CN112851709A - Amppd的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及AMPPD的合成工艺。AMPPD的合成工艺包括：将中间体与钼酸盐在有机溶剂内反应形成产物，所述有机溶剂为中间体和产物可溶或易溶，而钼酸盐微溶的有机溶剂；其中，中间体和产物的结构式分别如式(1)和式(2)所示，
式(1)式(2)，其中，M表示碱金属或氢。本发明通过采用能够溶解中间体和产物，而钼酸盐微溶的有机溶剂，控制钼酸盐的溶解度，不仅仅可以使得中间体能够充分反应，形成产物，同时使得反应形成的产物中钼酸盐的含量较低甚至基本不含有钼酸盐，降低了后续的纯化难度，也保证了AMPPD的性能。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及AMPPD的合成工艺。
背景技术
随着医疗技术的发展和居民医疗保健、未病先治的意识不断的提高， 体外诊断行业对各类疾病的诊断要求更高，如何更快速、更高效、更灵敏、 更便宜地进行疾病检测成为这个行业重要课题。体外诊断行业的检测技术 从大方法学的分类方式可分为生化诊断、免疫诊断、分子诊断、微生物诊 断、血液诊断、POCT等，其中以免疫诊断占比最高，全球23％左右，而国 内占比更高，约35％，故免疫诊断领域依然是市场份额相对较高且有前景 的诊断方法学。免疫诊断从诊断技术的角度从最初的放射免疫法和时间分 辨荧光法逐渐发展为酶联免疫、胶体金、乳胶比浊、荧光免疫和化学发光 等多种技术并存的阶段，而化学发光由于其高效灵敏且适合高通量易于自 动化普及的优势而发展迅速，并在未来一定的时间范围内保持强劲的市场 前景。
化学发光按照标记方式又可分为吖啶酯标记化学发光、辣根过氧化物 酶酶促化学发光和碱性磷酸酶酶促化学发光。其中，碱性磷酸酶酶促化学 发光根据底物不同又可分为AMPPD(即1，2-二氧环已烷衍生物)和APS-5 两种，而目前市场中AMPPD相较来说稍稍普及一些。AMPPD是全自动化 学发光免疫分析仪上使用的关键化学发光底物，具有放大疾病诊断信号， 增强检测灵敏度的作用，而且重复性好，稳定性高。但该物质价格在市场 上较高，限制其大规模的生产应用，价格高的主要原因是该物质制备较困 难，合成工艺较复杂，特别是反应结束后的溶液中不仅仅含有产物，还含 有较多的反应物，而该反应物较难与产物分离，继而导致后续纯化难度提 升，增加了生产成本。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供AMPPD的合成工艺。发明人发现，AMPPD制 备过程过于复杂，主要原因是在最后与钼酸盐反应时，钼酸盐溶解过多， 继而导致合成得到的AMPPD中含有较多未反应的钼酸盐，而钼酸盐又较 难与AMPPD分离，继而导致后续纯化AMPPD的难度和操作过于繁琐，增 加了AMPPD的生产成本。而本发明通过对最后一步反应进行改进，继而减少了合成得到的产物中钼酸盐的含量，更有利于AMPPD的纯化，降低 了AMPPD的生产成本。
本发明是这样实现的：
第一方面，实施例提供一种AMPPD的合成工艺，包括：将中间体与 钼酸盐在有机溶剂内过夜反应形成产物，所述有机溶剂为中间体和产物可 溶或易溶，而钼酸盐微溶的有机溶剂；其中，中间体和产物的结构式分别 如式(1)和式(2)所示，
其中，M表示碱金属或氢。
在可选的实施方式中，所述有机溶剂对钼酸盐的溶解度为1mg/ml-3 mg/ml。
在可选的实施方式中，所述有机溶剂包括醇溶剂、恶烷类溶剂、芳香 类溶剂和呋喃类溶剂中的至少一种；
优选地，所述醇溶剂为对钼酸盐的溶解度为2mg/ml-3mg/ml的溶剂， 优选为一元醇溶剂，更优选为甲醇；
优选地，所述恶烷类溶剂为对钼酸盐的溶解度为1.5mg/ml-2.5mg/ml 的溶剂，优选为二恶烷；
优选地，所述芳香类溶剂为对钼酸盐的溶解度为1mg/ml-2mg/ml的溶 剂，优选为甲苯；
优选地，所述呋喃类溶剂为对钼酸盐的溶解度为0.2mg/ml-1.5mg/ml 的溶剂，优选为四氢呋喃。
在可选的实施方式中，反应包括：将中间体、钼酸盐和氧化剂在有机 溶剂内避光反应形成产物；
优选地，反应为过夜反应，优选反应时间为15-17小时。
在可选的实施方式中，所述钼酸盐为碱金属钼酸盐，优选为钼酸钠；
优选地，所述氧化剂为双氧水，优选为质量浓度为30％的双氧水。
在可选的实施方式中，合成工艺还包括：反应结束后，进行后处理；
优选地，后处理包括对反应液进行过滤，而后对滤液进行蒸馏。
在可选的实施方式中，中间体和钼酸盐的摩尔比为1:1.1—1:6；
优选地，每克所述中间体对应添加20-200毫升所述有机溶剂。
在可选的实施方式中，所述碱金属包括钠和钾中的任意一种，优选为 钠。
在可选的实施方式中，所述中间体通过下式合成得到：
本发明具有以下有益效果：本发明通过采用能够溶解中间体和产物， 而钼酸盐微溶的有机溶剂，控制钼酸盐的溶解度，不仅仅可以使得中间体 能够充分反应，形成产物，同时使得反应形成的产物中钼酸盐的含量较低 甚至基本不含有钼酸盐，降低了后续的纯化难度，也保证了AMPPD的性 能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需 要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些 实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲， 在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例2的AMPPD的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例2的AMPPD的阴离子扫描质谱图；
图3为本发明实施例2的AMPPD的阳离子扫描质谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发 明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件 者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产 厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
本发明实施例提供一种AMPPD的合成工艺，包括：
按照下式合成中间体：
而后合成得到产物，具体地，将中间体与钼酸盐在有机溶剂内过夜反 应形成产物，所述有机溶剂为中间体和产物可溶或易溶，而钼酸盐微溶的 有机溶剂；
其中，中间体和产物的结构式分别如式(1)和式(2)所示，
其中，M表示碱金属或氢，所述碱金属包括钠和钾中的任意一种，优 选为钠。采用有机溶剂可以使得钼酸盐部分溶解，而中间体和反应物能够 完全溶解，继而使得溶解的钼酸盐能够完全与中间体反应，而后未溶的钼 酸盐再部分溶解在有机溶剂中，并继续与中间体反应，循环该溶解-反应- 溶解的过程直至中间体被全部反应，使得有机溶剂内含有产物，而反应物 则较少，多余的钼酸盐未溶解，直接过滤便可有效去除，该合成工艺既保 证了反应的收率，又保证了纯度，避免后续采用繁琐的操作对产物进行纯 化，降低了AMPPD的生产成本。
需要说明的是，上述中间体和产物可溶或易溶中的可溶意思是：20℃ 时，在100ml有机溶剂中，中间体和产物的溶解量为1-10g时，其为可溶， 溶解量大于10g的则为易溶；溶解量为0.01-1g的则为微溶。
进一步地，有机溶剂对钼酸盐的溶解度为1mg/ml-3mg/ml。采用上述 对钼酸盐溶解度的有机溶剂，保证中间体被完全反应的同时有机溶剂内钼 酸盐残余量更少，进一步提升了AMPPD的纯度，降低了AMPPD的纯化难 度。
进一步地，有机溶剂包括醇溶剂、恶烷类溶剂、芳香类溶剂和呋喃类 溶剂中的至少一种。优选地，所述醇溶剂为对钼酸盐的溶解度为2mg/ml-3 mg/ml的溶剂，优选为一元醇溶剂，更优选为甲醇。优选地，所述恶烷类溶 剂为对钼酸盐的溶解度为1.5mg/ml-2.5mg/ml的溶剂，优选为1,4-二氧六环。 优选地，所述芳香类溶剂为对钼酸盐的溶解度为1mg/ml-2mg/ml的溶剂， 优选为甲苯。优选地，所述呋喃类溶剂为对钼酸盐的溶解度为0.2mg/ml -1.5mg/ml的溶剂，优选为四氢呋喃。采用上述有机溶剂，既保证了中间体 和产物的溶解，又能限制钼酸盐的溶解，特别是溶解的钼酸盐与中间体反 应后，钼酸盐仍然可以微溶在有机溶剂内，而中间体和产物不会析出，继 而保证了制备得到的AMPPD的纯度和收率。
进一步地，钼酸盐为碱金属钼酸盐，优选为钼酸钠；优选地，所述氧 化剂为双氧水，优选为质量浓度为30％的双氧水。中间体和钼酸盐的摩尔 比为1:1.1—1:6；优选地，每克所述中间体对应添加20-200毫升所述有机溶 剂。采用上述物质能够保证反应的顺利进行。
进一步地，合成工艺还包括：反应结束后，进行后处理；优选地，后 处理包括对反应液进行过滤，而后对滤液进行蒸馏。由于有效地控制了反 应进程，使得钼酸盐持续不断地部分溶解，直至中间体全部反应，因此， 多余的钼酸盐不会再溶解在有机溶剂中，继而只需进行过滤，去除未溶解 的钼酸盐，而后蒸馏去除溶剂，便可得到高纯的AMPPD，不仅仅简化了后 处理过程，同时，避免在后续使用AMPPD进行检测时，钼酸盐对其造成 影响。
需要说明的是，本发明实施例记载的有机溶剂对钼酸盐的溶解度利用 称重法检测得到。
本发明实施例还提供一种AMPPD，其通过前述AMPPD的合成工艺制 备得到。
实施例1
本实施例提供一种中间体，其结构式如下：
本实施例提供一种中间体的合成方法，其通过下述合成路径合成得到：
具体合成过程如下：
合成b：称取122克化合物a(1.0mol)，加入反应烧瓶中，加入1L二 氯甲烷(DCM)，搅拌溶解，依次加入88.4g咪唑(1.3当量，国药)(1.2 当量—1.5当量的范围亦可)，196g叔丁基二甲基氯硅烷(1.3当量，国药) (1.2当量—1.5当量的范围均可)，反应3h，停止反应后，将反应液过滤， 滤液加入分液漏斗，用适量的水水洗4次，再用适量的饱和氯化钠洗2次，最后收集有机层，并加入无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩得到化合物b 224g油状物，产率95％。
合成c：将上述224g化合物b溶于1L甲醇中，搅拌状态下依次加入 23g四丁基三溴化铵(0.05当量，Alfa)，161g原甲酸三甲酯(1.6当量，安 耐吉)(1.3当量—1.6当量的范围均可)，反应4h。停止反应后，反应液中 加入1L 0.01M碳酸氢钠水溶液，然后加入2L乙酸乙酯萃取，分液，之后 有机层再用0.01M碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗1次，最后 有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到187g油状物，收率70％。
合成d：将上述187g化合物c(0.665mol)溶解于1L二氯甲烷，将溶 液转移至反应烧杯中，将反应瓶置于-78℃中，之后依次加入缓慢加入165g 三甲氧基磷(1.33mol，2.0当量，sigma)和252g四氯化钛(1.33mol，2.0 当量，安耐吉)，搅拌过夜反应。次日，停止反应，将反应瓶置于低温冰浴 中，缓慢加入1L水/甲醇混合液(水：甲醇＝2:1)，反应液由棕黑色缓慢变 浅，变成无色澄清透明，然后进行分液，下层有机层用饱和碳酸氢钠洗3-4 次，最后用饱和氯化钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得 到228g油状物(0.632mol)，收率95％。
合成e：将上述228g化合物d转移至反应烧瓶，加入1L无水四氢呋喃， 然后加入142g金刚烷酮(0.948mol，1.5当量，安耐吉)，搅拌溶解，反应 瓶置于-78℃中，加入101gLDA(0.948mol，2.0当量，安耐吉),过夜反应。 次日，停止反应，将反应液转移至分液漏洞，加入2L乙酸乙酯和1L饱和 碳酸氢钠，摇晃震荡，分液，上层有机层再用饱和碳酸氢钠洗4次，最后 用500ml饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到161g油状 物(0.418mol)，收率66％。
合成f：将上述161g化合物e溶解于500ml无水THF，加入0.460mol四 丁基氟化铵(国药)，反应2-3h后，加入1L乙酸乙酯和500ml 1M HCl水 溶液震荡摇匀后分液，上层乙酸乙酯有机层再用1M HCl水溶液再洗3次， 无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到107g白色固体(0.396mol)，收率95％。
合成g：将上述107g化合物f转移至反应烧瓶中，加入2L无水四氢 呋喃，搅拌溶解，反应烧瓶置于-30℃中，加入2.0mol吡啶(sigma)，缓慢 加入0.6mol三氯氧磷(安耐吉)，反应2h，加入56g 3-羟基丙腈(0.792mol) (安耐吉)，之后转移至室温后过夜反应。次日停止反应，过滤除去白色固 体，滤液加入2L乙酸乙酯和500ml饱和碳酸氢钠，摇匀震荡，分液，上层 再加入500ml饱和碳酸氢钠洗两次，最后再用饱和氯化钠再洗一次，无水 硫酸钠干燥后，减压浓缩得到137g油状物(0.300mol)，收率75.75％。
合成中间体：将上述137g化合物g溶于500ml甲醇中，加入15ml甲 醇钠(阿拉丁)，反应2h后，减压旋蒸除去反应液甲醇，之后粗品进行重 结晶，最终得到106g白色固体(0.269mol)，收率90％。
实施例2
本实施例提供一种AMPPD，其结构式如下：
本实施例提供一种AMPPD的合成工艺，包括：利用实施例1合成得 到的中间体进行合成。
具体地，将实施例1的中间体106g(0.269mol)溶解于1.5L甲醇，搅 拌溶解，加入111g钼酸钠(0.538mol)和45ml 30％H2O2，避光搅拌反应 15-17h。次日，用加入了适量硅藻土的500ml砂芯漏斗对反应液进行过滤， 滤液进行减压蒸馏得到103g白色固体(0.242mol)，收率90％。
其中，甲醇对钼酸盐的溶解度为2.5mg/ml。
表征
对实施例2得到的AMPPD进行表征，表征图谱参见图1-3，图 1为实施例2的AMPPD的核磁氢谱图，图2为实施例2的AMPPD 的阴离子扫描质谱图，图3为实施例2的AMPPD的阳离子扫描质谱 图。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于 本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明 的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种AMPPD的合成工艺，其特征在于，包括：将中间体与钼酸盐在有机溶剂内反应形成产物，所述有机溶剂为中间体和产物可溶或易溶，而钼酸盐微溶的有机溶剂；
其中，中间体和产物的结构式分别如式(1)和式(2)所示，
其中，M表示碱金属或氢。
2.根据权利要求1所述的AMPPD的合成工艺，其特征在于，所述有机溶剂对钼酸盐的溶解度为1mg/ml-3mg/ml。
3.根据权利要求2所述的AMPPD的合成工艺，其特征在于，所述有机溶剂包括醇溶剂、恶烷类溶剂、芳香类溶剂和呋喃类溶剂中的至少一种；
优选地，所述醇溶剂为对钼酸盐的溶解度为2mg/ml-3mg/ml的溶剂，优选为一元醇溶剂，更优选为甲醇；
优选地，所述恶烷类溶剂为对钼酸盐的溶解度为1.5mg/ml-2.5mg/ml的溶剂，优选为1,4-二氧六环；
优选地，所述芳香类溶剂为对钼酸盐的溶解度为1mg/ml-2mg/ml的溶剂，优选为甲苯；
优选地，所述呋喃类溶剂为对钼酸盐的溶解度为0.2mg/ml-1.5mg/ml的溶剂，优选为四氢呋喃。
4.根据权利要求1-3任一项所述的AMPPD的合成工艺，其特征在于，反应包括：将中间体、钼酸盐和氧化剂在有机溶剂内避光反应形成产物；
优选地，反应为过夜反应，优选反应时间为15-17小时。
5.根据权利要求4所述的AMPPD的合成工艺，其特征在于，所述钼酸盐为碱金属钼酸盐，优选为钼酸钠；
优选地，所述氧化剂为双氧水，优选为质量浓度为30％的双氧水。
6.根据权利要求4所述的AMPPD的合成工艺，其特征在于，合成工艺还包括：反应结束后，进行后处理；
优选地，后处理包括对反应液进行过滤，而后对滤液进行蒸馏。
7.根据权利要求4所述的AMPPD的合成工艺，其特征在于，中间体和钼酸盐的摩尔比为1:1.1—1:6。
8.根据权利要求4所述的AMPPD的合成工艺，其特征在于，每克所述中间体对应添加20-200毫升所述有机溶剂。
9.根据权利要求1所述的AMPPD的合成工艺，其特征在于，所述碱金属包括钠和钾中的任意一种，优选为钠。
10.根据权利要求1所述的AMPPD的合成工艺，其特征在于，所述中间体通过下式合成得到：
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