CN112888679A - 色原烷醇衍生物的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备色原烷醇衍生物的方法，特别是制备通式I的化合物的方法，
Figure DDA0003019362130000011
其中R1、R2和R3彼此独立地选自氢和甲基，R4选自C1‑C6‑烷基，以及X选自C1‑C20‑烷基和C2‑C20‑烯基。

Description

色原烷醇衍生物的合成
本发明涉及一种用于制备色原烷醇衍生物的方法，具体涉及一种用于制备属于维生素E家族的化合物的方法。
发明背景
维生素E是生物系统中最重要的脂溶性抗氧化剂。术语“维生素E”包括具有(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烷-6-醇(I.1)(其是与人体健康最相关的维生素E)的生物活性的所有母育酚和生育三烯酚衍生物(参见例如W.Bonrath et al.,Angew.Chem.Int.ed.,2012,51,12960-12990；T.Netscher,Vitamins and Hormons,2007,Elsevier Inc.volume 76,155)。
天然存在的维生素E包括式I.1至I.4的生育酚化合物(α-、β-、γ-和δ-生育酚)以及式I.5至I.8的生育三烯酚化合物(α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚)。
Figure BDA0003019362120000011
Figure BDA0003019362120000021
这些天然存在的化合物以单一异构体的形式存在，即α-、β-、γ-和δ-生育酚(I.1至I.4)具有2R、4R、8R构型，而相应的α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚(I.5至I.8)以2R、3E、7E异构体的形式存在。
在工业上，α-生育酚主要以全外消旋α-生育酚(all-rac I.1a)和全外消旋α-生育酚乙酸酯(all-rac-I.1a)的形式(它们代表了所有8种可能的立体异构体的等摩尔混合物)制备。通常，如方案1所示，通过三甲基氢醌(III.1)与全外消旋异植醇(all-rac-isophytol)的缩合来合成全外消旋α-生育酚。该缩合反应涉及三甲基氢醌(III.1)的Friedel-Crafts烷基化，然后进行随后的闭环反应。然后通过用乙酸酐进行酯化，将如此获得的全外消旋α-生育酚(全外消旋-I.1，all-rac-I.1)转变为更稳定的乙酸盐形式(全外消旋-I.1a，all-rac-I.1a)。
方案1：全外消旋α-生育酚(乙酸酯)的工业合成.
Figure BDA0003019362120000031
通常以类似方式制备其他生育酚，即β-、γ-和δ-生育酚，以及相应的生育三烯酚，尤其是α-生育三烯酚。
在过去的几十年中，已经开发了许多制备α-生育酚的方法。在这些方法中重要的步骤是如方案1中所示的相应氢醌前体的Friedel-Crafts烷基化反应，其是在Friedel-Crafts催化剂存在下进行的。
通常，对于该Friedel-Crafts反应，使用强路易斯酸(例如氯化锌、氯化铝、氯化锡、氯化铁、四氯化钛或醚合三氟化硼)，以及强路易斯酸与强布朗斯台德酸(例如盐酸、硫酸和磷酸)的组合作为催化剂。
例如，WO 9728151描述了通过在145至155℃的升高反应温度下使用均相的布朗斯台德酸和路易斯酸，例如原硼酸、草酸、酒石酸、柠檬酸或醚合三氟化硼，在环状碳酸酯溶剂存在下使2,3,5-三甲基氢醌与异植醇反应成α-生育酚。
然而，使用这些催化剂与几个缺点相关。首先，它们可以促进副产物的形成(例如，使用草酸、酒石酸或柠檬酸通常会增加不需要的植二烯化合物的形成)。此外，由于它们对水的不稳定性，这些催化剂通常不能被回收和再利用。此外，这些催化剂以化学计量的量或高催化负荷使用。而且，这些催化剂通常是腐蚀性的，并且获得含有重金属(如锌或锡)和氯化物的废物。
为了克服这些缺点，已将非均相催化剂用作Friedel-Crafts烷基化反应的催化剂。
例如，Odinokov et al.,ARKIVOC 2003,(xiii),101-118和Scegolev et al.,UDK:547.814.I.07 1982,VINITI 7.09.82,No.4780-82描述了在氢醌化合物与叔类异戊二烯基烯丙基醇的反应中使用例如Tseokar-10或ASNC-ZP的沸石催化剂。沸石的使用具有缺点，即反应必须在高稀释度下进行并且这些沸石通常是不可商购的。
Y.Tachibana,Bull.Chem.Soc.Japan,1977,50(9),2477描述了使用氯化锌或氯化锡处理的强酸性离子交换树脂(例如amberlyst 15)作为三甲基氢醌与异植醇的反应中的催化剂。然而，这些催化剂通常具有低催化活性的问题，并且产生包含重金属和氯化物的废物。
EP 677520 A1和Matsui et al.,Bull.Chem.Soc.Japan,1996,69,137描述了在三甲基氢醌与异植醇的反应中使用通过氯化钪或其他金属盐(例如钇、镧等)处理的离子交换的膨润土、蒙脱石或皂石作为催化剂，这具有需要大量的催化剂的缺点。
DE 2404621描述了一种通过使用具有特定酸强度的固体酸催化剂使三甲基氢醌与植醇、异植醇或其衍生物反应来制备α-生育酚的方法。其中，提及具有酸度的天然存在的矿物，例如酸性粘土、膨润土、高岭土或丝光沸石，作为合适的催化剂。在具体的实施例中，使用膨润土作为催化剂，以51.8％的收率得到所需α-生育酚。同样在此，需要大量的催化剂并且所获得的收率是中等的。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种制备色原烷醇衍生物的方法，特别是提供一种制备属于酯化形式的维生素E家族的化合物的方法，该方法是有效的并且以高收率和选择性提供所需产物，而无需使用昂贵的，腐蚀性的和/或对环境有害的催化剂和溶剂。具体而言，应减少不需要的副产物的形成，以避免费力的纯化程序。该方法应当简单并且适用于大规模生产。此外，所需的催化剂量应在亚化学计量范围内，并且所应用的催化剂应可回收。
现在令人惊奇地发现，这些和其他目的是通过一种方法实现的，该方法包括对相应的氢醌前体进行Friedel-Crafts烷基化，然后对由此得到的缩合产物进行酯化，这两个步骤都是在膨润土催化剂的存在进行。
因此，本发明涉及一种制备通式I的化合物的方法，
Figure BDA0003019362120000041
其中
R1、R2和R3彼此独立地选自氢和甲基，
R4选自C1-C6-烷基，并且
X选自C1-C20-烷基和C2-C20-烯基，
所述方法包括以下步骤：
a)提供通式II的氢醌化合物，
Figure BDA0003019362120000042
其中R1、R2和R3如上所定义，
b)在膨润土催化剂的存在下，使步骤a)中提供的氢醌化合物II与通式III.a或III.b的不饱和化合物反应，
Figure BDA0003019362120000051
其中
X如上所定义，
Y选自OH、卤素、-O-R11、-S-R12和-SO2-R12，
R11选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷酰基和三氟乙酰基，并且
R12选自C1-C6-烷基、三氟甲基和苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2、3、4或5个选自卤素和甲基的基团取代，以及
c)在膨润土催化剂存在下，使步骤b)中获得的缩合产物与C2-C7-羧酸或与C2-C7-羧酸酐反应。
具体实施方式
在本发明的上下文中，本文所用的术语“烷基”是指具有1至3个(“C1-C3-烷基”)，1至4个(“C1-C4-烷基”)，1至6个(“C1-C6-烷基”)，或1至20个(“C1-C20-烷基”)碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C3-烷基为甲基、乙基、丙基和异丙基。C1-C4-烷基另外为正丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。C1-C6-烷基另外还为，例如，正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或1,3-二甲基丁基。C1-C20-烷基另外还为，例如，正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,4-二甲基戊基、正辛基、异辛基、2-乙基己基、正壬基、异壬基、正癸基、异癸基、2-丙基庚基、正十一烷基、异十一烷基、2,4-二甲基壬基、正十二烷基、异十二烷基、正十三烷基、异十三烷基、十四烷基、异十四烷基、十六烷基、异十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、十八烷基、异十八烷基等。
在本发明的上下文中，术语“C1-C4-烷酰基”表示通过羰基[(C＝O)]基团连接至分子的其余部分的如上定义的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷酰基”表示通过羰基[(C＝O)]基团连接至分子的其余部分的如上定义的C1-C6-烷基。C1-C4-烷酰基为甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基或1,1-二甲基乙基羰基。C1-C6-烷酰基另外还为，例如，正戊基羰基、1-甲基丁基羰基、2-甲基丁基羰基、3-甲基丁基羰基、1,2-二甲基丙基羰基、正己基羰基、1-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、3-甲基戊基羰基、4-甲基戊基羰基或1,3-二甲基丁基羰基。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。作为苯基上的取代基的卤素优选为Cl或Br。
通过本发明的方法可获得的化合物是通式(I)的化合物，
Figure BDA0003019362120000061
其中
R1、R2和R3彼此独立地选自氢和甲基，
R4选自C1-C6-烷基，并且
X选自C1-C20-烷基和C2-C20-烯基。
由于它们的结构，化合物(I)可以以纯对映异构体或非对映异构体的形式以及以对映异构体或非对映异构体混合物的形式存在。
术语“立体异构体”包括光学异构体，例如对映异构体或非对映异构体，后者是由于分子中一个以上的立体中心而存在。其中X不为甲基的式(I)化合物具有至少一个立体中心，即在色原烷环的2-位上的碳原子。此外，在化合物(I)中，基团X也可以具有至少一个立体中心，例如如果X选自4,8-二甲基壬基或4,8,12-三甲基十三烷基。本发明涉及化合物(I)的纯对映异构体或非对映异构体以及它们的混合物。
此外，如果基团X选择为C2-C20-烯基，则化合物(I)也可以具有至少一个双键，其可以具有E-或Z-构型，例如，如果X代表异戊二烯基部分4,8-二甲基-3,7-壬二烯基或4,8,12-三甲基-3,7,11-十三碳三烯基。因此，本发明还涉及化合物(I)，其中双键(如果存在)具有纯E-或Z-构型和/或以E/Z-混合物形式存在。
优选地，在本发明方法的化合物(I)和(II)中，基团R1、R2和R3具有以下含义：
R1为甲基，
R2为甲基，并且
R3为甲基，
或者
R1为甲基，
R2为氢，并且
R3为甲基，
或者
R1为氢，
R2为甲基，并且
R3为甲基，
或者
R1为氢，
R2为氢，并且
R3为甲基。
具体而言，在化合物(I)和(II)中，基团R1、R2和R3为甲基。
优选地，在本发明方法的化合物(I)中，基团R4是C1-C4-烷基，更优选C1-C2烷基，特别是乙基。
优选地，在本发明方法的化合物(I)、(III.a)和(III.b)中，X部分选自甲基或具有以下含义X-1至X-6之一：
Figure BDA0003019362120000071
其中*表示与色原烷环的连接点。
具体而言，在该第一实施方案的化合物(I)、(III.a)和(III.b)中，X部分选自(X-3)或(X-6)
Figure BDA0003019362120000072
其中*表示与分子其余部分的连接点。
在优选的实施方案中，在化合物(I)中
R1为甲基，
R2为甲基，并且
R3为甲基，
或者
R1为甲基，
R2为氢，并且
R3为甲基，
或者
R1为氢，
R2为甲基，并且
R3为甲基，
或者
R1为氢，
R2为氢，并且
R3为甲基，
R4为C1-C4-烷基，且
X选自甲基或式X-1至X-6的基团。
在更优选的实施方案中，在化合物(I)中
R1为甲基，
R2为甲基，并且
R3为甲基，
或者
R1为甲基，
R2为氢，并且
R3为甲基，
或者
R1为氢，
R2为甲基，并且
R3为甲基，
或者
R1为氢，
R2为氢，并且
R3为甲基，
R4是C1-C2-烷基，特别是乙基，并且
X为甲基或具有以下含义(X-3)或(X-6)之一：
Figure BDA0003019362120000081
其中*表示与分子其余部分的连接点。
在具体的实施方案中，在化合物(I)中
R1、R2和R3为甲基，
R4为乙基，并且
X具有以下含义(X-3)或(X-6)之一：
Figure BDA0003019362120000082
其中*表示与分子其余部分的连接点。
优选地，在化合物(III.a)和(III.b)中，基团Y选自OH、Cl、Br、I、-O-R11、-S-R12和-SO2-R12，其中
R11选自C1-C4-烷酰基和三氟乙酰基，并且
R12选自C1-C3-烷基、三氟甲基、苯基、4-甲基苯基和五氟苯基。
更优选地，在化合物(III.a)和(III.b)中，基团Y选自OH、Br、-O-R11、-S-R12和-SO2-R12，其中
R11选自乙酰基和三氟乙酰基，并且
R12选自甲基、三氟甲基和4-甲基苯基。
具体而言，在化合物(III.a)和(III.b)中，基团Y选自OH、-O-R11和-SO2-R12，其中
R11选自乙酰基，并且
R12选自甲基、三氟甲基和4-甲基苯基。
步骤a)：
本发明的步骤a)包括提供通式(II)的氢醌化合物。
这些氢醌化合物可以商购获得，或者可以通过本领域描述的方法由容易获得的前体制备。
通式(II)的氢醌化合物可以例如通过如方案2中所示还原通式(IV)的相应苯醌衍生物来制备。
方案2：
Figure BDA0003019362120000091
还原步骤i)通常用化学还原手段进行。合适的化学还原手段是例如与酸结合的金属。使用会与酸反应形成氢的金属。这种类型的典型金属是锌、铁、镁、铝、钙、锰、镉等。最优选的金属是锌和铁。合适的酸是具有足够的酸度以与所用金属反应的那些。优选的酸是无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸等。最优选的酸是盐酸。当在还原步骤中使用盐酸时，可获得优异的氢醌收率。
作为替代手段，可以使用金属氢化物，例如氢化钠、氢化铝钠、硼氢化钠等。
可以有利地用于还原步骤i)中的另一还原手段是催化氢化。在该变型中，通常将苯醌溶于惰性溶剂中，并与氢和氢化催化剂接触。在进行该还原时，可以使用任何惰性的溶剂，即不与还原反应中使用的起始材料、中间体和试剂反应或不与所得产物反应的任何溶剂。合适的溶剂是例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；芳族和取代的芳族烃，例如苯、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯；和脂族烃，例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、轻石油和汽油醚；卤代脂族烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷和四氯甲烷；醚，例如二丁醚、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷；以及它们的混合物。
合适的氢化催化剂是本领域通常用于催化有机化合物氢化的那些。这些催化剂的一些实例包括炭负载氯化钯、活性镍、镍-镍氧化物、铂-铂氧化物、炭负载铂、亚铬酸铜、雷尼镍、钯、铂黑、海绵钯、镍、铜浸渍的氧化铝、钯黑、活性氧化铝、雷尼铜、铬、钒、钼等。可以在还原步骤i)中使用的特别合适的氢化催化剂是铂、钯、雷尼镍、铜浸渍的氧化铝和亚铬酸铜。
催化氢化可以在大气压或升高的压力下进行。较高的压力通常导致较快的氢化速率。由于苯醌容易还原，因此不需要极高的压力。合适的氢化压力通常在1至50巴的范围内。
氢化在足够高以促进苯醌的还原的温度下进行，但不会高到引起反应物、反应介质或产物降解。合适的反应温度通常在20至150℃的范围内。
在本发明的优选实施方案中，在步骤a)中提供氢醌化合物II包括以下步骤：
a.1)提供通式IV的醌化合物，
Figure BDA0003019362120000101
其中R1、R2和R3彼此独立地为氢或甲基，
a.2)在氢气和氢化催化剂的存在下，对步骤a.1)中提供的式IV的醌化合物进行催化氢化。
可以在步骤a.2)中的催化氢化中使用的氢化催化剂是本领域中通常用于催化有机化合物的氢化的那些。这些催化剂的一些实例包括炭负载氯化钯、活性镍、镍-镍氧化物、铂-铂氧化物、铂黑、炭负载铂、亚铬酸铜、雷尼镍、钯、钯黑、披钯木炭、海绵钯、镍、铜浸渍的氧化铝、活性氧化铝、雷尼铜、铬、钒、钼等。
优选地，步骤a.2)中应用的氢化催化剂是非均相氢化催化剂，更优选地是负载的金属催化剂。
合适的载体是例如碳、炭黑、活性炭、石墨、氧化铝、氧化硅、二氧化钛、二氧化锆、二氧化铈、氧化镧(III)、氧化锌、硅酸盐、石棉、碳化硅、碳酸钙、碳酸镁、硫酸镁、碳酸钡、硫酸钡、沸石、硅藻土及其混合物。
甚至更优选地，步骤a.2)中应用的氢化催化剂是碳负载的催化剂。具体而言，在步骤a.2)中应用的氢化催化剂是碳负载的贵金属催化剂，即包含基于碳(C)(例如活性炭)的载体材料的贵金属催化剂。
原则上，合适的碳基载体材料是本领域技术人员已知用于此类用途的所有碳材料。合适的碳基载体材料是例如碳、碳黑、活性炭和石墨。载体材料可以优选以成型体、颗粒、线、小丸、碎片、片剂或小球的形式使用。载体材料的BET表面积(25℃)通常在1至10,000，优选10至5000m2/g的范围内，但是对于本发明的方法在大多数情况下是无关紧要的。
合适的贵金属例如选自Pt、Pd、Ru、Rh和Ir。
具体地，在步骤a.2)中应用的氢化催化剂选自碳负载的Pd催化剂，更具体地选自披Pd木炭。
基于碳负载的贵金属催化剂的总重量，本发明的步骤a.2)中使用的负载的金属催化剂的金属含量通常在0.1重量％至20重量％的范围内，优选在1重量％至15重量％的范围内。
通常，基于反应混合物中存在的醌的量为基准计，本发明的步骤a.2)中使用的氢化催化剂的量在0.05重量％至20重量％的范围内，优选在0.1重量％至10重量％的范围内，更优选在0.2重量％至5重量％的范围内。
催化氢化可以在大气压或升高的压力下进行。较高的压力通常导致较快的氢化速率。由于苯醌化合物容易还原，因此不需要极高的压力。步骤a.2)中的催化氢化通常在1至100巴的压力下，优选在1至50巴的压力下，特别是在2至30巴的压力下进行。
氢化在足够高以促进苯醌化合物的还原的温度下进行，但不会高到引起反应物、反应介质或产物降解。在该优选的实施方案中，合适的反应温度通常在20至150℃的范围内，优选在30至120℃的范围内，尤其是在40至100℃的范围内。
步骤a.1)中提供的醌化合物(IV)可以商购获得，或者可以通过本领域中描述的方法由容易获得的前体制备。
例如，如方案3所示，可以将间甲酚催化甲基化为2,3,6-三甲酚(步骤ii)，然后使用氧化剂氧化如此获得的2,3,6-三甲酚(步骤iii)，由此制备2,3,5-三甲基醌。
方案3：
Figure BDA0003019362120000111
步骤ii)中的催化甲基化通常是在金属氧化物催化剂(例如氧化铝、氧化硅、氧化镁、氧化钙、氧化钡、氧化铁、氧化铬、氧化锌、氧化锰、氧化锆、氧化钍等)和混合金属氧化物催化剂的存在下，以甲醇或二甲醚作为烷基化剂进行的。
酚例如间甲酚的催化甲基化的各个反应条件是技术人员众所周知的。
步骤iii)中的氧化可以根据技术人员众所周知的标准程序进行。通常，氧化在氧化剂的存在下进行，任选地在金属盐或贵金属催化剂的帮助下进行。原则上，本领域技术人员已知能够将酚氧化为醌的所有氧化剂都可以用于步骤ii)中的氧化。
合适的氧化剂例如为：
-在催化量的金属盐，例如Mg(II)-、Ca(II)-、Ba(II)-、Cu(II)-、Fe(II)、Cr(II)-、Mn(II)-、Co(II)-、Ni(II)-、Zn(II)-硫酸盐或氯化物以及这些金属盐的混合物，或贵金属催化剂例如钌、铑、铂或钯催化剂存在下的过氧化氢、氧气或含氧气体；
-无机酸，例如硝酸、硫酸、氯酸、次氯酸、高氯酸、碘酸或高碘酸；或者
-有机过氧酸，例如过苯甲酸或间氯过苯甲酸。
用于该氧化反应的合适的反应条件是技术人员众所周知的。
在本发明更优选的实施方案中，步骤a.2)中的催化氢化反应在选自有机碳酸酯的碳酸酯溶剂的存在下进行。
优选地，所述碳酸酯溶剂选自通式V.a和V.b的环状和线性碳酸酯：
Figure BDA0003019362120000112
其中
R15、R16和R17彼此独立地选自氢、甲基和乙基，特别地选自氢和甲基，
R18选自氢、苯基和C1-C15-烷基，其中C1-C15-烷基是未被取代的或被1、2或3个基团取代，所述基团选自C1-C3-烷氧基、聚烯化氧、苯基和苯氧基，特别地选自氢、苯基、C1-C3-烷基和苄基，并且
R19彼此独立地选自C1-C4-烷基，特别地选自乙基和正丙基。
更优选地，所述碳酸酯溶剂选自通式V.a和V.b的环状和线性碳酸酯：
Figure BDA0003019362120000121
其中
R15、R16和R17彼此独立地选自氢和甲基，
R18选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基，并且
R19彼此独立地选自乙基和正丙基。
在这些碳酸酯溶剂中，优选沸点为至少100℃，更优选至少120℃，特别是至少140℃的那些碳酸酯溶剂。
具体地，碳酸酯溶剂选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸亚丁酯、碳酸2,3-亚丙酯、碳酸亚异丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二正丙酯。
这些环状和无环碳酸酯不会引起任何毒理学问题，这对于制备通式Ⅰ和Ⅱ化合物非常重要。此外，这些溶剂具有良好的生物降解性。
在本发明更优选的实施方案中，步骤a.2)中的催化氢化反应可以另外在非极性烃溶剂(HS)的存在下进行。
因此，在本发明的替代实施方案中，步骤a.2)在由至少一种如上所定义的碳酸酯溶剂和至少一种非极性烃溶剂(HS)组成的溶剂混合物中进行。
优选地，如果存在，则非极性烃溶剂(HS)选自以下组：
HS.1具有5至15个碳原子的直链和支链烷烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、轻石油和汽油醚；
HS.2具有5至10个碳原子的环烷烃，例如环己烷；
HS.3具有6至12个碳原子的芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯和四氢化萘；
及其混合物。
更优选地，非极性烃溶剂(HS)选自组HS.1和HS.2。
具体地，非极性烃溶剂(HS)选自己烷、环己烷、庚烷、辛烷和壬烷，更具体地选自庚烷和辛烷。
在该替代实施方案中，基于溶剂混合物的总重量，该溶剂混合物中碳酸酯溶剂的含量通常在35至99重量％的范围内，优选在50至99重量％的范围内，特别是在50至90重量％的范围内。
因此，在步骤a.2)中应用的碳酸酯溶剂与HS的重量比通常在1:3至100:1的范围内，优选在1:1至100:1的范围内，特别是在1:1至10:1的范围内。
在该替代实施方案中，优选碳酸酯溶剂，该碳酸酯溶剂与至少一种非极性烃溶剂(HS)不溶混或仅略微混溶，这意味着步骤a.2)在由碳酸酯溶剂相和HS相组成的两相溶剂混合物中进行。就此而言，术语“略微混溶”是指小于5重量％，优选小于2重量％，更优选小于1重量％，特别是小于0.5重量％的极性非质子溶剂(PS)存在于HS相中。
在该替代实施方案中，优选的是由至少一种碳酸酯溶剂和至少一种HS.1组的非极性烃溶剂组成的溶剂混合物。
具体而言，在该替代实施方案中，溶剂混合物由至少一种选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸亚丁酯、碳酸2,3-亚丙酯、碳酸亚异丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二正丙酯中的碳酸酯溶剂和至少一种选自庚烷和辛烷的非极性烃溶剂(HS)组成。
在本发明的具体实施方案中，步骤a.2)在至少一种如上所定义的碳酸酯溶剂(PS)中进行。
催化氢化可以在为此目的已知的各种反应器中进行，例如US 5,756,856中所述的串联环路反应器，也可以在例如DE 2008128中所述的更简单的反应器中进行。优选的是固定床反应器，特别是滴流床反应器。
在步骤a.2)中获得的反应产物，即式(II)的化合物，通常通过滤掉氢化催化剂来进行后处理。如此获得的反应混合物可直接用于本方法的步骤b)。
如果需要的话，如此获得的反应混合物可以以用常规方法进一步后处理，例如，通过与水混合，分离各相，并且在适当情况下，通过使用色谱法、通过蒸馏或通过重结晶来纯化粗产物。
在本发明的优选实施方案中，在除去氢化催化剂之后，将步骤a.2)中获得的反应混合物直接用于本方法的步骤b)的反应中。
步骤b)：
本发明的步骤b)包括在膨润土催化剂的存在下，使步骤a)中提供的化合物(II)与通式(III.a)或(III.b)的不饱和化合物反应，
Figure BDA0003019362120000131
其中
X具有以上给出的含义之一，
Y选自OH、卤素、-O-R11、-S-R12和-SO2-R12，
R11选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷酰基和三氟乙酰基，并且
R12选自C1-C6-烷基、三氟甲基和苯基，其中苯基是未被取代的或被1、2、3、4或5个选自卤素和甲基的基团取代。
膨润土是由高度胶态和塑性的粘土形成的。膨润土通常用作油漆的增稠剂和填充剂，陶瓷以及健康产品(例如化妆品/营养品或药品)的添加剂。膨润土是良好的吸附剂，并且以高阳离子交换容量、强溶胀容量和低渗透性为特征。
如本文所用，术语“膨润土”或“膨润土催化剂”通常可以包括所有类型的含有元素H、C、O、Si、Al、Mg、Ca、Li、Na、K、Fe、Zn、S、F以及其所有组合的硅酸盐粘土矿物。例如，“膨润土”或“膨润土催化剂”可包括叶蜡石、滑石、云母(例如白云母、钠云母、金云母、黑云母、锂云母、铁锂云母、带云母、氟-四硅云母)、脆云母(珍珠云母、硬绿泥石、seyberite、绿脆云母)、含水云母、伊利石、绿泥石、蛭石、蒙脱石(蒙脱石、皂石、绿脱石、贝德石、锌蒙脱石、锂蒙脱石、氟锂蒙脱石)、高岭石、蛇纹石和/或坡缕石(凹凸棒石、海泡石)。优选地，“膨润土”或“膨润土催化剂”包括例如在以下文献中描述的蒙脱石：Klockmann's textbook ofmineralogy,16th edition,F.Euke Verlag 1978,pages 739–765；和R.M.BarrerZeolites and Clay Minerals as Sorbents and Molecular Sieves,Academic Press，以及Y.Izumi,K.Urabe,M.Onaka Zeolite,Clay,and Heteropoly Acid in OrganicReactions,VCH。
通常，膨润土的主要成分是蒙脱石，一种蒙脱石族的粘土矿物。蒙脱石由其间具有一个铝八面体的中间层的两层硅四面体组成。它在各层之间以及在表面上具有羟基。
原则上，所有含有蒙脱石的矿床，例如在伦敦Roskill Information ServicesLtd，1997年第8版的专题论文《膨润土的经济学》(The Economics of Bentonite)中列出的，都可以认为是合适的膨润土来源。根据其来源，膨润土除蒙脱石外还可包含不同量的上述各种伴生矿物和非矿物成分。这种伴生矿物和非矿物成分特别是石英、长石、高岭土、白云母、沸石、氧化钛、氧化铁、伊利石、云母、方解石和/或石膏。优选的原料是具有高的蒙脱石含量和相应低的第二组分含量的那些原料，因为膨润土中纯蒙脱石的量决定了其性能。膨润土中蒙脱石的含量越高，其作为工业原料的性能越好。蒙脱石含量可以例如通过亚甲基蓝吸附来测定。
优选的原料具有至少250mg/g，优选至少290mg/g，特别是至少320mg/g的亚甲基蓝值。特别优选的原料是其可交换阳离子由高百分比的碱金属，特别是钠组成的原料。就电荷当量而言，这些原料包含至少25％，优选至少40％的单价可交换阳离子。这些钠膨润土原料存在于自然界中，含钠的膨润土的已知来源是例如在美国怀俄明州/美国或在印度，它们因其起源也被称为“西方膨润土”，“怀俄明膨润土”或因其性质而被称为“溶胀性膨润土”。具有较高比例的碱土金属阳离子(尤其是钙)的膨润土被称为“亚膨润土(Subbentonites)”或“南方膨润土”，并且可以通过碱活化而被转化为含钠的膨润土。
最后，原则上也可以制备合适的合成粘土矿物，例如通过用有机或金属络合物阳离子(PILC)柱化并将其用于本发明(M.M.Herling et al.Z.Anorg.Allg.Chem.2014,640,3-4.547-560；G.Poncelet and J.J.Fripiat Handbook of Heterogeneous Catalysis(2ndEdition)2008,1,219-247)。
除了矿物杂质外，天然来源的粘土矿物还可能包含非矿物杂质，尤其是碳化合物。优选的原料是总碳含量小于3重量％，优选小于1重量％，特别优选小于0.5重量％的膨润土。
众所周知，膨润土的宏观性质和适用性与其中所含的蒙脱石的数量和质量，与其pH值(残余酸度)、粒径和其多孔微结构(例如表面积、孔隙率)密切相关。
膨润土可分为天然膨润土(即未经处理的膨润土)和经处理的膨润土(参见例如Nones et al.,Applied Clay Science,2015,105-106,225-230)。在本发明的优选实施方案中，步骤b)中的反应在经处理的膨润土催化剂的存在下进行。
如本文所用，术语“经处理的膨润土”是指其中膨润土的结构、质地和其他性质通过化学处理和/或热处理而改性的膨润土。因此，本文所用的术语“经处理”是指经化学处理和/或热处理，术语“经处理的膨润土”是指经化学处理和/或热处理的膨润土。通常，膨润土的化学处理包括酸处理、碱处理、金属盐处理(阳离子交换)或有机处理。通过酸处理或碱处理获得的膨润土也称为“活化的膨润土”(酸活化的膨润土或碱活化的膨润土)。
优选地，膨润土催化剂的化学处理包括金属盐处理(阳离子交换)或酸处理。
在本发明更优选的实施方案中，步骤b)中的反应是在酸处理的膨润土催化剂的存在下进行。
本文所用的术语“酸处理的膨润土”或“酸活化的膨润土”是指用布朗斯台德酸处理的膨润土，例如无机酸，如HCl或H2SO4、H3PO3、HNO3、硼酸、硅酸、羧酸(例如甲酸或乙酸)，或其他有机酸，例如三氟乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸或三氟甲烷磺酸。优选的是HCl和/或H2SO4，或是HCl和/或H2SO4与其他无机或有机酸的混合物。典型地，酸活化的膨润土被大规模用作使油变色的漂白土。
还已知用无机酸处理赋予粘土表面酸度，这改善其催化性能(P.Komandel,Applied Clay Science,2016,131,84-99；D.A.D'Amico et al.Applied Clay Science,2014,99,254-260)。不受理论的束缚，据信在分别进行酸处理或酸活化期间，膨润土中粘土矿物的硅酸盐片的边缘张开并且八面体片的Al3+和Mg2+阳离子变得可溶。例如在J.Amorimet al.Hydrocarbon Engineering 2016,21,11,83-8中示出了此活化过程的化学过程，其中酸性氢离子例如来自硫酸的酸性氢离子打开了膨润土中粘土矿物的片状结构并形成酸性位点。最终的酸处理的膨润土包含具有三维交联结构的无定形，多孔，质子化和水合的二氧化硅(P.Komandel Applied Clay Science,2016,131,84-99)。
酸活化的粘土矿物，特别是层状硅酸盐，例如膨润土的制备方法是本领域众所周知的；例如EP0398636(B1)提供了概述，并且例如在DE10245198(A1)中可以找到用于粘土矿物例如膨润土的酸活化的详细方法。
膨润土的碱处理涉及用无机碱例如NaOH、KOH或碳酸钠，或有机碱例如氨、三甲胺或四烷基氢氧化铵处理膨润土。碱活化通常通过用碳酸钠处理来进行。
膨润土的有机处理涉及用有机化合物例如季铵阳离子(例如烷基铵和α-ω-二烷基铵)对膨润土进行处理。
可以交换进入上述矿物的其他有机和无机化合物包括：肼、尿素、甲酰胺、乙酰胺，低级脂肪酸的Li、Na、K、Rb、Cs和NH4盐(乙酸盐、丙酸盐、氰基乙酸盐)、草酸盐、乙醇酸盐、丙氨酸酯、赖氨酸盐、乳酸盐、甘油、乙酰丙酮、α-甲氧基乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯、壬三酮-2:5:8、己二酮-2:5、β:β'-氧二丙腈、β-乙氧基丙腈、四氰基乙烯、7,7,8,8-四氰基奎诺甲烷(tetracyanoquinomethane)、双-(2-乙氧基乙基)-醚、双-(2-甲氧基乙基)-醚、乙二醇二缩水甘油醚、三乙二醇、二乙二醇、三乙二醇二乙酸酯、二乙二醇二乙酸酯、己二醇-1:6、戊二醇-1:5、2:4-己二炔二醇-1:6。
交换进入上述矿物的其他有机碱是胺，如正丙胺、正丁胺、正己胺、正辛胺、联苯胺、N,N,N',N'-四甲基联苯胺、二乙胺、三乙胺、三苯胺、对苯二胺、N,N'-二甲基对苯二胺、N,N,N',N'-四甲基对苯二胺、反式-4,4'-二氨基二苯乙烯二盐酸盐、苄胺、苯胺、邻甲苯胺。
交换进入上述矿物的其他长链烷基铵盐是1-正烷基吡啶溴化物和十六烷基三甲基溴化铵。
此外，在R.M.Barrer Zeolites and Clay Minerals as Sorbents andMolecular Sieves,Academic Press及其中引用的参考文献中描述了甘氨酸及其肽，交换进入上述矿物的各种其他氨基酸和配体。
优选地，“酸处理的膨润土催化剂”选自经无机酸处理的膨润土以及经强有机酸处理的膨润土。特别地，“处理的膨润土催化剂”选自经无机酸处理的膨润土。
这些膨润土催化剂不会引起反应设备的腐蚀问题或金属离子或无机酸对废水的污染，并且具有足够的酸性以合理至高的反应速率进行步骤b)的反应。
酸处理的膨润土是可商购的，或者它们可以使用本领域已充分描述的方法制备，如上所述。
可以在步骤b)的反应中用作催化剂的市售的酸处理的膨润土(例如也称为具有CAS号70131-50-9的酸浸膨润土)是例如：
-可购自例如Sigma-Aldrich的蒙脱石K10、蒙脱石K 30、蒙脱石(铝柱撑粘土)(CAS139264-88-3)、蒙脱石-KSF(CAS 1318-93-0)；
-Clariant Produkte(Deutschland)GmbH公司的TONSILTM催化剂。
通常，在本方法的步骤b)中使用的膨润土催化剂具有在50至800m2/g的范围内，优选在100至600m2/g的范围内，更优选在120至500m2/g的范围内，特别是在150至400m2/g的范围内的BET表面积。如本文所用，表述“BET表面积”是指众所周知的测定表面积的Brunauer-Emmett-Teller方法。本申请中给出的BET表面积值是通过BET法经由氮吸附，很大程度上遵循DIN 66131(1973)测定的，如下所详细描述。
通常，在本方法的步骤b)中使用的膨润土催化剂具有在3至70范围内，优选在5至50的范围内，更优选在10至45的范围内，特别是在15至40范围内的以mg KOH/g膨润土表示的通过电位指示滴定法测定的残余酸度。残留酸度(mg KOH/g膨润土)通过以下标准程序确定，如以下实验部分所述。
简而言之，膨润土催化剂的残余酸度的测定是以如下方式进行：首先制备具有一定量的固体催化剂的水性悬浮液。然后将具有定义浓度的NaOH水溶液滴定到该水性悬浮液中，直到膨润土悬浮液的pH值切换到碱性范围(pH>7.0)为止，这代表滴定的终点。pH值是通过预先校准的KCl-pH电极(电位指示)通过电位计测定的。然后，计算达到滴定终点所需的NaOH的量(以毫克计)/克的在水性悬浮液中使用的膨润土催化剂。该计算值对应于以mgKOH/g膨润土计的残余酸度。
通常，在经处理的膨润土催化剂中的游离水分的量为至多30重量％，优选至多25重量％，更优选至多20重量％。
所述经处理的膨润土中的游离水分的含量是通过将单个膨润土相对于相同膨润土的无水样品称重来测定的。通过在真空烘箱中于100至200℃的温度范围内，任选地在低于200mbar的减压下，优选地在100至150℃的温度范围内并且在低于10mbar，尤其是低于1mbar的减压下干燥直至恒重来获得无水样品。
在该更优选的实施方案中，在本发明方法的步骤b)中应用的膨润土催化剂的量在1至750g每摩尔的步骤b)中应用的通式III.a或III.b的不饱和链烷醇的范围内。优选地，在步骤b)中应用的膨润土催化剂的量在5至500g每摩尔的化合物III.a或III.b的范围内，更优选在10至250g每摩尔的化合物III.a或III.b的范围内，甚至更优选在15至200g每摩尔的化合物III.a或III.b的范围内，尤其是在20至150g每摩尔的在步骤b)中应用的化合物III.a或III.b的范围内。
通常，步骤b)中应用的经处理的膨润土催化剂与化合物(II)的重量比为0.01∶1至2.5∶1，优选为0.03∶1至1.3∶1，更优选为0.04∶1至1∶1，特别是0.05∶1至0.7∶1。
膨润土的多孔结构可通过水合和脱水过程进一步改变，例如热活化情况正是如此(L.A.Shah et al.Applied Clay Science,2018,162,155-164)。
在本发明的特别优选的实施方案中，在将经处理的膨润土催化剂用于步骤b)之前，对其进行干燥步骤。
干燥步骤通常在50至200℃，优选在70至170℃的范围内，特别是在80至150℃的范围内，尤其是在100至120℃的范围内的温度下进行。
干燥步骤通常可以在环境压力或减压下进行。优选的是，干燥步骤优选在减压下进行。具体而言，干燥步骤是在0.1至500mbar，更具体地在1至200mbar的压力下进行的。
膨润土催化剂的干燥时间取决于在干燥步骤中应用的温度和压力，并且因此可以在宽范围内变化。通常，经处理的膨润土催化剂的干燥时间在数分钟至数天的范围内，但优选在30分钟至2天的范围内。
步骤b)中的反应通常在50至200℃，优选在70至170℃，特别是在80至150℃的温度下进行。
步骤b)中的反应通常可以在环境压力或升压或减压下进行。
步骤b)中的反应可以在不存在或存在惰性气体的情况下进行。如本文所用，表述“惰性气体”通常是指在主要的反应条件下不会与参与反应的起始材料、试剂或溶剂或与所得产物发生任何反应的气体。优选的是，步骤b)中的反应在惰性气体的存在下，优选在氩气或氮气的存在下，特别是在氮气的存在下进行。
步骤b)中的反应通常在有机溶剂的存在下进行。优选地，在本发明的步骤b)中应用的溶剂选自至少一种极性非质子溶剂(PS)以及由如上定义的至少一种极性非质子溶剂(PS)和至少一种非极性烃溶剂(HS)组成的溶剂混合物。
合适的极性非质子溶剂(PS)例如选自以下组(括号中的值是指示例性提及的溶剂的各个沸点)：
PS.1 有机碳酸酯，即直链和环状碳酸酯，例如碳酸亚乙酯(243℃)、碳酸亚丙酯、碳酸亚丁酯、碳酸2,3-亚丙酯、碳酸亚异丁酯、碳酸二甲酯(90℃)、碳酸二乙酯(128℃)和碳酸二正丙酯；
PS.2 酮，例如二乙酮(102℃)或甲基异丁基酮(116℃)；
PS.3 内酯，例如γ-丁内酯(204-206℃)；
PS.4 内酰胺，例如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，203℃)；
PS.5 腈，例如乙腈(82℃)和戊腈(117℃)；
PS.6 硝基化合物，例如硝基甲烷(101℃)；
PS.7 叔羧酰胺，例如二甲基甲酰胺(153℃)；
PS.8 脲衍生物，例如四甲基脲(177℃)和二甲基丙烯脲(DMPU，247℃)；
PS.9 亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO，189℃)；
PS.10 砜，例如环丁砜(285℃)
PS.11 脂环族醚，例如1,4-二噁烷(101℃)；
PS.12 二醇醚，例如亚烷基二醇二烷基醚、二亚烷基二醇二烷基醚和聚亚烷基二醇二烷基醚；
及其混合物。
在这些组中，优选那些具有至少100℃，更优选至少120℃，特别是至少140℃的沸点的极性非质子溶剂(PS)。
更优选地，极性非质子溶剂(PS)选自组PS.1、PS.3、PS.4、PS.7、PS.8、PS.9、PS.10和PS.12，甚至更优选PS.1、PS.7、PS.8和PS.12，甚至更优选选自PS.1和PS.12，特别是选自PS.1。
具体地，极性非质子溶剂(PS)选自如上定义的通式V.a和V.b的环状和线性碳酸酯。
优选地，非极性烃溶剂(HS)选自组HS.1和HS.2。
更优选地，非极性烃溶剂(HS)选自己烷、环己烷、庚烷、辛烷和壬烷，更特别地选自庚烷和辛烷。
在本发明的优选实施方案中，步骤b)在由至少一种如上所定义的极性非质子溶剂(PS)和至少一种如上所定义的非极性烃溶剂(HS)组成的溶剂混合物中进行。
在该优选的实施方案中，基于溶剂混合物的总重量，溶剂混合物中PS的含量通常在35至99重量％的范围内，优选在50至99重量％的范围内，特别地在50至90重量％的范围内。
因此，在步骤b)中应用的PS与HS的重量比通常在1:3至100:1的范围内，优选在1:1至100:1的范围内，特别是在1:1至10:1的范围内。
在该优选的实施方案中，优选的是极性非质子溶剂(PS)，其与至少一种非极性烃溶剂(HS)不溶混或仅略微混溶，这意味着步骤b)在由PS相和HS相组成的两相溶剂混合物中进行。就此而言，术语“略微混溶”是指小于5重量％，优选小于2重量％，更优选小于1重量％，特别是小于0.5重量％的极性非质子溶剂(PS)存在于HS相中。
在该优选实施方案中，优选的是由至少一种PS.1组的极性非质子溶剂和至少一种HS.1组的非极性烃溶剂组成的溶剂混合物。
特别地，在该优选的实施方案中，溶剂混合物由至少一种选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸亚丁酯、碳酸2,3-亚丙酯、碳酸亚异丁酯、碳酸二乙酯和碳酸二正丙酯的极性非质子溶剂(PS)和至少一种选自庚烷和辛烷的非极性烃溶剂(HS)组成。
在本发明的具体实施方案中，步骤b)在至少一种如上所定义的极性非质子溶剂(PS)中进行。
步骤b)中应用的通式(II)的化合物高度可溶于极性非质子溶剂(PS相)，而步骤b)中获得的非极性反应产物，即烷基化或缩合产物(其通常在反应混合物冷却后就与极性非质子溶剂分离)高度可溶于非极性烃类溶剂(HS相)。因此，使用上述溶剂混合物的优点在于，步骤b)中获得的反应混合物可以容易地通过相分离而分离成PS相(包含大部分或基本上所有未反应的化合物(II)以及缩合催化剂)和HS相(包含在步骤b)中获得的大部分或基本上所有的非极性反应产物)。如果需要，可以通过用非极性烃溶剂(HS)萃取来完成将步骤b)中获得的非极性反应产物与PS相分离。然后可以将分离的PS相返回到步骤b)中的反应中，或稍后再用于步骤b)中的另一反应中。分离的HS相可以直接进行下一工艺步骤或纯化步骤。此外，在步骤b)的反应期间形成的水可以容易地从PS相中蒸馏掉，从而允许极性非质子溶剂(PS)的容易再循环。另外，非极性烃溶剂(HS)的使用允许通过形成共沸混合物来有效蒸馏除去在步骤b)的反应期间形成的水。
极性有机溶剂(PS)中的化合物(II)的浓度通常在2至50重量％的范围内，优选在3至45重量％的范围内，特别是在5至40％的重量范围内。
在步骤b)中应用的化合物(II)与化合物III.a或III.b的摩尔比通常在1:1至10:1的范围内，优选在1.05∶1至5∶1的范围内，更优选在1.05∶1至3∶1的范围内，特别是在1.1∶1至2∶1的范围内。
通式III.a和III.b的化合物可以商购获得，或者可以通过本领域中描述的方法由容易获得的前体制备，或者可以从天然来源获得。
例如，其中Y为羟基的化合物III.a和III.b可容易地商购获得或可以从天然来源获得。可以通过常规的亲核取代反应由相应的醇前体制备如上所定义的化合物III.a和III.b，其中Y表示不同于羟基的离去基团。这些亲核反应可在技术人员熟知的常规反应条件下进行。
通常，本发明方法的步骤b)中的反应首先在Friedel-Crafts烷基化产物的形成下进行。在与烷基化位置邻近的羟基未被保护的情况下，则Friedel-Crafts烷基化反应通常伴随随后的闭环反应(双键的分子内羟烷基化)以形成包含氧原子的稠合六元环。如果需要，也可以分离中间体Friedel-Crafts烷基化产物，并且可以在单独的步骤中进行闭环反应。然而，优选的是在单个步骤中进Friedel-Crafts烷基化和闭环反应。
在本发明的优选实施方案中，步骤b)中的反应通过蒸馏除去反应期间形成的至少一部分水来进行。如上所述，除了步骤中的极性非质子溶剂(PS)外，还可通过使用非极性烃溶剂(HS)，例如环己烷、庚烷、辛烷或甲苯，促进反应期间形成的水的蒸馏除去，因为非极性烃溶剂(HS)通常与水形成共沸混合物。为此，将蒸气从反应系统中除去并进行冷凝。如果蒸汽由水与步骤b)中应用的有机溶剂和/或步骤b)的反应混合物的另一种成分的共沸混合物组成，或者水包含大量的产物或起始材料，则所得的冷凝物通常经受相分离以得到水相和有机相。为此，冷凝物通常进入分相器(滗析器)，在那里机械沉降会使其分解成可以分别提取的两个相。如果需要，在使冷凝物进入分相器之前，将水不可混溶的有机溶剂，优选在步骤b)中应用的有机溶剂加入到冷凝物中。除去并丢弃水相，并将有机相至少在某种程度上返回至反应系统中。“返回至反应系统”是指将有机相通入反应系统的任何所需的至少一个反应器中。
任何合适的冷凝器均可用于蒸汽的冷凝或部分冷凝。这些可以通过任何所需的冷却剂来冷却。优选的是具有空气冷却和/或水冷却的冷凝器，特别优选的是空气冷却。
如上所述，步骤b)中的反应可以以间歇方式(不连续方式)，或者连续模式进行。优选以连续方式进行步骤b)中的反应。
如果步骤b)中的反应以分批(不连续)方式进行，则通常将反应物和催化剂在以上所示的温度下置于合适的反应容器中，例如搅拌的容器或环管反应器，直至达到所需转化率。取决于所添加的催化剂的量，反应时间可以是0.5至30小时，优选1至20小时。
优选地，步骤b)中的反应以如下方式进行：首先将有机溶剂和膨润土催化剂，优选酸性非均相催化剂，特别是经处理的膨润土催化剂，放置在合适的反应容器中，例如搅拌的容器或环管反应器，然后加热至反应温度。任选地，在将悬浮液冷却至80℃以下之前，将所得悬浮液在反应温度下保持几分钟，例如1、2、5、10、15或20分钟。在这些预处理步骤中，将惰性气体，优选氩气或氮气引入设备中，以确保设备不含氧气。然后，将化合物(II)一次加入预热的溶剂/催化剂悬浮液中，并将得到的混合物加热至反应温度。在此之后，将化合物III.a或III.b添加至反应混合物中，任选地溶解于非极性烃溶剂(HS)中。通常，将化合物III.a或III.b分几份(例如，分2、3、4、5、10、15或20份)逐步加入到反应混合物(包含有机溶剂、缩合催化剂和化合物(II))，或连续计量加入。优选地，连续计量加入化合物III.a或III.b。基于化合物III.a或III.b的总体积，化合物III.a或III.b向反应混合物中的添加速率通常在0.2至5体积％/分钟的范围内，优选在0.3至3体积％/分钟的范围内，特别地在0.5至2体积％/分钟的范围内。
根据在步骤b)中是单独应用极性非质子溶剂(PS)还是应用由极性非质子溶剂(PS)和非极性烃溶剂(HS)组成的混合物作为有机溶剂，所需的反应产物是通过相分离和/或通过用非极性烃溶剂(HS)萃取而从所得反应混合物分离出来。以此方式，获得了两个相，即主要包含缩合催化剂和最终未反应的化合物(II)的PS相，和主要包含所需反应产物和最终未反应的化合物III.a或III.b的HS相。在相分离和/或萃取之后，可以通过色谱法、蒸馏和/或结晶，优选通过蒸馏来纯化反应产物，或者可以将反应产物直接进行下一反应步骤b)。
在本发明的优选实施方案中，在本方法的步骤b)中应用的膨润土催化剂，特别是经处理的膨润土催化剂，在完成反应后从反应混合物或PS相中分离出来，并再用于进一步的步骤b)中的反应中。
为了从反应混合物或PS相中分离膨润土催化剂，特别是经处理的膨润土催化剂，通常可以使用本领域技术人员已知的适于从液体混合物中分离固体的所有方法。优选地，通过过滤从所得反应混合物中除去膨润土催化剂。分离后，将膨润土催化剂，特别是经处理的膨润土催化剂，在惰性气流中，优选在氮气流中干燥。取决于步骤b)中的反应中所用溶剂的性质，膨润土催化剂，特别是经处理的膨润土催化剂在惰性气流中的干燥时间可以在宽范围内变化。膨润土催化剂在惰性气流中的干燥时间通常在几分钟至几天的范围内，即5分钟至5天。膨润土催化剂在惰性气流中的干燥时间可以例如为10分钟，30分钟，1小时，5小时，12小时，1天，3天或5天。
在本发明的另一个优选的实施方案中，在步骤b)的进一步反应中直接再使用主要包含膨润土催化剂和最终未反应的化合物(II)的PS相，其是在用非极性烃溶剂进行步骤b)中获得的反应混合物的相分离和/或萃取后获得的。
步骤b)中的反应可以间歇或连续方式进行。优选以连续方式进行步骤b)中的反应。
连续反应通常在至少一个反应器中进行，例如1、2、3、4或5个反应器，优选在一个反应器中进行，该反应器包括固定床或移动床形式，优选固定床形式的经处理的膨润土催化剂，例如，将有机溶剂与化合物III和化合物III.a或III.b的混合物进料到该反应器中。在优选的固定床操作方式中，反应器可以以贮槽操作方式操作，即，将反应混合物从底部引导至顶部，或以滴流操作方式操作，即，将反应混合物通过反应器从顶部引导至底部。如上所述，反应期间形成的水可通过从反应器顶部排出蒸汽而被除去，该蒸汽被冷凝并分离成有机相(最终包含非极性烃溶剂(HS)和少量未反应的化合物II和/或反应产物)和水相。有机相任选地返回至至少一个反应器。从反应器底部排出包含极性非质子溶剂(PS)、非极性烃溶剂(HS)(如果存在的话)、反应产物和最终未反应的化合物III的反应混合物流。根据在步骤b)中是单独使用极性非质子溶剂(PS)还是使用由极性非质子溶剂(PS)和非极性烃溶剂(HS)组成的混合物作为有机溶剂，通过相分离和/或通过用非极性烃溶剂(HS)萃取将所需的反应产物从所得反应混合物分离出来。然后可以纯化反应产物，或者可以将反应产物直接进行下一反应步骤。
步骤b)中反应的催化剂时空速优选在每kg催化剂和每小时0.1至50kg化合物III.a或III.b的范围内，特别是在每kg催化剂和每小时0.2至30kg化合物III.a或III.b的范围内。
所述至少一个反应器可以选自适合于在液相中进行非均相催化的化学反应的任何期望的反应器。
合适的反应器是非返混反应器，例如管式反应器或设置有内部构件的停留时间容器，但优选返混反应器，例如搅拌釜反应器或环管反应器。然而，也可以使用连续的返混反应器和非返混反应器的组合。
任选地，几个反应器也可以组合在多级设备中。这样的反应器是例如具有合并的筛板塔盘的环管反应器、级联容器、具有临时进料点的管式反应器或搅拌塔。
步骤c)：
在本发明方法的步骤c)中，在膨润土催化剂存在下，使步骤b)中获得的缩合产物与C2-C7-羧酸或与C2-C7-羧酸酐反应。
根据本发明，步骤c)中的反应在膨润土催化剂的存在下进行。
可以在本发明方法的步骤c)中应用的合适且优选的膨润土催化剂如上所定义。
在本发明的优选实施方案中，在与步骤b)中所应用相同的膨润土催化剂的存在下进行步骤c)。
优选地，在该优选的实施方案中，步骤b)和c)中使用的膨润土催化剂在步骤c)中的反应完成之后从反应混合物中分离出来，并再用于进一步的步骤b)中的反应中。膨润土催化剂的再循环如上文对于步骤b)所述进行。
在本发明的更优选的实施方案中，步骤c)中的酯化反应在经处理的膨润土催化剂的存在下，特别是在如上所述的酸处理的膨润土催化剂的存在下进行。
在本发明的特别优选的实施方案中，步骤b)和c)在如上所定义的碳酸酯溶剂的存在下进行。
在本发明的另一个特定实施方案中，步骤b)和c)中的反应在如上所述的碳酸酯溶剂/非极性烃溶剂混合物的存在下进行。
合适且优选的碳酸酯溶剂以及合适且优选的非极性烃溶剂(HS)，如果存在的话，如以上所定义。
甚至更优选地，在该特殊的实施方案中，步骤c)是在与步骤b)中所应用的相同的碳酸酯溶剂中进行，并且如果存在的话在相同的非极性烃溶剂(HS)中进行。
特别地，步骤b)中获得的反应混合物直接用于步骤c)中的反应中，即步骤b)和步骤c)作为一锅反应进行。
步骤c)中获得的反应产物，即式(I)的化合物，可以以常规方式进行后处理，例如，通过过滤掉任何固体催化剂(如果存在)；通过必要时添加非极性烃类溶剂(HS)；分离相；以及在适当情况下，通过使用色谱法、通过蒸馏(如果适用)或通过重结晶来纯化粗产物。
在本发明的具体的实施方案中，步骤a.2)、b)和c)在相同的碳酸酯溶剂中以及如果存在的话在相同的非极性烃溶剂(HS)中进行。优选地，在该具体的实施方案中，在除去氢化催化剂后，将步骤a.2)中获得的反应混合物直接用于步骤b)中的反应中，并将在随后的步骤b)中获得的反应混合物直接用于步骤c)中的反应中。
本发明的方法以高产率和选择性提供化合物(I)。通常，化合物(I)通过重结晶、蒸馏(如果适用)或通过使用色谱方法进一步纯化。
通常，仅获得少量的副产物。
通过使用现有技术中所述的用于制备通式(I)的化合物的方法获得的常见副产物是例如通式X.1至X.3的二烯化合物，其通过不需要的消除反应由III.a或III.b形成，如方案4所示。
方案4：
Figure BDA0003019362120000211
其中
X如上所定义，并且
X-2优选选自式X-2.a和X-2.b的部分：
Figure BDA0003019362120000212
其中
n为0至2的整数，并且
*表示与分子其余部分的连接点。
当将羧酸例如草酸、酒石酸或柠檬酸用作缩合催化剂时，这些二烯副产物的形成通常增加。这些酸能够与化合物III.a或III.b.形成酯中间体，其可以容易地消除为通式X.1至X.3的化合物。
通式X.1至X.3的二烯化合物也可以在步骤b)中与化合物(II)反应。然而，相比与化合物III.a或III.b的反应，该反应非常缓慢。因此应避免二烯化合物X.1至X.3的形成。
此外，如方案5所示，由氢醌化合物(II)与化合物III.a的反应可以形成式XI-1的苯并呋喃异构体，其难以与所需的缩合产物分离。
方案5：
Figure BDA0003019362120000221
通过使用本发明的方法，可以成功地抑制这些常见副产物的形成。
以下实施例提供对本发明的进一步解释。这些实施例不应理解为限制本发明。
实施例
缩写词：
GC 代表气相色谱法，
HPLC 高效液相色谱，
TMH 代表三甲基氢醌(2,3,5-三甲基氢醌)，
TMQ 代表三甲基醌(2,3,5-三甲基醌)，
PC 碳酸亚丙酯
EC 碳酸亚乙酯
1.分析：
1.1产品纯度的测定：
通过气相色谱面积％测定产物的纯度。通过GC重量％使用二十二酸作为内标，并且正庚烷作为溶剂来测定化合物I和II的收率。
GC系统：安捷伦6980N；
GC-柱：安捷伦DB-1：30m(长度)，0.25mm(内径)，0.25微米(膜厚)；
温度程序：以10°/min从80℃升至350℃，350℃持续10分钟，总运行时间：37分钟
通过HPLC-重量％测定(最终)反应混合物中化合物(III)的量：
HPLC系统：安捷伦1200系列
HPLC柱：Zorbax Eclipse PAH，1.8μm，50*4.6mm von Agilent
洗脱液：
A：含0.1体积％H3PO4的水
B：乙腈
时间[分钟] ％B
0.0 5
3.0 15
10.0 100
17.0 100
17.1 5
检测器：UV-检测器λ＝210nm，BW＝5nm，流速：1.2mL/min，进样：2μL，温度：60℃，运行时间：20分钟，压力：约130巴
1.2BET表面积的测定：
系统：Quantachrome Autosorb自动气体吸附系统6B，序列号：10896010901；
软件：AS-3和AS-6版本1.22的Autosorb for
Figure BDA0003019362120000231
样品重量：0.28-0.43g的固体催化剂(例如经处理的膨润土催化剂)；
浴温：77.4K；
运行时间：64-106.7分钟；
用于测量的气体：氮气；气体纯度：氮气5.0；
测量前干燥：在120℃，<1毫巴下，通过旋转叶片泵和最后的涡轮分子泵进行16小时；
系统参数：横截面积
Figure BDA0003019362120000232
多点BET：5点p/po；0.05≤p/po≤0.30。
1.3固体催化剂的残余酸度的测定(mg KOH/g固体催化剂)：
固体催化剂(例如经处理的膨润土催化剂)的残余酸度的测定以如下方式进行：首先按如下制备具有一定量的固体催化剂的水性悬浮液：将1.0g至1.5g的固体催化剂悬浮在50mL的去离子水中，并搅拌1h。将先前已校准的KCl-pH电极置于此悬浮液中。然后将定义浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液滴定到该水性悬浮液中，直到固体催化剂的悬浮液的pH值切换到碱性范围(拐点)，这代表滴定的终点。记录用于达到拐点的NaOH溶液的以mL计的体积V1。
此外，使用50mL的去离子水以相同的方式进行空白测定。记录所使用的NaOH溶液的以mL计的体积V2。
然后基于下式计算确定为总酸值的固体催化剂样品的残余酸度(以mg KOH/g固体催化剂计)：
Figure BDA0003019362120000233
56.1g/mol表示常数(以g/mol计的KOH的摩尔质量)；
m1是测试部分(即固体催化剂样品)的以克计的质量；
V1是用于中和催化剂悬浮液的NaOH溶液的以毫升计的体积(直到达到拐点时的体积)；
V2是用于空白测定的NaOH溶液的以毫升计的体积(直到达到拐点时的体积–通常不消耗体积/空白通常为零)；
C是NaOH溶液的以摩尔/升计的浓度；
t是NaOH溶液的滴度。
残余酸度的测定重复一次，并且因此测定两次。
1.4催化剂密度的测定：
机器：Pycnometer系列AccuPyc II 1340
公司：Micromeritics
惰性气体：氦
样品重量：2.1-4.8g
样品室：10mL
使用程序“分析条件”，包括99个循环，每个循环具有5个重复。
在测量之前，将样品在120℃，<1毫巴真空下处理16小时。
密度[g/ccm]＝样品质量[g]/样品体积[ccm]
1.制备实施例
所应用的酸处理的膨润土催化剂的来源和规格：
在以下制备实施例中用作催化剂的酸处理的膨润土是来自BASF SE公司的内部开发的酸处理的膨润土(BASF SE内部材料)或可购自Sigma Aldrich或Clariant ProdukteGmbH公司的酸处理的膨润土。
使用了以下规格的膨润土催化剂：
Figure BDA0003019362120000241
*)通过Karl-Fischer滴定法和/或通过干燥后的重量损失(在120℃和<1毫巴压下干燥16小时)测定。
为了制备来自BASF SE公司的酸处理的膨润土催化剂(催化剂1至5)，将以其高品质着称的Aberdeen粘土用作天然的膨润土起始材料。使用硫酸活化这些膨润土，然后转化为最终的颗粒状矿物催化剂。
一般反应程序及评论：
通过薄层色谱和GC监测反应进程。
步骤1：将TMQ还原为TMH
步骤2：Friedel-Crafts烷基化和缩合
除非另有说明，否则所有反应都是在使用叶片式搅拌器和Dean-Stark分水器的玻璃烧瓶中进行的，该玻璃烧瓶
-如果将HS和PS的混合物用作溶剂，则填充有所用的HS，
-如果使用PS作为与水不形成共沸物的溶剂，则保留为空，并且
-如果使用与水形成共沸物的溶剂，则填充有所用的溶剂(与水不同)，该溶剂与水共沸除去。
步骤3：酯化
2.1制备2,3,5-三甲基氢醌(步骤1)
在室温下将4g的2,3,5-三甲基醌(99.6％，26.5mmol)溶解在76g(63.1mL)碳酸亚丙酯中。加入0.4g披钯木炭(10％，0.38mmol，0.01当量)，并将所得反应混合物在8巴的氢气压力和64℃下氢化23小时。在6小时的反应时间之后，过滤的反应混合物仅是微黄色的溶液，在23小时的反应时间之后是无色的溶液。获得以下GC分析：
Figure BDA0003019362120000251
2.2制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤1和2)：
2,3,5-三甲基氢醌的制备
在室温下将14g的2,3,5-三甲基醌(99.6％，92.85mmol)溶解在79.3g(65.9mL)碳酸亚丙酯中。加入2.8g披钯木炭(10％，2.6mmol，0.03当量)，并将所得反应混合物在8巴的氢气压力和88℃下氢化23小时。然后，立即过滤反应混合物，得到83.3g几乎无色的洗脱液(97.6GC-a％TMH和0.05GC-a％TMQ)。
全外消旋α-生育酚的制备(催化剂2)：
向碳酸亚丙酯中的粗TMH(分析后为81.4g，假设：100％收率：92.85mmol，1.7当量)中加入0.19g催化剂2(在真空干燥箱中在120℃/50毫巴下干燥过夜)/g TMH(2.7g催化剂2)。使反应混合物达到120-125℃并搅拌15分钟。然后，在2小时的时间段内将16.45g异植醇(97.4％，54mmol)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：120-125℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在125℃下4小时，在室温下过夜，然后在125℃下另外4小时的进一步反应时间后，使反应混合物达到室温，加入20mL的庚烷，将其进一步搅拌15分钟，然后通过硅藻土(celite)过滤，以除去催化剂2。用6*20mL庚烷和3*20mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。相分离后，用4*25mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相。在减压50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去溶剂。以89％收率获得深红色澄清粘稠残余物形式的24.09g粗α-生育酚(91.6GC面积％和85.66GC重量％)(基于两步的GC重量百分比)。每个步骤具有94.5％收率的平均收率。
2.3制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂1)：
将233.57g(193.99mL)碳酸亚丙酯和0.22g催化剂1(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(21.75g催化剂1)在氮气流下加热至120-125℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加100.11g(652.5mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120-125℃。然后在2小时的时间段内将136.35g(162.13mL)异植醇(447.9mmol，97.4％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：120-125℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在120-125℃下6小时的进一步反应时间后，将反应混合物冷却至室温。将该混合物通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂1。用6*130mL庚烷和3*130mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*190mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50-55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的200g粗α-生育酚(94.6GC面积％和94.53GC重量％)。这相当于98％的收率。
2.4制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂1)：
将138.08g(141.91mL)碳酸亚乙酯和0.22g催化剂1(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(7.5g催化剂1)在氮气流下加热至120-123℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120-125℃。然后在2小时的时间段内将45.76g(54.41mL)异植醇(150mmol，97.2％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：124-119℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在120-125℃下6小时的进一步反应时间后，将反应混合物冷却至室温。将45mL庚烷加入到反应混合物中，其在室温下搅拌15分钟。然后，将该混合物通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂1。用6*45mL庚烷洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。随后过滤观察到沉淀的洗脱液，并在减压下于50-55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去溶剂：获得棕红色粘稠浑浊残余物形式的68.84g粗α-生育酚(84.8GC面积％和78.79GC重量％)。这相当于84％的收率。
2.5制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂1)：
将80.55g(71.92mL)γ-丁内酯和0.22g催化剂1(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/gTMH(7.5g催化剂1)在氮气流下加热至120-125℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120-125℃。然后在2小时的时间段内将45.76g(54.3mL)异植醇(150mmol，97.4％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：120-125℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在120-125℃下6小时的进一步反应时间后，将反应混合物冷却至室温。将45mL庚烷加入到反应混合物中，其在室温下搅拌15分钟。然后，将该混合物通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂1。用6*45mL庚烷和3*45mLγ-丁内酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取γ-丁内酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50-55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的68.71g粗α-生育酚(89.7GC面积％和78.38GC重量％)。这相当于83％的收率。
2.6制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂1)：
该反应在没有除水并且因此没有Dean stark分水器的情况下进行。所用的设备由烧瓶、叶片式搅拌器和回流冷凝器组成。
将80.55g(66.9mL)碳酸亚丙酯和0.22g催化剂1(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/gTMH(7.5g催化剂1)在氮气流下加热至120-125℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120-125℃。然后在2小时的时间段内将45.86g(54.5mL)异植醇(150mmol，97％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：120-125℃)。在123-124℃下4小时，在室温下过夜，以及在124℃下另外2小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温。将45mL庚烷加入到反应混合物中，其在室温下搅拌15分钟。然后，将该混合物通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂1。用6*45mL庚烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50-55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的66.04g粗α-生育酚(92.7GC面积％和84.55GC重量％)。这相当于86％的收率。
2.7制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂2)：
将103.14g(78.08mL)碳酸亚乙酯、47.73g(67.9mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和0.65g催化剂2(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(22.5g催化剂2)在氮气流下加热至轻微的正辛烷回流(反应混合物的温度：120-125℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加34.38g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120℃。然后在2小时的时间段内将45.39g(53.97mL)异植醇(150mmol，98％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：120-125℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在123-126℃下6小时的进一步反应时间后，将反应混合物冷却至<60℃，并添加50g的碳酸亚丙酯。然后，将反应混合物进一步冷却至室温，并通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL辛烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL辛烷萃取碳酸亚乙酯/亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的辛烷相，并在减压下于50-55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的63.66g粗α-生育酚(95.5GC面积％和91.44GC重量％)。这相当于90％的收率。
2.8制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂2)：
将232.63g(193.21mL)碳酸亚丙酯、118.06g(167.9mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和0.22g催化剂2(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(21.75g催化剂2)在氮气流下加热至轻微的正辛烷回流(反应混合物的温度：120-125℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加99.7g(625.5mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至123℃。然后在2小时的时间段内将137.22g(163.17mL)异植醇(435mmol，94％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：125-123℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在123-125℃下4小时，在室温下过夜，以及在125℃下另外2小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*130mL庚烷和3*130mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*190mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷/正辛烷相，并在减压下于50-55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的199.16g粗α-生育酚(92.6GC面积％和87.57GC重量％)。这相当于93％的收率。
2.9制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂2)：
将80.55g(66.9mL)碳酸亚丙酯和0.22g催化剂2(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/gTMH(7.5g催化剂2)在氮气流下加热至50-90℃并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物加热至150℃并且在2小时的时间段内将45.67g(54.3mL)异植醇(150mmol，97.4％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中。在6小时的进一步反应时间后，将反应混合物冷却至室温。将45mL庚烷加入到反应混合物中，其在室温下搅拌15分钟。然后，将该混合物通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用6*45mL庚烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的65.61g粗α-生育酚(92.5GC面积％和84.73GC重量％)。这相当于86％的收率。
2.10制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂2)：
将80.55g(66.9mL)碳酸亚丙酯和0.33g催化剂2(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/gTMH(11.25g催化剂2)在氮气流下加热至120-125℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(3当量)。然后将混合物再次加热至120-125℃。然后在1小时的时间段内将22.88g(27.21mL)异植醇(75mmol，97.2％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：121-125℃)。在120-125℃下6小时的进一步反应时间后，将反应混合物冷却至室温。将45mL庚烷加入到反应混合物中，其在室温下搅拌15分钟。然后，将该混合物通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用6*45mL庚烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的33.99g粗α-生育酚(95.2GC面积％和88.45GC重量％)。这相当于93％的收率。
2.11制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂2)：
将80.55g(66.9mL)碳酸亚丙酯、39.79g(58.18mL)正庚烷(加上在dean-stark分水器中的60mL庚烷)和0.22g催化剂2(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(7.5g催化剂2)在氮气流下加热至轻微的正庚烷回流(反应混合物的温度：100℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至100℃。然后在2小时的时间段内将45.86g(54.52mL)异植醇(150mmol，97％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：100-102℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在103-104℃下6小时，在室温下过夜，以及在102℃下另外2小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL庚烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷/正辛烷相，并在减压下于50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的63.99g粗α-生育酚(88.9GC面积％和85.26GC重量％)。这相当于84％的收率。
2.12制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂3)：
将80.55g(66.9mL)碳酸亚丙酯和0.22g催化剂3(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/gTMH(7.5g催化剂3)在氮气流下加热至120-125℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120-125℃。然后在2小时的时间段内将45.86g(54.52mL)异植醇(150mmol，97％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：122-125℃)。在120-125℃下4小时，在室温下过周末，以及在120-125℃下另外2小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温。将45mL庚烷加入到反应混合物中，其在室温下搅拌15分钟。然后，将该混合物通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂3。用6*45mL庚烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的65.43g粗α-生育酚(94.1GC面积％和87.05GC重量％)。这相当于88％的收率。
2.13制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂4)：
将80.22g(66.63mL)碳酸亚丙酯、40.71g(57.91mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和0.65g催化剂4(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(22.5g催化剂4)在氮气流下加热至轻微的正辛烷回流(反应混合物的温度：120-122℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加34.38g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120℃。然后在2小时的时间段内将45.39g(53.97mL)异植醇(150mmol，98％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：118-120℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在121-124℃下6小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂4。用3*45mL正辛烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL正辛烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的正辛烷相，并在减压下于55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的64.06g粗α-生育酚(90.5GC面积％和86.86GC重量％)。这相当于86％的收率。
2.14制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂5)：
将80.22g(66.63mL)碳酸亚丙酯、40.71g(57.91mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和0.65g催化剂5(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(22.5g催化剂5)在氮气流下加热至轻微的正辛烷回流(反应混合物的温度：120-121℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加34.38g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120℃。然后在2小时的时间段内将45.39g(53.97mL)异植醇(150mmol，98％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：115-120℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在119-123℃下4小时，在室温下过周末，以及在122℃下另外2小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂5。用3*45mL正辛烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL正辛烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的正辛烷相，并在减压下于55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的65.08g粗α-生育酚(87.3GC面积％和85.15GC重量％)。这相当于86％的收率。
2.15制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂6)：
将80.55g(66.9mL)碳酸亚丙酯和0.33g催化剂6(未干燥)/g TMH(11.25g催化剂6)在氮气流下加热至120-125℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120-125℃。然后在1小时的时间段内将45.67g(54.3mL)异植醇(150mmol，97.4％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：122-125℃)。在122-125℃下6小时的进一步反应时间后，将反应混合物冷却至室温。将45mL庚烷和硅藻土加入到反应混合物中，其在室温下搅拌15分钟。然后，将该混合物通过玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂6。用6*45mL庚烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的64.75g粗α-生育酚(86.7GC面积％和81.19GC重量％)。这相当于81％的收率。
2.16制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂7)：
将80.55g(66.9mL)碳酸亚丙酯和0.33g催化剂7(未干燥)/g TMH(11.25g催化剂7)在氮气流下加热至120-122℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120-125℃。然后在1小时的时间段内将45.67g(54.3mL)异植醇(150mmol，97.4％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：120-124℃)。在120-125℃下6小时的进一步反应时间后，将反应混合物冷却至室温。将45mL庚烷加入到反应混合物中，其在室温下搅拌15分钟。然后，将该混合物通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂7。用6*45mL庚烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的64.76g粗α-生育酚(91.8GC面积％和86.01GC重量％)。这相当于86％的收率。
2.17制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂8)：
将80.55g(66.9mL)碳酸亚丙酯和0.44g催化剂8(未干燥)/g TMH(15g催化剂8)在氮气流下加热至120℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120-125℃。然后在2小时的时间段内将45.67g(54.3mL)异植醇(150mmol，97.4％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：121-125℃)。在121-125℃下4小时，在室温下过夜，以及在120-125℃下另外2小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温。将45mL庚烷加入到反应混合物中，其在室温下搅拌15分钟。然后，将该混合物通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂8。用6*45mL庚烷和4*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的64.27g粗α-生育酚(75.8GC面积％和87.13GC重量％)。这相当于87％的收率。
2.18制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂9)：
将80.55g(66.9mL)碳酸亚丙酯和0.33g催化剂9(未干燥)/g TMH(11.25g催化剂9)在氮气流下加热至120℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至120-125℃。然后在1小时的时间段内将45.67g(54.3mL)异植醇(150mmol，97.4％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：123-125℃)。在125℃下6小时的进一步反应时间后，对反应混合物进行分析。30GC-面积％TMH、5GC-面积％植二烯,19GC-面积％Phytyl-TMH，无α-生育酚。弃去反应混合物。
2.19连续制备2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)(步骤2；催化剂9)：
所应用的催化剂：
装进药筒(所谓的CatCart)中的来自Thales Nano公司的以1:1的质量比用硅藻土“稀释”的蒙脱石K10(pH值为3-4，表面积)。所用CatCar药筒具有70x 4mm的尺寸和459mg的填充质量。
连续的制备程序：
以5mL/h的体积流量将TMH在双(2-甲氧基乙基)醚(＝二甘醇二甲醚)中的8重量％溶液和异植醇在双(2-甲氧基乙基)醚(＝二甘醇二甲醚)中的10.4重量％的溶液泵送到上述装有K10和硅藻土的CatCart上并加热至200℃。催化剂CatCart放置在垂直位置。
通过GC监控反应进程：获得61.3GC面积％的2,5,7,8-四甲基-2-[4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氢-2H-色原烯-6-醇(全外消旋α-生育酚)、19.4GC面积％的TMH和13.5GC面积％的植二烯。
2.20制备全外消旋α-生育酚乙酸酯(步骤1、2和3)：
2,3,5-三甲基氢醌的制备
在室温下将14g的2,3,5-三甲基醌(99.6％，92.85mmol)溶解在79.7g(66.2mL)碳酸亚丙酯中。加入2.8g披钯木炭(10％，2.63mmol，0.03当量)，并将所得反应混合物在8巴的氢气压力和87-93℃下氢化22.5小时。在温度和氮气下，用带有纸滤器的温热玻璃吸滤器D4对反应混合物进行过滤，并且得到84.31g洗脱液(95.3GC面积％三甲基氢醌和0.28GC-a％三甲基醌)。
全外消旋α-生育酚的制备(催化剂2)：
向在第一步中获得的在碳酸亚丙酯中的粗三甲基氢醌(82.83g，1.73当量，假设100％收率，92.85mmol)中加入0.19g催化剂2(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(2.69g催化剂2)，加热至120℃，并在120-124℃下搅拌15分钟。然后在2小时的时间段内将16.38g(19.47mL)异植醇(53.8mmol，97.4％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：124-125℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在125℃下5小时的进一步反应时间后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。
全外消旋α-生育酚乙酸酯的制备(催化剂2)：
将从第二步获得的棕色悬浮液加热至50℃，并在15分钟的时间段内连续添加22.19g(20.55mL)乙酸酐(220mmol，4当量)。然后，将反应混合物加热至100℃并搅拌4小时。冷却至室温后，将20mL的庚烷加入到反应混合物中，其搅拌15分钟。然后，将反应混合物通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用6*20mL庚烷和3*20mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*25mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得棕色澄清粘稠残余物形式的25.71g粗全外消旋α-生育酚乙酸酯(89.28GC面积％)。这相当于90％的收率(基于3步的GC面积％)。
2.21制备全外消旋α-生育酚乙酸酯(步骤2和3)：
全外消旋α-生育酚的制备(催化剂2)：
添加100.29g(83.3mL)碳酸亚丙酯和35.15g催化剂2，加热至120-125℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加22.92g(150mmol)三甲基氢醌(1.0当量)。然后将混合物再次加热至120℃。然后在2小时的时间段内将46.75g(55.59mL)异植醇(154.5mmol，98％纯度，1.03当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：120-123℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在123-124℃下4小时的进一步反应时间后，将反应混合物在室温下搅拌过周末。
全外消旋α-生育酚乙酸酯的制备(催化剂2)：
向从先前步骤获得的棕色悬浮液中，在10分钟的时间段内连续加入30.94g(28.64mL)乙酸酐(300mmol，2当量)。然后，将反应混合物反应性地蒸馏2小时(500毫巴，内部温度87-92℃，转变温度28-33℃，油浴温度100℃)。然后，将反应混合物回到室温并加入45mL庚烷，并将反应混合物搅拌15分钟。然后，将其通过玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL庚烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得含有0.18GC面积％α-生育酚的棕色澄清粘稠残余物形式的71.79g粗全外消旋α-生育酚乙酸酯(88.08GC面积％)。这相当于89％的产率(基于2步的GC面积％)。
2.22膨润土催化剂干燥温度的影响：
评估了在膨润土催化剂用于TMH与IP的缩合反应中之前干燥膨润土催化剂的效果。类似于实施例2.8进行了两个反应，不同之处在于，在此应用225mmol TMH代替625.5mmol TMH(其他反应物的量相应地进行了调整)。结果总结在表1中。
表1：膨润土催化剂2的干燥温度对α-生育酚收率的影响
Figure BDA0003019362120000321
在TMH与IP的膨润土催化反应中，在使用膨润土催化剂之前对其进行干燥可以在此处应用的反应条件下(例如，所应用的PC/辛烷溶剂混合物)提高催化剂的转换率。
随着膨润土催化剂2的干燥温度增加，α-生育酚的收率从79％(未干燥的催化剂2)升高至93％(催化剂2，在120℃，50毫巴，真空干燥箱，过夜干燥)。
实施例2.22.1:
全外消旋α-生育酚的制备：
将80.22g(66.6mL)碳酸亚丙酯、40.71g(57.91mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和0.74g催化剂2(按原样未干燥)/g TMH(25.43g催化剂2)在氮气流下加热至轻微的回流(反应混合物的温度：109℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加34.38g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至113℃轻微回流。然后在2小时的时间段内将45.39g(53.97mL)异植醇(150mmol，98％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：113-112℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在118-123℃下6小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL正辛烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL正辛烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的正辛烷相，并在减压下于55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的59.31g粗α-生育酚(89.7GC面积％和85.47GC重量％)。这相当于79％的收率。
实施例2.22.2:
全外消旋α-生育酚的制备：
将80.22g(66.6mL)碳酸亚丙酯、40.71g(57.91mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和0.65g催化剂2(在60℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(22.5g催化剂2)在氮气流下加热至轻微的回流(反应混合物的温度：115-117℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加34.38g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至118℃轻微回流。然后在2小时的时间段内将45.39g(53.97mL)异植醇(150mmol，98％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：119-117℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在120-124℃下6小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL正辛烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL正辛烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的正辛烷相，并在减压下于55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的61.10g粗α-生育酚(91.1GC面积％和86.31GC重量％)。这相当于82％的收率。
实施例2.22.3:
全外消旋α-生育酚的制备：
将80.22g(66.6mL)碳酸亚丙酯、40.71g(57.91mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和0.65g催化剂2(在100℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(22.5g催化剂2)在氮气流下加热至轻微的回流(反应混合物的温度：120-121℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加34.38g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至122℃轻微回流。然后在2小时的时间段内将45.39g(53.97mL)异植醇(150mmol，98％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：122-121℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在123-125℃下6小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL正辛烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL正辛烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的正辛烷相，并在减压下于55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的65.91g粗α-生育酚(92.1GC面积％和86.47GC重量％)。这相当于88％的收率。
实施例2.22.4:
全外消旋α-生育酚的制备：
将80.22g(66.6mL)碳酸亚丙酯、40.71g(57.91mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和0.65g催化剂2(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(22.5g催化剂2)在氮气流下加热至轻微的回流(反应混合物的温度：120-121℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加34.38g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至121℃轻微回流。然后在2小时的时间段内将45.39g(53.97mL)异植醇(150mmol，98％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：115-121℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在118-123℃下6小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL正辛烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL正辛烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的正辛烷相，并在减压下于55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的68.47g粗α-生育酚(91.2GC面积％和87.93GC重量％)。这相当于93％的收率。
2.23在步骤2中回收膨润土催化剂：
评价了将用于Friedel-Crafts烷基化和缩合反应的膨润土催化剂再循环的可能性。如下所述进行了几个反应(实例2.23.1)，其中在每个反应中回收了膨润土催化剂2，并在以下相同的反应中再使用。
在其它条件相同的条件下，膨润土催化剂2的再循环对于Friedel-Crafts-烷基化和缩合反应显示出五倍(参见表2中的实施例2.23.1至2.23.6)。可以在误差范围内重现收率。
表2：膨润土催化剂2的回收
实施例编号: 条目： α-生育酚收率[％]
2.23.1. 1 86
2.23.2. 2 87
2.23.3. 3 89
2.23.4. 4 87
2.23.5. 5 90
2.23.6. 6 89
实施例2.23.1:
全外消旋α-生育酚的制备：
将80.22g(66.63mL)碳酸亚丙酯、40.71g(57.91mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和0.65g催化剂2(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(22.5g催化剂2)在氮气流下加热至轻微的正辛烷回流(反应混合物的温度：120-121℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加34.38g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至121℃。然后在2小时的时间段内将45.39g(53.97mL)异植醇(150mmol，98％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：116-121℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在120-122℃下4小时，在室温下过夜，以及在122℃下另外2小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL正辛烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。将残余物吸干，并且在氮气流中进一步干燥过夜(湿重：40.20g，干重：38.11g)。在实施例2.23.2中再次应用如此回收的膨润土催化剂2。
收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL正辛烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的正辛烷相，并在减压下于55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得红色澄清粘稠残余物形式的64.90g粗α-生育酚(92.0GC面积％和86.02GC重量％)。这相当于86％的收率。
实施例2.23.2：
全外消旋α-生育酚的制备：
将80.22g(66.63mL)碳酸亚丙酯、40.71g(57.91mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和38.11g的来自实施例2.23.1的催化剂2在氮气流下加热至轻微的正辛烷回流(反应混合物的温度：120-124℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加34.38g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至122℃。然后在2小时的时间段内将45.39g(53.97mL)异植醇(150mmol，98％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：119-122℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在122℃下2小时，在室温下过夜，以及在123-124℃下另外4小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL正辛烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。将残余物吸干，并且在氮气流中进一步干燥过周末(干重：33.33g)。在实施例2.23.3中再次应用如此回收的膨润土催化剂2。
收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷/正辛烷相，并在减压下于55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得红色澄清粘稠残余物形式的65.62g粗α-生育酚(92.6GC面积％和86.04GC重量％)。这相当于87％的收率。
实施例2.23.3–2.23.6如实施例2.23.2中所述进行。
2.24在步骤2和3中回收膨润土催化剂：
实施例2.24.1：
全外消旋α-生育酚的制备：
添加100.29g(83.3mL)碳酸亚丙酯和1.01g催化剂2(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(23.17g催化剂2)，加热至123-124℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加22.92g(150mmol)三甲基氢醌(1.0当量)。然后将混合物再次加热至120℃。然后在2小时的时间段内将46.75g(55.59mL)异植醇(154.5mmol，98％纯度，1.03当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：120-121℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在120-125℃下4小时的进一步反应时间后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。
全外消旋α-生育酚乙酸酯的制备：
向从先前步骤获得的棕色悬浮液中，在10分钟的时间段内连续加入30.94g(28.64mL)乙酸酐(300mmol，2当量)。然后，将反应混合物反应性地蒸馏1小时(310-335毫巴，内部温度74-88℃，转变温度28-45℃，油浴温度100℃)。将反应混合物在室温，常压下搅拌过周末。然后，将反应混合物进一步反应性地蒸馏1小时(310-335毫巴，内部温度64-67℃，转变温度32-34℃，油浴温度75℃)。然后，将反应混合物回到室温并加入45mL庚烷，并将反应混合物搅拌15分钟。然后，将其通过玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL庚烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。将残余物吸干，并且在氮气流中进一步干燥3天(湿重：42.76g，干重：35.15g)。在实施例2.24.2中再次应用如此回收的膨润土催化剂2。
收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得含有8.34GC面积％α-生育酚的黄赭色澄清粘稠残余物形式的68.80g粗全外消旋α-生育酚乙酸酯(79.90GC面积％)。这相当于78％的收率(基于2步的GC面积％)。
实施例2.24.2：
全外消旋α-生育酚的制备：
添加100.29g(83.3mL)碳酸亚丙酯和35.15g来自2.24.1的催化剂2，加热至120-125℃并搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜90℃，并添加22.92g(150mmol)三甲基氢醌(1.0当量)。然后将混合物再次加热至120℃。然后在2小时的时间段内将46.75g(55.59mL)异植醇(154.5mmol，98％纯度，1.03当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：120-123℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在123-124℃下4小时的进一步反应时间后，将反应混合物在室温下搅拌过周末。
全外消旋α-生育酚乙酸酯的制备：
向从先前步骤获得的棕色悬浮液中，在10分钟的时间段内连续加入30.94g(28.64mL)乙酸酐(300mmol，2当量)。然后，将反应混合物反应性地蒸馏2小时(500毫巴，内部温度87-92℃，转变温度28-33℃，油浴温度100℃)。然后，将反应混合物回到室温并加入45mL庚烷，并将反应混合物搅拌15分钟。然后，将其通过玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL庚烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL庚烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的庚烷相，并在减压下于50℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得含有0.18GC面积％α-生育酚的棕色澄清粘稠残余物形式的71.79g粗全外消旋α-生育酚乙酸酯(88.08GC面积％)。这相当于89％的产率(基于2步的GC面积％)。
2.25回收在碳酸酯溶剂中过量使用的TMH：
评价了将用于Friedel-Crafts烷基化和缩合反应的将未反应的过量TMH以及碳酸酯溶液再循环的可能性。类似于实施例2.8进行了两个反应，不同之处在于，在此应用225mmol TMH代替625.5mmol TMH(其他反应物的量相应地进行了调整)，并且在反应完成之后在碳酸酯溶剂中回收了未反应的过量TMH，并再用于以下相同的反应。在两个反应中，所获得的收率是相同的(以下实施例2.25.1和2.25.2，在每种情况下为87％的收率)。因此，未反应的过量TMH可以与碳酸酯溶剂一起成功地再循环。
实施例2.25.1：
全外消旋α-生育酚的制备：
将80.55g(66.9mL)碳酸亚丙酯、40.9g(58.18mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和0.22g催化剂2(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(7.5g催化剂2)在氮气流下加热至轻微的正辛烷回流(反应混合物的温度：120-125℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加34.52g(225mmol)三甲基氢醌(1.5当量)。然后将混合物再次加热至121℃。然后在2小时的时间段内将45.86g(54.52mL)异植醇(150mmol，98％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：120-125℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在124-125℃下4小时，在室温下过夜，以及在125℃下另外2小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL正辛烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL正辛烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的正辛烷相，并在减压下于55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的64.58g粗α-生育酚(93.1GC面积％和87.24GC重量％)。这相当于87％的收率。此外，获得172.31g红色澄清的碳酸亚丙酯相，其包含93.6GC-面积％，6.2HPLC-重量％的未反应的TMH。这相当于93％TMH的回收率(过量使用的75mmol TMH中的70mmol)。85.87g的该碳酸亚丙酯相在2.25.2中再循环。
Figure BDA0003019362120000371
实施例2.25.2：
全外消旋α-生育酚的制备：
将85.87g的来自2.25.1的碳酸亚丙酯相(含有5.32g，34.96mmol，0.23当量TMH)、40.9g(58.18mL)正辛烷(加上在dean-stark分水器中的60mL辛烷)和0.22g催化剂2(在120℃，50毫巴下干燥过夜)/g TMH(7.5g催化剂2)在氮气流下加热至轻微的正辛烷回流(反应混合物的温度：120-123℃)并在回流下搅拌15分钟。然后将悬浮液冷却至＜80℃，并添加29.16g(190.04mmol)三甲基氢醌(1.23当量；总计：1.46当量)。然后将混合物再次加热至120℃。然后在2小时的时间段内将47.2g(56.12mL)异植醇(154.4mmol，97％纯度，1当量)连续添加到反应混合物中(反应混合物的温度：120-125℃)，同时将反应期间形成的水通过蒸馏除去。在124-125℃下4小时，在室温下过夜，以及在125℃下另外2小时的进一步反应时间后，使反应混合物冷却至室温并通过装有硅藻土的玻璃吸滤器D4过滤以除去催化剂2。用3*45mL正辛烷和3*45mL碳酸亚丙酯洗涤滤饼。收集并合并所有母液和洗涤液。将洗脱液的相进行分离。用4*65mL正辛烷萃取碳酸亚丙酯相。通过硫酸钠干燥合并的正辛烷相，并在减压下于55℃/5毫巴加15分钟油泵真空下除去挥发物：获得深红色澄清粘稠残余物形式的65.70g粗α-生育酚(92.9GC面积％和87.71GC重量％)。这相当于87％的收率。此外，获得172.31g红色澄清的碳酸亚丙酯相，其包含91.5GC-面积％，5.5HPLC重量％的未反应的TMH。这相当于>99％TMH的回收率(过量使用的71mmol TMH中的71mmol)。
Figure BDA0003019362120000372

Claims (17)

1.一种制备通式I的化合物的方法
Figure FDA0003019362110000011
其中
R1、R2和R3彼此独立地选自氢和甲基，
R4选自C1-C6-烷基，并且
X选自C1-C20-烷基和C2-C20-烯基，
所述方法包括以下步骤：
a)提供通式II的氢醌化合物，
Figure FDA0003019362110000012
其中R1、R2和R3如上所定义，
b)在膨润土催化剂的存在下，使步骤a)中提供的氢醌化合物II与通式III.a或III.b的不饱和化合物反应，
Figure FDA0003019362110000013
其中
X如上所定义，
Y选自OH、卤素、-O-R11、-S-R12和-SO2-R12，
R11选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷酰基和三氟乙酰基，并且
R12选自C1-C6-烷基、三氟甲基和苯基，其中所述苯基是未被取代的或被1、2、3、4或5个选自卤素和甲基的基团取代，以及
c)在膨润土催化剂的存在下，使步骤b)中获得的缩合产物与C2-C7-羧酸或与C2-C7-羧酸酐反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)和c)在相同的膨润土催化剂存在下进行。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中步骤b)和c)中使用的所述膨润土催化剂在其用于步骤b)和c)中之前经受酸处理。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤b)和c)中使用的所述膨润土催化剂在其用于步骤b)和c)中之前另外经受干燥步骤。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述膨润土催化剂具有100至600m2/g，特别是150至400m2/g的BET表面积。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述膨润土催化剂具有5至50，特别是10至40的以mg KOH/g膨润土表示的通过电位指示滴定法测定的残余酸度。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述膨润土催化剂中的游离水分的量为至多25重量％，优选为至多20重量％。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤b)中应用的所述膨润土催化剂与所述氢醌化合物(II)的重量比为0.1∶1至1.5∶1。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤c)中的反应完成之后将步骤b)和c)中使用的所述膨润土催化剂从反应混合物中分离出来，并再用于进一步的步骤b)中的反应中。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)和c)是在极性非质子溶剂的存在下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤c)是在步骤b)中使用的所述极性非质子溶剂中进行。
12.根据权利要求10-11中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂选自至少一种有机碳酸酯以及选自由至少一种非极性有机碳酸酯和至少一种烃化合物组成的混合物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)中获得的反应混合物直接用于步骤c)的反应中。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述通式I和II的化合物
R1、R2和R3为甲基并且
R4如果存在，则选自甲基。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中X为甲基或具有以下含义X-1至X-6之一：
Figure FDA0003019362110000021
Figure FDA0003019362110000031
其中*表示与色原烷环的连接点。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤a)中提供所述氢醌化合物II包括以下步骤：
a.1)提供通式IV的醌化合物，
Figure FDA0003019362110000032
其中R1、R2和R3彼此独立地为氢或甲基，
a.2)在氢气和氢化催化剂的存在下，对步骤a.1)中提供的所述式IV的醌化合物进行催化氢化。
17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤a.2)是在碳酸酯溶剂中进行。
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