CN112876724B - 含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明适用于生物医用材料领域，提供了一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料及其制备方法和应用，该含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法包括以下步骤：取一碳纤维增强聚醚醚酮复合材料，并对碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行表面磺化处理；通过傅克酰基化反应在磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的表面接枝羧基；将促进成骨药物负载到表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的表面上；用壳聚糖和聚乙二醇对载药的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行包封处理，得到所述含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料。本发明将促进成骨药物负载到碳纤维增强聚醚醚酮复合材料上并进行包封，可以显著增强其生物活性和成骨整合能力。

Description

含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，尤其涉及一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
碳纤维聚醚醚酮(CFRPEEK)复合材料是一种很有应用前景的骨科植入物材料，常作为口腔种植材料和颅面部骨缺损植入物用于创伤、疾病或先天性缺陷造成的骨损伤治疗。CFRPEEK复合材料具有优异的力学与摩擦学性能，其弹性模量与传统金属植入材料(超过100GPa)相比更接近皮质骨(～20GPa)，并且可以通过改变纤维长度和取向调节，这可以减轻植入物与人体骨骼之间的弹性失配导致的应力屏蔽引起的骨质疏松和骨吸收的风险。CFRPEEK复合材料还弥补了PEEK材料韧性和耐冲击强度偏差的弱点。同时CFRPEEK还继承了PEEK的无毒性，良好的耐化学性，天然射线可透性，甚至MRI(磁共振成像)兼容性。尽管这些材料自20世纪80年代以来一直引起人们的关注，但CFRPEEK复合材料的生物惰性不利于细胞的生长与粘附，而且其劣势的成骨整合能力使其在植入人体后不能与人体骨组织形成牢固的键合，从而影响植入体材料在人体内的长期稳定性。这些缺点严重阻碍了CFRPEEK复合材料的临床应用。
为了改善PEEK及其复合材料的生物活性，研究人员通过共混改性、表面涂层改性、辐照改性、复合改性及化学改性等方法对PEEK及其复合材料进行了表面改性。其中化学改性方法通过共价键将生物活性材料连接在CFRPEEK复合材料表面，在提高生物活性的同时对力学性能影响很小。然而，现有方法改善得到的CFRPEEK复合材料仍然存在生物活性和成骨整合能力较弱等问题。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，旨在解决背景技术中提出的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，其包括以下步骤：
取一碳纤维增强聚醚醚酮复合材料，并对碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行表面磺化处理，得到磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料；
通过傅克酰基化反应在磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的表面接枝羧基，得到表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料；
将促进成骨药物负载到表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的表面上，得到载药的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料；
用壳聚糖和聚乙二醇对载药的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行包封处理，得到所述含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料。
作为本发明实施例的一个优选方案，上述制备方法具体包括以下步骤：
取一碳纤维增强聚醚醚酮复合材料，并将碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行预处理后，再浸没在浓硫酸中进行表面磺化处理，得到磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料；
将磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料与AlCl3和丁二酸酐混合，并以二氯甲烷作为溶剂进行水浴回流，得到表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料；
将表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸入到促进成骨药物的乙醇溶液中，然后振摇至乙醇溶剂全部挥发，得到载药的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料；
将载药的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行活化后，再浸入壳聚糖和氨基封端的聚乙二醇的混合溶液中，然后取出进行干燥，得到所述含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料。
作为本发明实施例的另一个优选方案，所述将碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行预处理后，再浸没在浓硫酸中进行表面磺化处理，得到磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的步骤，具体包括：
将碳纤维增强聚醚醚酮复合材料依次用丙酮、乙醇、蒸馏水进行超声清洗后，再进行真空干燥，得到预处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料；
将预处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸没在浓硫酸中进行搅拌后，再置于蒸馏水中以终止反应，然后依次在丙酮、蒸馏水中分别进行清洗，以去除浓硫酸残基后，再进行真空干燥，得到磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料。
作为本发明实施例的另一个优选方案，浓硫酸的质量浓度为90％～98％。
作为本发明实施例的另一个优选方案，所述步骤中，水浴回流的温度为44～48℃；所述丁二酸酐的加入量为0.1～0.2mol/L，AlCl3的加入量为0.2～0.4mol/L。具体的，将磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料以二氯甲烷作为溶剂，加入丁二酸酐为反应物、AlCl3为催化剂，44～48℃水浴回流5～7h，回流结束后依次用稀氢氧化钠溶液，稀盐酸溶液，水，丙酮，水依次超声清洗，以去除未反应的物质。
作为本发明实施例的另一个优选方案，所述促进成骨药物的乙醇溶液浓度为25～75μg/mL。具体的，将表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料置于48孔板中，加入促进成骨药物的乙醇溶液，在35～39℃下以50～150r/min的速度振摇以均匀沉淀促进成骨药物直到乙醇完全蒸发。
作为本发明实施例的另一个优选方案，所述将载药的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行活化后，再浸入壳聚糖和氨基封端的聚乙二醇的混合溶液中，然后取出进行干燥，得到所述含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的步骤，具体包括：
将载药的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸入到质量百分比浓度为0.05％～0.1％的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶液(PH≈5)中进行活化后，再浸入壳聚糖和氨基封端聚乙二醇的混合溶液中，于2～6℃下冷藏静置，接着将其在蒸馏水中浸泡以去除未反应的物质，然后进行冷冻干燥，得到所述含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料；其中，壳聚糖和氨基封端聚乙二醇的混合溶液中，壳聚糖质量百分比浓度为0.1％～2％，氨基封端聚乙二醇质量百分比浓度为0.05％～1％。
另外，壳聚糖和氨基封端聚乙二醇的混合溶液的配制方法包括以下步骤：
往0.25％～1％的乙酸溶液中加入壳聚糖和氨基封端的聚乙二醇粉末进行混合常温搅拌至完全溶解，得到所述壳聚糖和氨基封端聚乙二醇的混合溶液。
作为本发明实施例的另一个优选方案，所述含促进成骨药物为辛伐他汀、普伐他汀以及地塞米松中的任一种。
本发明实施例的另一目的在于提供一种上述的制备方法制得的含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料。
本发明实施例的另一目的在于提供一种上述的含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料在制备骨移植材料、和/或骨固定材料、和/或骨修复材料中的应用。
在本发明中，辛伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，在临床中广泛应用于降低血中的低密度脂蛋白、甘油三酯和总胆固醇等。研究发现辛伐他汀可以通过抑制骨形态发生蛋白-2(BMP-2)信号途径抑制剂和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)途径等方式促进成骨细胞分化，抑制骨质溶解与破骨细胞的活性。辛伐他汀还可以增强巨噬细胞等具有免疫功能的细胞活性，共同达到刺激局部骨形成和促进骨修复的目的。
壳聚糖(chitosan,CS)是天然多糖甲壳素脱乙酰化后的产物，具有无毒性和良好的生物相容性在生物医学研究中应用广泛。作为天然高分子材料，壳聚糖在结构上与骨骼细胞外基质糖胺聚糖(ECM)相似，可以促进细胞粘附增殖，同时具有良好的骨传导性，能引导和促进骨形成。高脱乙酰度的壳聚糖表面的阳离子还可以吸附微生物表面带阴离子的蛋白质和细胞膜，导致微生物渗透压变化破坏微生物细胞的生理活性，具有抗微生物活性的能力。壳聚糖在体内能够被溶菌酶降解成氨基葡萄糖和糖类参与体内代谢，加入非天然的生物大分子共混可以通过形成氢键有效延缓降解。
聚乙二醇(PEG)具有良好的亲水性、亲脂性和生物相容性，与壳聚糖共混后可以更好的增强壳聚糖的亲水性同时延缓降解。
本发明实施例提供的一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，将促进成骨药物负载到磺化处理的碳纤维增强聚醚醚酮表面上，通过酰胺键在表面覆盖壳聚糖/氨基封端的聚乙二醇进行包封，可以增强其生物活性和成骨整合能力。与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)通过本发明得到的聚醚醚酮复合材料，其表面覆盖了壳聚糖和聚乙二醇这样的生物活性材料有利于细胞的粘附增殖和骨传导，极大的改善了聚醚醚酮复合材料的生物活性。辛伐他汀的缓释有利于成骨分化，提高了聚醚醚酮复合材料表面的成骨整合能力。
(2)本发明提供的制备方法，既不会对聚醚醚酮复合材料表面有很大的损伤，也不会引入对人体有害的元素，在保留聚醚醚酮复合材料优良机械性能的同时提高了材料的生物活性。因此，采用本发明的制备方法，将能获得一种综合性能优良的人工骨替换材料。
(3)本发明所述的制备方法的流程清晰，对仪器的要求不高，成本低，易于实现，是一种优异的聚醚醚酮复合材料的生物活性改善方法。
(4)通过本发明得到的聚醚醚酮复合材料性能优异，结构合理，能够满足大多数骨移植、骨固定、骨修复等临床应用的要求，尤其能够用于载荷情况下的骨移植。
附图说明
图1是实施例1中各步骤处理前后得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的表面扫描电镜(SEM)示意图，图1中的(a)为un-CFRPEEK表面扫描电镜(SEM)示意图，(b)为S-CFRPEEK表面扫描电镜(SEM)示意图，(c)为S-CFRPEEK-COOH表面扫描电镜(SEM)示意图，(d)为S-CFRPEEK@CS/PEG表面扫描电镜(SEM)示意图。
图2是实施例1中各步骤处理前后得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的表面XPS谱图，图2中的(a)为un-CFRPEEK表面XPS谱图，(b)为S-CFRPEEK表面XPS谱图，(c)为S-CFRPEEK-COOH表面XPS谱图，(d)为S-CFRPEEK@CS/PEG表面XPS谱图。
图3是实施例1中各步骤处理前后得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的表面的亲水性对比图。
图4是实施例2改善后的碳纤维增强聚醚醚酮的辛伐他汀药物缓释曲线图。
图5是实施例3中各步骤处理前后得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料以及实施例1得到的S-CFRPEEK@CS/PEG的rBMSCs细胞增殖实验的结果对比图。
图6是实施例3中各步骤处理前后得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料以及实施例1得到的S-CFRPEEK@CS/PEG的rBMSCs碱性磷酸酶(ALP)表达的结果对比图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
该实施例提供了该实施例提供了一种碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的生物活性改善方法，其包括以下步骤：
S1、将碳纤维增强聚醚醚酮复合材料裁切成直径为9mm、厚为1.5mm的圆片，并依次经丙酮、乙醇、蒸馏水分别进行超声清洗3次(每次30min)后，再置于60℃的真空干燥箱中干燥并储存备用，得到预处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料(命名为un-CFRPEEK)。
其中，上述的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料是取自发明专利(申请号201710504295.X，发明名称：碳纤维长纤增强聚醚醚酮复合材料及其制备方法)所制备的长碳纤维增强聚醚醚酮，其中碳纤维:聚醚醚酮＝30:70(wt％)。其具体的制备步骤分为两部分：三维(3D)针刺毡预制件的制作和真空熔融热压成型。在3D针刺毡预制件的过程中，聚醚醚酮复丝由熔体指数为42g/10min纺丝级PEEK专用料经高温熔融纺丝机(北京涩谷设备有限公司，中国)纺丝而成。将得到的PEEK纤维和碳纤维(T700-24K，Toray，Japan)分别用纤维切割机切成40mm。然后将70％PEEK纤维和30％碳纤维洗涤，混合，梳理，铺设和针刺以制备碳纤维增强聚醚醚酮复合针刺毡预制件。在真空熔融热压成型的过程中，将碳纤维增强聚醚醚酮针刺毡预制件切成模具尺寸，然后放入真空热压机中。经过加热-加压-饱和-冷却模塑过程，最后通过脱模获得碳纤维增强聚醚醚酮复合材料。该碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的弹性模量为18～20GPa与人体的皮质骨的弹性模量一致，这将减轻其植入人体后与人体骨骼之间的弹性失配导致的应力屏蔽引起的骨质疏松和骨吸收的风险。此外，该碳纤维增强聚醚醚酮还具有各向同性。
S2、将上述预处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸没在质量浓度为95％浓硫酸中，在磁力搅拌器上反应3min，转速设为350rpm，室温下进行磺化处理反应3min后，再快速取出置于蒸馏水中以终止反应，然后依次在丙酮、蒸馏水中分别进行清洗10min，以去除浓硫酸残基后，再置于60℃的真空干燥箱中干燥并储存备用，得到表面多孔的磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料(命名为S-CFRPEEK)。
S3、将上述磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料加入到加入三颈烧瓶中，以二氯甲烷作为溶剂，加入0.15mol/L丁二酸酐为反应物，0.3mol/L AlCl3为催化剂，46℃水浴回流6h，回流结束后依次用稀氢氧化钠溶液，稀盐酸溶液，水，丙酮，水依次超声清洗30min，30min，10min，20min，10min，以去除未反应的物质，得到表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料(命名为S-CFRP EEK-COOH)。
S4、将上述表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸入0.08％EDC溶液(PH≈5)中，室温下静置2h，活化后浸入质量百分比浓度为0.5％的壳聚糖与0.25％的氨基封端的聚乙二醇的混合溶液中4℃下冷藏静置24h，完成后将其在蒸馏水中浸泡以去除未反应的物质，最后在真空冷冻干燥机中冷冻干燥，从而得到表面用壳聚糖/聚乙二醇包封的碳纤维聚醚醚酮复合材料(命名为S-CFRPEE K@CS/PEG)。
其中，质量百分比浓度为0.5％的壳聚糖与0.25％的氨基封端的聚乙二醇的混合溶液的配制方法包括以下步骤：
往0.25％的乙酸水溶液中加入壳聚糖和氨基封端的聚乙二醇粉末进行混合常温搅拌至完全溶解，得到所述壳聚糖/氨基封端的聚乙二醇混合溶液。
对上述实施例1中各步骤得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料表面进行扫描电镜(SEM)测试，其结果如图1所示，图1中：(a)为un-CFRPEEK表面扫描电镜(SEM)示意图，(b)为S-CFRPEEK表面扫描电镜(SEM)示意图，(c)为S-CFRPEEK-COOH表面扫描电镜(SEM)示意图，(d)为S-CFRPEEK@CS/PEG表面扫描电镜(SEM)示意图。
由图1可见，在本实施例中未经过表面改性处理的碳纤维增强聚醚醚酮具有光滑平整的表面。经过浓硫酸磺化处理的碳纤维增强聚醚醚酮表面具有明显的三维多孔结构并且分布的比较均匀。而经过傅克酰基化反应处理后，表面仍具有三维多孔结构其孔尺寸较磺化处理的更大。经过壳聚糖聚乙二醇接枝处理后，CS/PEG将表面的多孔结构覆盖了一部分。
另外，对上述实施例1中各步骤得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料表面进行XPS谱图测试，其结果如图2，图2中(a)为un-CFRPEEK表面XPS谱图，(b)为S-CFRPEEK表面XPS谱图，(c)为S-CFRPEEK-COOH表面XPS谱图，(d)为S-CFRPEEK@CS/PEG表面XPS谱图。
由图2可知：未经处理、经过磺化处理以及经过傅克酰基化处理的碳纤维增强聚醚醚酮表面只检测出了C和O两种元素，而经过壳聚糖聚乙二醇接枝处理后的碳纤维增强聚醚醚酮表面检测到了除C和O以外的N元素，这说明在碳纤维增强聚醚醚酮表面成功接枝了CS/PEG。
另外，对上述实施例1中各步骤得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料表面进行亲水性测试，其结果如附图2所示。
由图3可知：经过本实施例改性处理得到的S-CFRPEEK@CS/PEG与未经过处理的un-CFRPEEK、经过磺化处理的S-CFRPEEK以及经过傅克酰基化处理的S-CFRPEEK-COOH表面相比其亲水性更强。
实施例2
该实施例提供了一种碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的生物活性改善方法，其具体包括以下步骤：
S1、将碳纤维增强聚醚醚酮复合材料裁切成直径为9mm、厚为1.5mm的圆片，并依次用丙酮、乙醇、蒸馏水分别进行超声清洗3次(每次30min)后，再置于60℃的真空干燥箱中干燥并储存备用，得到预处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料(命名为un-CFRPEEK)。其中，上述的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料与上述实施例1的来源相同。
S2、将上述预处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸没在质量浓度为95％浓硫酸中，在磁力搅拌器上反应3min，转速设为350rpm，室温下进行磺化处理反应3min后，再快速取出置于蒸馏水中以终止反应，然后依次在丙酮、蒸馏水中分别进行清洗10min，以去除浓硫酸残基后，再置于60℃的真空干燥箱中干燥并储存备用，得到表面多孔的磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料(命名为S-CFRPEEK)。
S3、将上述磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料加入到加入三颈烧瓶中，以二氯甲烷作为溶剂，加入0.15mol/L丁二酸酐为反应物，0.3mol/L AlCl3为催化剂，46℃水浴回流6h，回流结束后依次用稀氢氧化钠溶液，稀盐酸溶液，水，丙酮，水超声清洗30min，30min，10min，20min，10min，以去除未反应的物质，得到表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料(命名为S-CFRPEEK-COOH)。
S4、选用辛伐他汀(SIM)对上述实施例1得到的经磺化处理和壳聚糖聚乙二醇接枝处理的碳纤维增强聚醚醚酮S-CFRPEEK@CS/PEG进行药物缓释能力的评估。具体的药物缓释实验步骤如下：
(1)先用紫外分光光度计测出辛伐他汀在238nm处的标准曲线。
(2)将上述经过傅克酰基化处理的S-CFRPEEK-COOH浸泡在500μL的50～100μg/mL的辛伐他汀乙醇溶液中，利用表面孔结构的吸附能力进行吸药。振摇至乙醇完全挥发后，将载药的多孔碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸入0.08％EDC溶液(PH≈5)中，室温下静置2h，活化后浸入质量百分比浓度为0.5％的壳聚糖与0.25％的氨基封端的聚乙二醇的混合溶液中4℃下冷藏静置24h，完成后将其在蒸馏水中浸泡以去除未反应的物质，最后在真空冷冻干燥机中冷冻干燥，从而得到表面用壳聚糖和聚乙二醇包封的载有辛伐他汀的碳纤维聚醚醚酮，即为含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料(命名为S-CFRPEEK-SIM@CS/PEG)。
(3)用紫外分光光度计在238nm处测量接枝过程中辛伐他汀损失的量(由活化过程损失量、接枝过程损失量以及水浸泡过程损失量三部分相加组成)。根据加入量与损失量的差值计算出S-CFRPEEK-SIM@CS/PEG的载药量。
(4)将载药后的S-CFRPEEK-SIM@CS/PEG转移到10mL的离心管中，每个离心管中加入2mL的PBS溶液。将离心管放入37℃、100rpm的低速恒温摇床中，在固定的时间点吸出缓释液并再向离心管中重新加入2mL的新鲜的PBS溶液。用紫外分光光度计测出缓释液在238nm处辛伐他汀的浓度，最后用累计法计算出载药后的S-CFRPEEK-SIM@CS/PEG在不同时间点的药物缓释效率。药物缓释效率的计算公式如下：
Figure BDA0002922202610000121
其中，Cn：在时间t的缓释的地塞米松的浓度；
Vt：缓释液的体积(Vt＝2mL)；
Q:样品的载药量。
另外，上述得到的S-CFRPEEK-SIM@CS/PEG的药物缓释能力曲线图如附图4所示。由图4可知：本发明实施例提供的含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料(S-CFRPEEK-SIM@CS/PEG)具有优异的药物缓释能力。
实施例3
该实施例提供了一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料(S-CFRPEEK-SIM@CS/PEG)的制备方法，其包括以下步骤：
S1、将碳纤维增强聚醚醚酮复合材料裁切成直径为9mm、厚为1.5mm的圆片，并依次用丙酮、乙醇、蒸馏水进行超声清洗3次(每次30min)后，再置于60℃的真空干燥箱中干燥并储存备用，得到预处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料(命名为un-CFRPEEK)。其中，上述的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料与上述实施例1的来源相同。
S2、将上述预处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸没在质量浓度为95％浓硫酸中，在磁力搅拌器上反应3min，转速设为350rpm/min，室温下进行磺化处理反应3min后，再快速取出置于蒸馏水中以终止反应，然后依次在丙酮、蒸馏水中分别进行清洗10min，以去除浓硫酸残基后，再置于60℃的真空干燥箱中干燥并储存备用，得到表面多孔的磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料(命名为S-CFRPEEK)。
S3、将上述磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料加入到加入三颈烧瓶中，以二氯甲烷作为溶剂，加入0.15mol/L丁二酸酐为反应物，0.3mol/L AlCl3为催化剂，46℃水浴回流6h，回流结束后依次用稀氢氧化钠溶液，稀盐酸溶液，水，丙酮，水依次超声清洗30min，30min，10min，20min，10min，以去除未反应的物质，得到表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料(命名为S-CFRPEEK-COOH)。
S4、将上述表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料置于48孔板中，加入辛伐他汀乙醇溶液，在37℃下以100r/min的速度振摇以均匀沉淀辛伐他汀直到乙醇完全蒸发，得到载药后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料。其中，辛伐他汀乙醇溶液浓度为50μg/mL，加入量为500μL。
S5、将上述载药后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸入0.08％EDC溶液(PH≈5)中，室温下静置2h，活化后浸入质量百分比浓度为0.5％的壳聚糖与0.25％的氨基封端的聚乙二醇的混合溶液中4℃下冷藏静置24h，完成后将其在蒸馏水中浸泡以去除未反应的物质，最后在真空冷冻干燥机中冷冻干燥，从而得到含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料(S-CFRPEEK-SIM@CS/PEG)。
S6、采用大鼠骨髓间充质干细胞(rBMSCs)体外培养实验评估经上述各步骤得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料以及实施例1得到的S-CFRPEEK@CS/PEG的细胞活性。利用Cell Counting Kit(CKK-8，Beyotime,Shanghai,China)试剂盒检测细胞在材料表面的增殖情况。具体操作方法如下：
(1)将使用紫外线照射2h灭菌的样品放入48孔培养板中，每孔滴加密度为1×104cell/mL细胞悬液。
(2)将细胞培养板放入5％CO2饱和湿度的细胞培养箱中37℃培养，每2-3天换一次培养液。
(3)细胞培养1、4和7天后，吸去原培养液，加入200～400μL含有10％CKK-8溶液的新的培养液，将培养板置于培养箱中培养1～4h后，从每孔取出100μL培养液放入96孔板中。
(4)利用酶标仪(iMark，Bio-Rad,USA),测量各孔在450nm波长下的吸光度值。
其中，图5是实施例3中各步骤处理前后得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料以及实施例1得到的S-CFRPEEK@CS/PEG的rBMSCs细胞增殖实验的结果对比图。其中un-CFRPEEK为未经过任何表面改性的碳纤维增强聚醚醚酮；S-CFRPEEK为只经过磺化处理的碳纤维增强聚醚醚酮；S-CFRPEEK@CS/PEG为经过磺化处理、傅克酰基化处理以及壳聚糖聚乙二醇接枝处理的碳纤维增强聚醚醚酮；S-CFRPEEK-SIM@CS/PEG为经过磺化处理和傅克酰基化处理后负载辛伐他汀再进行壳聚糖聚乙二醇包封处理的碳纤维增强聚醚醚酮。
由图5可知经过磺化处理、傅克酰基化处理以及壳聚糖聚乙二醇接枝处理的碳纤维增强聚醚醚酮表面细胞的增殖情况明显要好于未经表面改性的碳纤维增强聚醚醚酮，显示出改性样品具有较好的生物活性。
实施例4
采用大鼠骨髓间充质干细胞(rBMSCs)体外培养实验评估经上述实施例3中各步骤处理前后得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料以及实施例1得到的S-CFRPEEK@CS/PEG的成骨性能。利用碱性磷酸酶试剂盒(Beyotime,Shanghai,China)检测实施例3表面改性处理得到的碳纤维增强聚醚醚酮材料对rBMSCs碱性磷酸酶(ALP)的表达情况，以评估其成骨整合能力。具体操作方法如下：
(1)将灭菌好的样品放入48孔培养板中，每孔滴加密度为2×104cell/mL细胞悬液。
(2)将细胞培养板放入5％CO2饱和湿度的细胞培养箱中37℃培养，每2-3天换一次培养液。
(3)细胞培养7天、14天后，吸取孔板中的培养液，将培养液与ALP工作液按照制造商的方案一起温育。
(4)利用酶标仪测量温育液在λ＝520nm下的吸光度值。
其中，图6是实施例3中各步骤处理前后得到的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料以及实施例1得到的S-CFRPEEK@CS/PEG的rBMSCs碱性磷酸酶(ALP)表达的结果对比图。其中un-CFRPEEK为未经过任何表面改性的碳纤维增强聚醚醚酮；S-CFRPEEK为只经过磺化处理的碳纤维增强聚醚醚酮；S-CFRPEEK@CS/PEG为经过磺化处理、傅克酰基化处理以及壳聚糖聚乙二醇接枝处理的碳纤维增强聚醚醚酮；S-CFRPEEK-SIM@CS/PEG为经过磺化处理和傅克酰基化处理后负载辛伐他汀再进行壳聚糖聚乙二醇包封处理的碳纤维增强聚醚醚酮。
由图6可知：经过磺化处理、傅克酰基化处理以及壳聚糖聚乙二醇接枝处理的碳纤维增强聚醚醚酮表面的ALP活性明显要好于未经表面改性的碳纤维增强聚醚醚酮和只经过磺化处理的碳纤维增强聚醚醚酮，并且辛伐他汀的载入也有利于ALP活性的增强。
实施例5
该实施例提供了一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，其与实施例3的唯一区别在于，将辛伐他汀替换为普伐他汀。
实施例6
该实施例提供了一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，其与实施例3的唯一区别在于，将辛伐他汀替换为地塞米松。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取一碳纤维增强聚醚醚酮复合材料，并将碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行预处理后，再浸没在浓硫酸中进行表面磺化处理，得到磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料；
将磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料与AlCl3和丁二酸酐混合，并以二氯甲烷作为溶剂进行水浴回流，得到表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料；
将表面接枝羧基的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸入到促进成骨药物的乙醇溶液中，然后振摇至乙醇溶剂全部挥发，得到载药的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料；
将载药的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行活化后，再浸入壳聚糖和氨基封端的聚乙二醇的混合溶液中，然后取出进行干燥，得到所述含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料。
2.根据权利要求1所述的一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，其特征在于，所述将碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行预处理后，再浸没在浓硫酸中进行表面磺化处理，得到磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料的步骤，具体包括：
将碳纤维增强聚醚醚酮复合材料依次用丙酮、乙醇、蒸馏水进行超声清洗后，再进行真空干燥，得到预处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料；
将预处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸没在浓硫酸中进行搅拌后，再置于蒸馏水中以终止反应，然后依次在丙酮、蒸馏水中分别进行清洗，以去除浓硫酸残基后，再进行真空干燥，得到磺化处理后的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料。
3.根据权利要求1或2所述的一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，其特征在于，浓硫酸的质量浓度为90%~98%。
4.根据权利要求1所述的一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤中，水浴回流的温度为44~48℃；所述丁二酸酐的加入量为0.1~0.2mol/L，AlCl3的加入量为0.2~0.4mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，其特征在于，所述促进成骨药物的乙醇溶液浓度为25~75µg/mL。
6.根据权利要求1所述的一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，其特征在于，所述将载药的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料进行活化后，再浸入壳聚糖和氨基封端的聚乙二醇的混合溶液中，然后取出进行干燥，得到所述含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的步骤，具体包括：
将载药的碳纤维增强聚醚醚酮复合材料浸入到质量百分比浓度为0.05%~0.1% 的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶液中进行活化后，再浸入壳聚糖和氨基封端聚乙二醇的混合溶液中，于2~6℃下冷藏静置，接着将其在蒸馏水中浸泡以去除未反应的物质，然后进行冷冻干燥，得到所述含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料；其中，壳聚糖和氨基封端聚乙二醇的混合溶液中，壳聚糖质量百分比浓度为0.1%~2%，氨基封端聚乙二醇质量百分比浓度为0.05%~1%。
7.根据权利要求1所述的一种含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料的制备方法，其特征在于，所述含促进成骨药物为辛伐他汀、普伐他汀以及地塞米松中的任一种。
8.一种如权利要求1~7中任一项所述的制备方法制得的含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料。
9.一种如权利要求8所述的含促进成骨药物的聚醚醚酮复合材料在制备骨移植材料、和/或骨固定材料、和/或骨修复材料中的应用。
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