CN112870211A - 淫羊藿次苷ⅱ在制备防治急性肝损伤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了淫羊藿次苷Ⅱ作为PPARα/γ双重激动剂在制备防治急性肝损伤药物中的应用。还公开了治疗急性肝损伤药物组合物，包括片剂、胶囊剂以及混悬剂。本发明通过构建D‑GalN/LPS诱导的小鼠急性肝损伤模型，给予不同浓度ICSⅡ后，发现ICSⅡ具有防治GalN/LPS诱导的小鼠急性肝损伤的作用并呈剂量依赖性；说明ICSⅡ可以作为治疗急性肝损伤新的干预靶点，以用于制备治疗急性肝损伤药物中，进而为临床医学提供一种可行的新的技术方案；此外，本发明ICSⅡ原料来源丰富，易于获取，用于制备防治急性肝损伤药物简单易行，且治疗效果好。

Description

淫羊藿次苷Ⅱ在制备防治急性肝损伤药物中的应用
技术领域
本发明涉及药学技术领域，特别是涉及淫羊藿次苷Ⅱ(ICS II)在制备防治急性肝损伤药物中的应用。
背景技术
急性肝损伤是一种多种病因引起的突发性疾病，严重的肝损伤最终会导致不可逆转的肝衰竭。因其发病率高、死亡率高的特点，严重影响患者的生活质量。急性肝损伤发病机制复杂，目前尚无理想的治疗药物。因此，迫切需要阐明急性肝损伤的发生机制，寻找安全、有效的治疗急性肝损伤的策略或药物。
炎症是急性肝损伤的核心机制之一，主要表现为肝内的巨噬细胞过度激活释放大量促炎症因子，从而产生细胞毒性导致急性肝损伤。其中，KC是肝组织固有的免疫细胞，在不同微环境下，其被激活后可被极化为“经典激活”M1型和“替代激活”M2型。M1型可分泌促炎症因子损伤肝细胞，是炎症反应的主要发动和参与者。M2型可分泌抗炎因子发挥抑制炎症作用。炎症被认为是急性肝损伤发病的始动因素。而抑制KC过度活化，减少促炎症因子的释放，能够明显改善患者肝脏病理学改变和肝功能。基于以上事实，抑制炎症反应是治疗急性肝损伤的一个重要策略，但迄今尚未发现有效作用靶点。
据文献报道，PPARs在急性肝损伤炎症反应中发挥重要作用。PPARs是核受体超家族中的配体激活转录因子，主要包括α、β、γ三种亚型，具有调节糖代谢和脂质代谢、抑制炎症和氧化应激损伤的作用。最近研究表明，PPARs与炎症反应密切相关。PPARs被激活后可抑制M1型KC标记物(如CD16/CD32)的表达，增加M2型KC标记物(如CD206)的表达，维持肝巨噬细胞M1/M2的平衡，进而抑制IκB激酶(IKK)的活性，阻止IκB的降解，通过减少与NF-κB相结合的p50/p65烷基化二聚体水平，抑制NF-κB的表达，降低促炎症因子的释放进而抑制炎症反应。研究发现，PPARα在组织中广泛存在，但是在肝脏组织中高表达。具有调节脂肪酸摄取、氧化酮生成、胆汁酸合成和甘油三酯循环的功能。此外，PPARα能够通过调节NF-κB复合物发挥抗炎作用。PPARα基因敲除急性肝损伤小鼠肝脏组织中氧化应激、炎症反应和细胞死亡较野生型小鼠明显增加。PPARγ主要在脂肪组织和KC中高表达，在保护肝损伤炎症反应过程中发挥重要作用。研究发现，D-GalN/LPS诱导的急性肝损伤小鼠肝脏中PPARγ表达明显降低，PPARγ抑制剂GW9662和PPARγ激动剂曲格列酮能够分别加重或减轻肝损伤。鉴于PPARα/γ在急性肝损伤炎症反应中所起的重要作用，可将其视为治疗急性肝损伤的潜在干预靶点。
事实证明，PPARα/γ双重激动剂能够减轻急性肝损伤炎症反应。例如：PPARα/γ双重激动剂萨格列扎、替格列扎能够通过抑制KC的过度活化，降低促炎症因子的释放，进而抑制急性肝损伤炎症反应发挥治疗肝损伤的作用。遗憾的是，目前尚无理想的PPARα/γ双重激动剂。现有的PPARα/γ双重激动剂具有导致水肿、心力衰竭等严重不良反应，尤其是最近研究发现某些PPARα/γ双重激动剂(例如莫格列扎、拉格列扎、那格列扎)可能诱发啮齿类动物肿瘤的发生。因此，寻找安全、有效的治疗急性肝损伤的PPARα/γ双重激动剂具有十分重要的意义。但迄今尚无淫羊藿次苷Ⅱ作为天然来源的PPARα/γ双重激动剂用于治疗急性肝损伤的报道。
发明内容
本发明的目的是提供淫羊藿次苷Ⅱ在制备防治急性肝损伤药物中的应用，具体以淫羊藿次苷Ⅱ作为PPARα/γ双重激动剂制备治疗急性肝损伤药物，具有材料来源广泛、易于获取，用于制备药物简单易行、治疗效果好的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供淫羊藿次苷Ⅱ作为PPARα/γ双重激动剂在制备防治急性肝损伤药物中的应用。
优选的是，所述淫羊藿次苷Ⅱ选自淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿或朝鲜淫羊藿的茎叶提取物。所述淫羊藿次苷Ⅱ分子式：C27H30O10，其结构式为：
Figure BDA0002935248620000031
本发明还提供一种治疗急性肝损伤的片剂，包括所述的淫羊藿次苷Ⅱ。
优选的是，所述片剂包括以下重量份的原料：淫羊藿次苷Ⅱ3-10份、乳糖100-120份、淀粉45-55份、羧甲淀粉钠2-8份、微晶纤维素5-10份、淀粉浆1-5份、硬脂酸镁1-3份以及羟丙甲纤维素1-3份。
本发明还提供一种治疗急性肝损伤的胶囊剂，包括所述的淫羊藿次苷Ⅱ。
优选的是，所述胶囊剂包括以下重量份的原料：淫羊藿次苷Ⅱ3-8份、糊精40-50份以及糖粉30-40份。
本发明还提供一种治疗急性肝损伤的混悬剂，包括所述的淫羊藿次苷Ⅱ。
优选的是，每1000mL所述混悬剂包括以下重量份原料：淫羊藿次苷Ⅱ3-8份、聚乙二醇300-500份、单糖浆50-60份以及适量水。
本发明公开了以下技术效果：
本发明以计算机虚拟分子对接检测ICS II与PPARα、PPARβ、PPARγ的亲和力，发现ICS II能够与PPARα和PPARγ直接结合；还通过采用D-半乳糖(GalN)/脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肝损伤模型，给予不同剂量的淫羊藿次苷Ⅱ，结果发现ICSⅡ具有治疗D-GalN/LPS诱导的小鼠急性肝损伤的作用并呈剂量依赖性；说明ICSⅡ可以作为治疗急性肝损伤新的干预靶点，以用于制备治疗急性肝损伤药物中，为临床医学提供一种可行的新的技术方案。
附图说明
图1为是ICS II对急性肝损伤小鼠肝组织病理学的影响图；其中，A为ICS II药物组、对照组与空白组相比中小鼠肝组织的变化情况；B为HE染色后小鼠肝组织电镜观察结果；
图2是ICS II对急性肝损伤小鼠血清ALT和AST活性影响的量化图；其中，A为不同组小鼠血清ALT活性比较；B为不同组小鼠血清AST活性比较；D-GalN/LPS代表模型组，ICSⅡ5代表淫羊藿次苷Ⅱ5mg/kg治疗，ICSⅡ10代表淫羊藿次苷Ⅱ10mg/kg治疗，ICSⅡ20代表淫羊藿次苷Ⅱ20mg/kg治疗；“**”代表淫羊藿次苷Ⅱ治疗组与Model比较，P<0.01；“##”代表淫羊藿次苷Ⅱ治疗组与模型组比较，P<0.01；“#”代表淫羊藿次苷Ⅱ治疗组与模型组比较，P<0.05；
图3为通过计算机虚拟分子对接检测ICS II与PPARα的亲和力；其中，A-B为ICS II与PPARα结合表面的可视化结果；C-D为ICS II与PPARα结合的活性位点；E-F为ICS II与PPARα结合的氨基酸残基位点；
图4为通过计算机虚拟分子对接检测ICS II与PPARγ的亲和力；其中，为ICS II与PPARγ结合表面的可视化结果；C-D为ICS II与PPARγ结合的活性位点；E-F为ICS II与PPARγ结合的氨基酸残基位点；
图5为通过免疫印迹法观察ICS II对急性肝损伤小鼠肝组织PPARα、PPARβ、PPARγ蛋白表达的影响；其中，A为代表性条带；B为代表性条带的量化图；D-GalN/LPS代表模型组，ICSⅡ5代表淫羊藿次苷Ⅱ5mg/kg治疗，ICSⅡ10代表淫羊藿次苷Ⅱ10mg/kg治疗，ICSⅡ20代表淫羊藿次苷Ⅱ20mg/kg治疗；“**”代表淫羊藿次苷Ⅱ治疗组与模型组比较，P<0.01；“##”代表淫羊藿次苷Ⅱ治疗组与模型组比较，P<0.01；“#”代表淫羊藿次苷Ⅱ治疗组与模型组比较，P<0.05；
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
以下实施例选择D-GalN/LPS建立急性肝损伤模型，原因是：D-GalN/LPS诱导的急性肝损伤模型是理想、被广泛接受并用作探索和评价肝保护剂作用的动物模型。其中，D-GalN诱发的动物肝组织损伤在形态学和功能学上与人类急性重症肝炎相似，而LPS可诱导D-GalN致敏小鼠发生急性肝功能衰竭。D-GalN/LPS可刺激KC产生炎症因子包括肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素(IL-1β、IL-6)等，导致炎症反应发生，进一步损伤肝细胞，甚至肝衰竭。
实施例1淫羊藿次苷Ⅱ(ICSⅡ)保护小鼠急性肝损伤作用实验
采用D-GalN/LPS诱导的小鼠急性肝损伤模型，观察ICSⅡ保护小鼠急性肝损伤的作用。
雄性C57BL/6(体重18-22g)随机分为假手术(sham)对照组、sham+淫羊藿次苷Ⅱ20mg/kg、Model(D-GalN/LPS)对照组、Model(D-GalN/LPS)+ICSⅡ5mg/kg或ICSⅡ10mg/kg或ICSⅡ20mg/kg治疗组，ICS II各剂量组预防性给药连续灌胃7天，采用腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(100μg/kg)制备急性肝损伤模型。5h后，取肝组织，备用。
如图1所示结果发现，肉眼可见GalN/LPS组小鼠肝脏较空白组颜色变深发黑，而ICS II组小鼠肝脏颜色接近正常组(图1A)；HE染色后，模型组较正常对照组小鼠肝小叶结构模糊、肝细胞索排列紊乱、伴有炎细胞浸润。说明ICSⅡ具有治疗D-GalN/LPS诱导的小鼠急性肝损伤的作用并呈剂量依赖性。
实施例2ICSⅡ对急性肝损伤小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶活性(AST)的影响
雄性C57BL/6(体重18-22g)随机分为假手术(sham)对照组、sham+淫羊藿次苷Ⅱ20mg/kg、Model对照组、Model+ICSⅡ5mg/kg、ICSⅡ10mg/kg、ICSⅡ20mg/kg治疗组，ICS II各剂量组预防性给药连续灌胃7天，采用腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(100μg/kg)制备急性肝损伤模型。5h后，取血清，备用。
如图2所示结果发现，与正常组比较，模型组小鼠血清ALT活性明显升高(P<0.05)，而ICS II可降低小鼠血清ALT的活性(P<0.05)；与正常组比较，模型组小鼠血清AST活性明显升高(P<0.05)，而ICS II可降低小鼠血清AST的活性(P<0.05)。说明淫羊藿次苷Ⅱ具有明显降低急性肝损伤小鼠血清中ALT和AST水平的作用。
实施例3通过计算机虚拟分子对接检测ICS II与PPARα、PPARβ、PPARγ的亲和力
采用Autodock 4.2以及AutodockTools软件进行分子虚拟对接。从Protein DataBank(http://www.rcsb.org)数据库获取PPARα(PDB ID：3VI8)、PPARβ(PDB ID：1Y0S)、PPARγ(PDB ID：2ZK0)蛋白的pdb格式文件。
结果显示ICS II与PPARα的结合能为-7.89kcal(图3)、ICS II与PPARβ的结合能为-4.53kcal、ICS II与PPARγ的结合能为-6.57kcal(图4)。提示ICS II能够与PPARα和PPARγ直接结合，但是与PPARβ无法结合。
实例4通过免疫印迹法观察ICS II对急性肝损伤小鼠肝组织PPARα、PPARβ、PPARγ蛋白表达的影响
结果显示模型组较假手术组PPARα、PPARβ和PPARγ蛋白表达明显降低，而ICS II组较模型组PPARα和PPARγ蛋白表达显著增加，PPARβ蛋白表达无明显变化(图5)。提示ICSII可能通过上调PPARα和PPARγ蛋白表达发挥治疗急性肝损伤的作用。
本发明以淫羊藿次苷Ⅱ为活性成分结合药物剂型，对不同剂型的药物进行具体说明，然而，以下药物剂型实施例应当理解为这些药物剂型仅仅是示例性，而本发明的范围不仅限于此。
实施例5一种治疗急性肝损伤的片剂，包括以下几种方案：
1)一种治疗急性肝损伤的片剂，包括以下重量份原料：淫羊藿次苷Ⅱ3份、乳糖100份、淀粉45份、羧甲淀粉钠2份、微晶纤维素5份、淀粉浆1份、硬脂酸镁1份以及羟丙甲纤维素1份。
具体由以下方法制备而成：取淫羊藿次苷Ⅱ3份、乳糖100份、淀粉45份，羧甲淀粉钠2份，微晶纤维素5份，上述主药与辅料加入高速剪切制粒机中混合均匀，喷1份黏合剂淀粉浆用于制粒，干燥和整粒后加入1份硬脂酸镁混匀后压片，制成1000片。将制备好的素片利用羟丙甲纤维素包薄膜衣，即得。
2)一种治疗急性肝损伤的片剂，包括以下重量份原料：淫羊藿次苷Ⅱ5份、乳糖115份、淀粉50份、羧甲淀粉钠5份、微晶纤维素8份、淀粉浆3份、硬脂酸镁1份以及羟丙甲纤维素2份。
具体由以下方法制备而成：取淫羊藿次苷Ⅱ5份、乳糖115份、淀粉50份，羧甲淀粉钠5份，微晶纤维素8份，上述主药与辅料加入高速剪切制粒机中混合均匀，喷3份黏合剂淀粉浆用于制粒，干燥和整粒后加入1份硬脂酸镁混匀后压片，制成1000片。将制备好的素片利用羟丙甲纤维素包薄膜衣，即得。
3)一种治疗急性肝损伤的片剂，包括以下重量份原料：淫羊藿次苷Ⅱ10份、乳糖120份、淀粉55份、羧甲淀粉钠8份、微晶纤维素10份、淀粉浆5份、硬脂酸镁3份以及羟丙甲纤维素3份。
具体由以下方法制备而成：取淫羊藿次苷Ⅱ10份、乳糖120份、淀粉55份，羧甲淀粉钠8份，微晶纤维素10份，上述主药与辅料加入高速剪切制粒机中混合均匀，喷5份黏合剂淀粉浆用于制粒，干燥和整粒后加入3份硬脂酸镁混匀后压片，制成1000片。将制备好的素片利用羟丙甲纤维素包薄膜衣，即得。
实施例6一种治疗急性肝损伤的胶囊剂，包括以下几种方案：
1)胶囊剂包括以下重量份的原料：淫羊藿次苷Ⅱ3份、糊精40份以及糖粉30份。
具体由以下方法制备而成：取淫羊藿次苷Ⅱ3g份、已过120目筛的糊精40份和糖粉30份，采用等量递加法将药物和辅料混合均匀，利用适量75％的乙醇作为润湿剂加入上述混合粉中制备软材，软材制备好后采用挤压法制备湿颗粒，将湿颗粒进行干燥和整粒后，填入胶囊壳中，制成1000粒，即得。
2)胶囊剂包括以下重量份的原料：淫羊藿次苷Ⅱ5份、糊精45份以及糖粉35份。
具体由以下方法制备而成：取淫羊藿次苷Ⅱ5份、已过120目筛的糊精45份和糖粉35份，采用等量递加法将药物和辅料混合均匀，利用适量75％的乙醇作为润湿剂加入上述混合粉中制备软材，软材制备好后采用挤压法制备湿颗粒，将湿颗粒进行干燥和整粒后，填入胶囊壳中，制成1000粒，即得。
3)胶囊剂包括以下重量份的原料：淫羊藿次苷Ⅱ8份、糊精50份以及糖粉40份。
具体由以下方法制备而成：取淫羊藿次苷Ⅱ8份、已过120目筛的糊精50份和糖粉40份，采用等量递加法将药物和辅料混合均匀，利用适量75％的乙醇作为润湿剂加入上述混合粉中制备软材，软材制备好后采用挤压法制备湿颗粒，将湿颗粒进行干燥和整粒后，填入胶囊壳中，制成1000粒，即得。
实施例7一种治疗急性肝损伤的混悬剂，包括以下几种方案：
1)每1000mL所述混悬剂包括以下重量份原料：淫羊藿次苷Ⅱ3份、聚乙二醇300份、单糖浆50份、其余为水。
具体由以下方法制备而成：取淫羊藿次苷Ⅱ3份，加入300份聚乙二醇200和适量纯化水溶解，然后再加入50份单糖浆并调整体积至1000mL，搅拌混匀，过滤，灌装成每只10mL或20mL，灭菌包装，即可。
2)每1000mL所述混悬剂包括以下重量份原料：淫羊藿次苷Ⅱ5份、聚乙二醇400份、单糖浆55份、其余为水。
具体由以下方法制备而成：取淫羊藿次苷Ⅱ5份，加入400份聚乙二醇200和适量纯化水溶解，然后再加入55份单糖浆并调整体积至1000mL，搅拌混匀，过滤，灌装成每只10mL或20mL，灭菌包装，即可。
1)每1000mL所述混悬剂包括以下重量份原料：淫羊藿次苷Ⅱ8份、聚乙二醇500份、单糖浆60份、其余为水。
具体由以下方法制备而成：取淫羊藿次苷Ⅱ8份，加入500份聚乙二醇200和适量纯化水溶解，然后再加入60份单糖浆并调整体积至1000mL，搅拌混匀，过滤，灌装成每只10mL或20mL，灭菌包装，即可。
另外，本申请并不限于上述含有淫羊藿次苷Ⅱ的药物剂型，还可以为医学可接受的其他剂型。
如上述所述，含有淫羊藿次苷II的不同药物剂型，能够作为PPARα和PPARγ双重激动剂，明显降低血清中ALT和AST含量，从而保护肝组织。因此，上述药物剂型可以用作防治急性肝损伤的药物组合物。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.淫羊藿次苷Ⅱ作为PPARα/γ双重激动剂在制备防治急性肝损伤药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述淫羊藿次苷Ⅱ选自淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿或朝鲜淫羊藿的茎叶提取物。
3.一种治疗急性肝损伤的片剂，其特征在于，包括权利要求1中所述的淫羊藿次苷Ⅱ。
4.如权利要求3所述的一种治疗急性肝损伤的片剂，其特征在于，所述片剂包括以下重量份的原料：淫羊藿次苷Ⅱ3-10份、乳糖100-120份、淀粉45-55份、羧甲淀粉钠2-8份、微晶纤维素5-10份、淀粉浆1-5份、硬脂酸镁1-3份以及羟丙甲纤维素1-3份。
5.一种治疗急性肝损伤的胶囊剂，其特征在于，包括权利要求1中所述的淫羊藿次苷Ⅱ。
6.如权利要求5所述的一种治疗急性肝损伤的胶囊剂，其特征在于，所述胶囊剂包括以下重量份的原料：淫羊藿次苷Ⅱ3-8份、糊精40-50份以及糖粉30-40份。
7.一种治疗急性肝损伤的混悬剂，其特征在于，包括权利要求1中所述的淫羊藿次苷Ⅱ。
8.如权利要求7所述的一种治疗急性肝损伤的混悬剂，其特征在于，每1000mL所述混悬剂包括以下重量份原料：淫羊藿次苷Ⅱ3-8份、聚乙二醇300-500份、单糖浆50-60份以及适量水。
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