CN112870437A - 具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料、其制备方法和应用，涉及生物材料技术领域。具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料及其制备方法通过在基体上的构建富含氨基的聚胺‑酚涂层中接枝肝素功能分子。发明人发现，该功能材料作为外周血管支架的材料使用时，不仅不存在置入过程中的因承受巨大形变及摩擦而导致的涂层划伤、脱落致使其该部位修饰的肝素功能分子损失问题，还能够有效促进血管内皮再生、减少再狭窄和血栓形成的并发症。该功能材料可以在与血液接触的植入、介入器械表面的制备中得到应用，如镍钛合金外周血管支架。

Description

具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，且特别涉及具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料、其制备方法和应用。
背景技术
外周血管疾病指的是四肢动静脉疾病，以下肢动脉疾病最为多见，比如说下肢动脉狭窄、下肢动脉急性的栓塞，下肢静脉疾病也是较为常见的，比如下肢大隐静脉曲张，下肢深静脉血栓形成等。外周血管腔狭窄后，由于血流量的减少会引起下肢供血不足，造成肢体坏死等现象。近些年，外周血管疾病发病率明显上升，已经严重影响着人类健康。目前治疗手段为药物保守治疗和手术治疗，内介入治疗由于其简单，微创，效果快的优点，已经成为手术治疗的主要手段之一。目前外周血管介入治疗器械和心血管类似，都是置入支架将狭窄部位撑开，但是由于外周血管容易受挤压以及某些环境对支架的需求，目前外周血管介入使用较多的为镍钛自扩张裸支架。
镍钛自扩张裸支架在临床使用过程中往往会面临再狭窄和血栓的并发症。此外，在镍钛自扩张支架安装以及植入过程中，一方面会发生巨大形变、且会与鞘管不断发生摩擦，使得其表面有机涂层由于自身与支架基体结合力不牢、耐受形变能力及耐磨性能不够，置入过程中发生涂层磨损和脱落等问题，导致涂层功能丧失，严重者局部涂层脱落的地方会引起局部急性血栓，导致严重的临床并发症，限制了镍钛合金表面有机功能涂层在其表面上的应用和发展。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料，其作为外周血管支架的材料使用，可以促进内皮再生、有效减少再狭窄的产生和血栓的形成，能够降低植入后的并发症。
本发明的另一目的在于提供一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的制备方法，其制备得到的功能材料可以作为颅内血管支架的材料使用，有效减少植入后的并发症。
本发明的第三目的在于提供上述具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料在与血液接触的植入、介入器械表面制备中的应用。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出了一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料，包括基体材料和在基体材料上形成的富含氨基的聚胺-酚涂层，聚胺-酚涂层中由酚类分子与多胺类分子构成，且聚胺-酚涂层表面共价接枝有肝素。
本发明还提出一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的制备方法，包括如下步骤：将沉积有酚类分子涂层的基材与多胺类分子溶液反应以在基材上形成聚胺-酚涂层；在聚胺-酚涂层上接枝肝素。
本发明还提出上述功能材料在与血液接触的植入、介入器械表面制备中的应用。
本发明实施例提供一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的有益效果是：通过在基体材料上形成的富含氨基的聚胺-酚涂层，并利用其表面丰富的氨基共价接枝肝素功能分子，且所述的聚胺-酚涂层表面共价接枝有肝素且该涂层具有优异的抵抗基体材料形变和耐摩擦性能。
发明人发现，该功能材料作为血管支架的材料使用时，不仅不存在置入过程中的因承受巨大形变及摩擦而导致的涂层划伤、脱落致使其该部位修饰的肝素功能分子损失问题，还能够有效促进血管内皮再生、减少再狭窄和血栓形成的并发症。
需要指出的是，涂层优异的承受支架在使用中带来的巨大形变和耐摩擦性能和肝素的生物学功能二者协同才达到显著降低植入后并发症的目的，若只引入其中一者则均不能有效避免植入后再狭窄和血栓的形成以及促进血管内皮再生。
本发明实施例还提供一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的制备方法，其通过在具有富含氨基的聚胺-酚涂层的基体材料上接枝肝素功能分子，使制备得到的功能材料可以在与血液接触的植入、介入器械表面的制备中得到应用，如镍钛合金外周血管支架，能够促进血管内皮再生和有效减少再狭窄和血栓形成的并发症。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例提供的具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的制备方法的原理图；
图2为本发明实施例中制备得到的材料的血液相容性的测试结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供的具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料、其制备方法和应用进行具体说明。
本发明实施例提供了一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的制备方法，包括如下步骤：将沉积有酚类分子涂层的基材与多胺类分子溶液反应以在基材上形成聚胺-酚涂层；在聚胺-酚涂层上接枝肝素。在优选的实施例中，在基材表面首先沉积聚多巴胺涂层，随后再聚多巴胺涂层改性的基体材料上接枝多胺类分子，最后利用其表面氨基官能团共价接枝肝素功能分子。发明人发现，该功能材料作为血管支架的材料使用时，不仅不存在置入过程中的因承受巨大形变及摩擦而导致的涂层划伤、脱落致使其该部位修饰的肝素功能分子损失问题，还能够有效促进血管内皮再生、减少再狭窄和血栓形成的并发症。
需要指出的是，该功能材料之所以能够有效解决置入过程中抵御材料在应用过程中带来的巨大形变及摩擦脱落的问题，是由于多胺类分子与聚多巴胺涂层通过高度的化学键交联使其拥有高度的化学交联网络结构，赋予其相比于传统的聚合物或物理涂层具有更优异地力学、机械和耐磨性能。该功能材料之所以能够具有促进血管内皮再生和有效减少再狭窄和血栓形成的并发症，是因为肝素具有抗凝血、促进内皮细胞生长、抑制平滑肌细胞增殖和调控炎症等多功能性质，其在材料表面的修饰提升了材料的生物相容性，从而可有效地降低外周血管支架植入后的并发症。
结合图1，具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的制备方法可以具体包括如下步骤：
S1、聚胺-酚涂层的形成
将沉积有聚多巴胺涂层的基材与多胺类分子溶液反应以在基材上形成聚胺-酚涂层，通过该反应之后形成的聚胺-酚涂层中含有大量的胺基，便于引入其他功能化涂层。
具体地，沉积有聚胺-酚涂层的基材的制备过程包括：将基材浸泡在儿茶酚单体和三羟甲基氨基甲烷缓冲液形成的混合溶液中，反应1-24h。聚胺-酚涂层的制备为现有工艺，在三羟甲基氨基甲烷(TRIS)缓冲液中(控制溶液的pH值为7-10，如7、8、8.5、9或10)，儿茶酚单体聚合在基材表面形成聚胺-酚涂层。
在一些实施例中，儿茶酚为多巴胺，且多巴胺的用量为0.25-2mg/mL，以在基材表面形成均匀的聚多巴胺涂层。
进一步地，沉积有聚多巴胺涂层的基材与多胺类分子溶液反应是将沉积有聚多巴胺涂层的基材浸泡在多胺类分子溶液中，反应0.1-24h，优选为4-8h；多胺类分子溶液是聚烯丙胺、强碱和溶剂形成的混合溶液，且多胺类分子溶液的pH值大于7，优选为11-14。在强碱条件下，聚多巴胺涂层发生破坏解离促进聚多巴胺涂层与多胺类分子上的伯胺基反应，使涂层没有崩解同时通过与聚烯丙胺发生化学再交联，形成了富含胺基的聚多巴胺转化涂层。
进一步地，聚烯丙胺在多胺类分子溶液中的浓度为0.1-50μg/mL，优选为2.5-20μg/mL，聚烯丙胺的分子量为1000-1000000；强碱为氢氧化钠，氢氧化钠在多胺类分子溶液中的浓度为0.1-10mg/mL，优选为1-4mg/mL。通过进一步控制反应参数，以促进聚多巴胺涂层与聚烯丙胺反应，更多地引入胺基，便于后续接枝引入透明质酸。
具体地，基体材料为医用不锈钢、钴合金、镍钛合金、钛及钛合金或医用高分子。优选地，所述基体材料为外周血管支架或颅内血管支架。
S3、肝素共价固定
将功能化基体材料与肝素溶液反应，将功能化基体材料与肝素溶液反应的过程包括：将肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-N-羟基琥珀酰亚胺在缓冲溶液中反应5-60min后，再将功能化基体材料浸泡于反应后的溶液中反应4-24h。利用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-N-羟基琥珀酰亚胺可以活化羧基，促进后续与多胺类分子的反应。
优选地，缓冲溶液为2-吗啉乙磺酸溶液，且缓冲溶液的浓度为8-12mg/mL；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在缓冲溶液中的浓度为0.8-1.2mg/mL，N-N-羟基琥珀酰亚胺在缓冲溶液中的浓度为0.2-0.3mg/mL，肝素在缓冲溶液中的浓度为0.1-50mg/mL。通过进一步调控反应过程中的参数，提升肝素引入的量，进一步提升材料的生物相容性。
本发明实施例还提供了一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料，包括基体材料和在所述基体材料上形成的富含氨基的聚胺-酚涂层，所述聚胺-酚涂层中由酚类分子与多胺类分子构成，且所述的聚胺-酚涂层表面共价接枝有肝素且该功能涂层作为血管支架的材料使用时，不仅不存在置入过程中的因承受巨大形变及摩擦而导致的涂层划伤、脱落致使其该部位修饰的肝素功能分子损失问题，还能够有效促进血管内皮再生、减少再狭窄和血栓形成的并发症。
本发明实施例提供的具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料或上述制备方法制备得到的功能材料可以在与血液接触的植入、介入器械表面的制备中得到应用；植入、介入器械可以为镍钛合金外周血管支架。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将外周血管支架浸泡在含有1mg/mL多巴胺的Tris(pH值8.5)缓冲溶液中，室温反应12小时，清洗后，放入含有10μg/mL聚烯丙胺(分子量约为10000Da)的2.5mg/mL的NaOH水溶液中，浸泡6小时，即在外周血管支架表面获得一层具有优异抵抗材料形变能力、耐磨损且表面富含胺基的涂层(标记为PAM@DA)。
(2)配制50mL MES缓冲液(浓度为10mg/mL)，加入EDC、NHS和肝素分子(Hep)，浓度分别为1.0mg/mL、0.24mg/mL、0.2mg/mL，反应15分钟后，将(4)获得的支架浸泡于溶液中，继续反应4小时，即可在外周血管支架表面涂覆一层Hep-PAM@DA涂层。
实施例2
本实施例提供一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将外周血管支架浸泡在含有0.25mg/mL多巴胺的Tris(pH值7)缓冲溶液中，室温反应24小时，清洗后，放入含有2.5μg/mL聚烯丙胺(分子量约为1000Da)的1mg/mL的NaOH水溶液中，浸泡8小时，即在外周血管支架表面获得一层具有优异抵抗材料形变能力、耐磨损且表面富含胺基的涂层(标记为PAM@DA)。
(2)配制50mL MES缓冲液(浓度为8mg/mL)，加入EDC、NHS和肝素分子(Hep)，浓度分别为0.8mg/mL、0.2mg/mL、0.1mg/mL，反应5分钟后，将(4)获得的支架浸泡于溶液中，继续反应4小时。即可在外周血管支架表面涂覆一层Hep-PAM@DA涂层。
实施例3
本实施例提供一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将外周血管支架浸泡在含有2mg/mL多巴胺的Tris(pH值9)缓冲溶液中，室温反应1小时，清洗后，放入含有20μg/mL聚烯丙胺(分子量约为1000000Da)的4mg/mL的NaOH水溶液中，浸泡4小时，即在外周血管支架表面获得一层具有优异抵抗材料形变能力、耐磨损且表面富含胺基的涂层(标记为PAM@DA)。
(2)配制50mL MES缓冲液(浓度为12mg/mL)，加入EDC、NHS和肝素分子(Hep)，浓度分别为1.2mg/mL、0.3mg/mL、50mg/mL，反应60分钟后，将(4)获得的支架浸泡于溶液中，继续反应12小时。即可在外周血管支架表面涂覆一层Hep-PAM@DA涂层。
试验例1
测试实施例1中制备得到的材料的血液相容性，结果见图2。测试方法：将样品放入24孔板中，每个样品表面滴加50μL富血小板血浆(PRP)，待PRP在样品表面充分铺展后，于37℃下孵育2小时。随后，吸去样品表面的PRP并用生理盐水充分漂洗，漂洗后的样品置于2.5％的戊二醛中固定。样品固定12小时后，再次用生理盐水充分漂洗，尔后依次在50％(V乙醇/V蒸馏水)，75％,90％，100％，100％的乙醇溶液中逐级脱水，50％(V乙酸异戊酯/V乙醇),75％,90％,100％的乙酸异戊酯中逐级脱醇。经临界点干燥之后，样品表面进行喷金处理，采用扫描电子显微镜(SEM)下进行血小板形态观察。
测试实施例1中制备得到的材料的细胞培养结果，结果见图2。测试方法：选取密度为5×104cells/cm2的内皮细胞或平滑肌细胞用于材料表面接种。细胞在样品表面分别培养3天后将其取出。经磷酸缓冲液(PBS)清洗后，在2.5％戊二醛固定1小时。随后将清洗好的样品用罗丹明染色剂处理15分钟，最后在荧光显微镜下观察细胞的形态并拍照记录。
从图2可以看出本发明实施例得到的材料有效地抑制血液中成分血小板粘附和激活、选择性促进内皮细胞生长而抑制平滑肌细胞增殖，从而可有效促进内皮再生、减少再狭窄和血栓形成的并发症。
综上所述，本发明提供的具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料，其通过在基体上形成的富含氨基的聚胺-酚涂层，并利用其表面引入的氨基共价接枝肝素功能分子。发明人发现，该功能材料作为血管支架的材料使用时，不仅不存在置入过程中的因承受巨大形变及摩擦而导致的涂层划伤、脱落致使其该部位修饰的肝素功能分子损失问题，还能够有效促进血管内皮再生、减少再狭窄和血栓形成的并发症。
本发明实施例还提供的一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的制备方法，其通过在基材表面沉积富含氨基的聚胺-酚涂层，并利用表面的氨基共价接枝肝素功能分子，使制备得到的功能材料可以在与血液接触的植入、介入器械表面的制备中得到应用，如镍钛合金外周血管支架，能够促进血管内皮再生和有效减少再狭窄和血栓形成的并发症。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料，其特征在于，包括基体材料和在所述基体材料上形成的富含氨基的聚胺-酚涂层，所述聚胺-酚涂层中由酚类分子与多胺类分子构成，且所述的聚胺-酚涂层表面共价接枝有肝素。
2.根据权利要求1所述的具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料，其特征在于，所述酚类分子为儿茶酚或植物多酚；
优选地，所述酚类分子选自邻苯二酚、焦棓酸、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、多巴胺、去甲肾上腺素、左旋多巴、右旋多巴、没食子酸及其衍生物、单宁酸、咖啡酸、阿魏酸、2,3-二羟基苯甲酸和3,4-二羟基苯甲酸中的至少一种；
更优选地，所述酚类分子为多巴胺或去甲肾上腺素。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料，其特征在于，所述多胺类分子选自聚烯丙胺、聚乙烯胺、多聚赖氨酸和壳聚糖中的至少一种；
优选地，所述多胺类分子为聚烯丙胺；
优选地，所述基体材料为医用不锈钢、钴合金、镍钛合金、钛及钛合金或医用高分子；
更优选地，所述基体材料为外周血管支架或颅内血管支架。
4.权利要求1-3中任一项所述具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将沉积有酚类分子涂层的基材与多胺类分子溶液反应以在所述基材上形成聚胺-酚涂层；在所述聚胺-酚涂层上接枝肝素。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，沉积有聚胺-酚涂层的基材的制备过程包括：将基材浸泡在含儿茶酚单体的碱性溶液中，反应1-24h；
优选地，所述含儿茶酚单体的碱性缓冲溶液的pH值为7-9；
优选地，所述儿茶酚单体为多巴胺，且多巴胺的用量为0.25-2mg/mL。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，沉积有酚类分子涂层的基材与多胺类分子溶液反应是将沉积有聚多巴胺涂层的基材浸泡在所述多胺类分子溶液中，反应0.1-24h；
优选地，反应为4-8h；
优选地，所述多胺类分子溶液是聚烯丙胺、强碱和溶剂形成的混合溶液，且所述多胺类分子溶液的pH值大于7；
更优先地，所述多胺类分子溶液的pH值为11-14；
优选地，所述强碱为氢氧化钠，氢氧化钠在所述多胺类分子溶液中的浓度为0.1-10mg/mL。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，聚烯丙胺在所述多胺类分子溶液中的浓度为0.1-50μg/mL；
优选地，聚烯丙胺在所述多胺类分子溶液中的浓度为2.5-20μg/mL；
优选地，聚烯丙胺的分子量为1000-1000000；
优选地，所述具有聚胺-酚涂层的基体材料的材质为镍钛合金。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在所述聚胺-酚涂层上接枝肝素包括如下步骤：先将肝素进行活化反应，再将具有所述聚胺-酚涂层改性的基材浸泡于肝素经过活化反应之后的反应溶液中接枝1-24h；
优选地，将肝素进行活化反应是将肝素与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-N-羟基琥珀酰亚胺反应；
优选地，活化反应时间为5-60min；
优选地，肝素接枝时间为4-24h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述活化反应是在2-吗啉乙磺酸缓冲液中进行；
优选地，在所述活化反应的混合溶液中，2-吗啉乙磺酸的浓度为8-12mg/mL，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的浓度为0.8-1.2mg/mL，N-N-羟基琥珀酰亚胺的浓度为0.2-0.3mg/mL，肝素的浓度为0.1-50mg/mL。
10.权利要求1-3中任一项所述的具有抗凝抗增生及促内皮化的功能材料或权利要求4-9中任一项所述的制备方法制备的功能材料在与血液接触的植入、介入器械表面制备中的应用；
优选地，所述植入、介入器械为镍钛合金外周血管支架。
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