杂原子是氮、硫和氧中的一种或多种杂原子，所述杂环任选地被1至6个杂原子取代；
L是选自以下结构：
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含1到12个碳原子的亚烷基结构，所述取代基团是烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含2到12个碳原子的亚烯基结构，所述取代基团是烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种；
直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含2到12个碳原子的亚炔基结构，所述取代基团是烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种；
4至10元杂环结构，所述杂原子是氮、硫和氧中的一种或多种杂原子，所述杂环任选地被1至6个杂原子取代。
2.根据权利要求1所述mRNA递送载体，其特征在于：所述R1是选自以下的N6、N7、N8、N9、N10、N11、N12、N13、N14、N15、N16、N18、N19、N20中的一种：
N6:CH3(CH2)5-；N7:CH3(CH2)6-；N8:CH3(CH2)7-；
N9:CH3(CH2)8-；N10：CH3(CH2)9-；N11:CH3(CH2)10-；
N12:CH3(CH2)11-；N13:CH3(CH2)12-；N14:CH3(CH2)13-；
N15:CH3(CH2)14-；N16:CH3(CH2)15-；N18:CH3(CH2)17-；
N19:
Figure FDA0002938167070000031
N20:
Figure FDA0002938167070000032
所述R2是选自以下的A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A18、A19、A20中的一种：
A6:CH3(CH2)4-；A7:CH3(CH2)5-；A8:CH3(CH2)6-；
A9:CH3(CH2)7-；A10：CH3(CH2)8-；A11:CH3(CH2)9-；
A12:CH3(CH2)10-；A13:CH3(CH2)11-；A14：CH3(CH2)12-；
A15:CH3(CH2)13-；A16:CH3(CH2)14-；A18:CH3(CH2)16-；
A19:
Figure FDA0002938167070000033
A20:
Figure FDA0002938167070000034
且分子中至少含有N19,N20,A19,A20中的任意一种；
-O-L-N(R3)(R4)是选自以下的O1、O2、O3、O4、O5、O6中的任意一种：
O1：
Figure FDA0002938167070000035
O2：
Figure FDA0002938167070000036
O3：
Figure FDA0002938167070000037
O4：
Figure FDA0002938167070000038
O5：
Figure FDA0002938167070000039
O6：
Figure FDA00029381670700000310
3.根据权利要求2所述mRNA递送载体，其特征在于：所述R1为N19或N20,所述R2为A10、A11、A12、A14、A15、A16、A18中的任意一种。
4.根据权利要求2所述mRNA递送载体，其特征在于：所述R2为A19或A20,所述R1为N10、N11、N12、N14、N15、N16、N18中的任意一种。
5.根据权利要求1所述mRNA递送载体，其特征在于：所述化合物为如下结构中的任意一种：
1)，
Figure FDA0002938167070000041
2)，
Figure FDA0002938167070000042
3)，
Figure FDA0002938167070000043
4)，
Figure FDA0002938167070000044
5)，
Figure FDA0002938167070000045
6)，
Figure FDA0002938167070000046
7)，
Figure FDA0002938167070000047
8)，
Figure FDA0002938167070000048
9)，
Figure FDA0002938167070000049
10)，
Figure FDA00029381670700000410
6.根据权利要求1所述mRNA递送载体，其特征在于：所述L是直链或者支链的、饱和或者不饱和的、包含1到4个碳原子的亚烷基结构，所述取代基团是包含1到6个碳原子的烃基。
7.根据权利要求1所述mRNA递送载体，其特征在于：还包括辅助脂质、固醇、聚乙二醇脂、生物活性剂中的一种或多种物质。
8.根据权利要求7所述mRNA递送载体，其特征在于：所述辅助脂质为非阳离子脂质，所述固醇为胆固醇，所述聚乙二醇脂为PEG2000-DMG。
9.一种用于mRNA递送载体的化合物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
S1，使化合物NH2-R1与R2-CHO在溶剂中搅拌反应后，蒸馏除去溶剂后加入环状酸酐，升温反应，纯化后获得化合物(II)，结构式如下，
Figure FDA0002938167070000051
S2，使化合物(II)与
Figure FDA0002938167070000052
示的醇，在缩合剂存在下进行反应制得化合物(I)，结构式如下，
Figure FDA0002938167070000053
其中所述R1是选自以下的N6、N7、N8、N9、N10、N11、N12、N13、N14、N15、N16、N18、N19、N20中的一种：
N6:CH3(CH2)5-；N7:CH3(CH2)6-；N8:CH3(CH2)7-；
N9:CH3(CH2)8-；N10：CH3(CH2)9-；N11:CH3(CH2)10-；
N12:CH3(CH2)11-；N13:CH3(CH2)12-；N14:CH3(CH2)13-；
N15:CH3(CH2)14-；N16:CH3(CH2)15-；N18:CH3(CH2)17-；
N19:
Figure FDA0002938167070000054
N20:
Figure FDA0002938167070000055
所述R2是选自以下的A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A18、A19、A20中的一种：
A6:CH3(CH2)4-；A7:CH3(CH2)4-；A8:CH3(CH2)6-；
A9:CH3(CH2)7-；A10：CH3(CH2)8-；A11:CH3(CH2)9-；
A12:CH3(CH2)10-；A13:CH3(CH2)11-；A14：CH3(CH2)12-；
A15:CH3(CH2)13-；A16:CH3(CH2)14-；A18:CH3(CH2)16-；
A19:
Figure FDA0002938167070000061
A20:
Figure FDA0002938167070000062
且分子中至少含有N19,N20,A19,A20中的任意一种；
-O-L-N(R3)(R4)是选自以下的O1、O2、O3、O4、O5、O6中的任意一种：
O1：
Figure FDA0002938167070000063
O2：
Figure FDA0002938167070000064
O3：
Figure FDA0002938167070000065
O4：
Figure FDA0002938167070000066
O5：
Figure FDA0002938167070000067
O6：
Figure FDA0002938167070000068
10.一种mRNA递送载体的用途，其特征在于：将权利要求1-8中任一项所述的递送载体作为mRNA的治疗药物。
CN202110168046.4A 2021-02-07 2021-02-07 一种mRNA递送载体及其制备方法和用途 Active CN112891560B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110168046.4A CN112891560B (zh) 2021-02-07 2021-02-07 一种mRNA递送载体及其制备方法和用途
PCT/CN2022/074272 WO2022166747A1 (zh) 2021-02-07 2022-01-27 一种氨基脂质化合物及其制备方法和用途
US18/264,397 US20240124396A1 (en) 2021-02-07 2022-01-27 Amino lipid compound, preparation method therefor, and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110168046.4A CN112891560B (zh) 2021-02-07 2021-02-07 一种mRNA递送载体及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112891560A true CN112891560A (zh) 2021-06-04
CN112891560B CN112891560B (zh) 2023-05-16

Family

ID=76123627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110168046.4A Active CN112891560B (zh) 2021-02-07 2021-02-07 一种mRNA递送载体及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112891560B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113637708A (zh) * 2021-08-09 2021-11-12 中国科学院过程工程研究所 一种CRISPR-cas9基因编辑系统递送载体及其制备方法和应用
CN113797327A (zh) * 2021-09-24 2021-12-17 北京大学 一种用于运载mRNA的核酸药物递送载体及其制备方法和应用
WO2022166747A1 (zh) * 2021-02-07 2022-08-11 深圳深信生物科技有限公司 一种氨基脂质化合物及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111386105A (zh) * 2017-11-06 2020-07-07 日东电工株式会社 用于递送生物活性分子的膜融合化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111386105A (zh) * 2017-11-06 2020-07-07 日东电工株式会社 用于递送生物活性分子的膜融合化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOUSSA SABER,ET AL: "Proximal Ester Assistance vs. Stereoelectronic Prohibition in Catalytic N-Acyliminium Ion Reactions: Stereoselective Formation of Aza-Heterocycles with Two Contiguous Quaternary-Tertiary Stereocenters", 《SYNLETT》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022166747A1 (zh) * 2021-02-07 2022-08-11 深圳深信生物科技有限公司 一种氨基脂质化合物及其制备方法和用途
CN113637708A (zh) * 2021-08-09 2021-11-12 中国科学院过程工程研究所 一种CRISPR-cas9基因编辑系统递送载体及其制备方法和应用
CN113797327A (zh) * 2021-09-24 2021-12-17 北京大学 一种用于运载mRNA的核酸药物递送载体及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN112891560B (zh) 2023-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6718547B2 (ja) 核酸の送達のための生分解性脂質
CN112891560B (zh) 一种mRNA递送载体及其制备方法和用途
US9511024B2 (en) Amino lipids, their synthesis and uses thereof
CN108358812B (zh) 含胺的转染试剂及其制备和使用方法
JP2918693B2 (ja) 両親媒性イミダゾリニウム誘導体
CN114073677B (zh) 一种脂质纳米颗粒
US20060002991A1 (en) Ph-sensitive cationic lipids, and liposomes and nanocapsules containing the same
CN112961091B (zh) 一种氨基脂质化合物及其制备方法和用途
CN114727964A (zh) 脂质纳米粒子的冻干组合物
CN113461577B (zh) 一种氨基脂质及其应用
KR20230144574A (ko) 폴리옥사졸린-지질 접합체, 및 이를 포함하는 지질 나노입자 및 제약 조성물
US20230149562A1 (en) Carriers for efficient nucleic acid delivery
WO2023236976A1 (zh) 一种脂质化合物及其制备方法与应用
CN114805113B (zh) 一种安全高效的可降解脂质纳米颗粒及其制备方法和应用
JP7411824B2 (ja) アミノ脂質化合物、その調製方法、およびその用途
US11304964B2 (en) Bolaamphiphilic compounds, compositions and uses thereof
AU2013312909A1 (en) Bolaamphiphilic compounds, compositions and uses thereof
WO2022166747A1 (zh) 一种氨基脂质化合物及其制备方法和用途
CN116574070A (zh) 一种多尾型可电离脂质及其制备方法与应用
CN113968968B (zh) 氨基脂质化合物、其制备方法和应用
CN117915958A (zh) 作为在基因递送中的非病毒载体的树枝状结构
CN113403313B (zh) 一种特异识别人PLK1位点的sgRNA、质粒、纳米复合物和应用
CA3146463A1 (en) Drug containing targeting liposomes
CN117257965A (zh) 一种核酸递送载体组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 518000 floor 6, block B, Tsinghua information port, No. 1, songpingshan Xindong Road, songpingshan community, Xili street, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong

Applicant after: Shenzhen Xinxin Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: 518000 b515, building 7, Shenzhen Bay science and technology ecological park, 1819 Shahe West Road, high tech community, Yuehai street, Nanshan District, Shenzhen City, Guangdong Province

Applicant before: Shenzhen Xinxin Biotechnology Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20210604

Assignee: Shenzhen Xinxin New Drug Biotechnology Co.,Ltd.

Assignor: Shenzhen Xinxin Biotechnology Co.,Ltd.

Contract record no.: X2023980041841

Denomination of invention: A mRNA delivery vector and its preparation method and use

Granted publication date: 20230516

License type: Common License

Record date: 20230914

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract