CN112851685B - 一种多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物及其制备方法，其结构通式如式I所示：
其中，R选自芳基、稠芳基、烷基或氢原子中的一种；R1为芳基；R2为烷基；R3为酰基。其制备方法为：利用异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物在氯化锌和间氯过氧苯甲酸共同促进的条件下发生环加成串联反应直接生成呋喃并环庚三烯吡咯衍生物，该制备方法具有反应条件简单温和，底物范围广且易得，原子利用率高及操作简便等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域，涉及一种多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物及其制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
吡咯并环庚烷骨架常见于天然产物分子中。吡咯并环庚烷衍生物因其具有的独特结构特点和良好的生物活性而备受化学、医药和生命科学等领域的科研工作者们的关注。据发明人研究了解，部分吡咯并环庚烷衍生物具有抑制一氧化氮产生的作用。然而，发明人研究发现，目前大多数具有生物活性的吡咯并环庚烷衍生物分子是通过提取分离的方法从生物体中获得，并且有关吡咯并环庚烷骨架的化学合成方法报道较少。已有的方法存在着工艺复杂，原材料浪费严重，操作步骤繁琐，反应条件严苛，以及原子利用率低等问题，在操作上也存在一定的技术难度。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物及其制备方法，本发明的制备方法具有反应条件简单温和，原料范围广且易得，原子利用率高及操作简便等优点。
为了达到以上目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物，其结构通式如式I所示：
其中，R选自芳基、稠芳基、烷基或氢原子中的一种；R1为芳基；R2为烷基；R3为酰基。
另一方面，一种多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，包括以异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物为原料按照如下反应路线获得式I化合物；
其中，所述催化剂为氯化锌，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，R选自芳基、稠芳基、烷基或氢原子中的一种；R1为芳基；R2为烷基；R3为酰基；R4选自芳基、稠芳基、烷基中的一种。
本发明的有益效果为：
1、本发明提供的呋喃并环庚三烯吡咯衍生物是重要的有机分子母核结构，可以应用于复杂的天然产物全合成、生物活性分子合成或者功能材料分子合成中，因而在有机合成和反应多样性领域上都占有非常重要的地位。
2、本发明提供的多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，利用芳基异腈或烷基异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物作为底物，以氯化锌作为催化剂，在室温的条件下，通过呋喃锌卡宾中间体和烯酮亚胺中间体的[4+3]环加成反应构建呋喃并环庚烷骨架并经历进一步的分子异构化后得到双呋喃并环庚三烯骨架，最后在氯化锌和间氯过氧苯甲酸的共同作用下得到最终产物。本发明制备方法简便，水氧耐受性好，操作简单、高效，原料和试剂稳定易得，实用性强，适用于合成多种多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1得到的呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1得到的呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例2得到的呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例2得到的呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的核磁碳谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有制备呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的方法存在的工艺复杂、条件苛刻及原子利用率低等问题，本发明提出了一种多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物及其制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物，其结构通式如式I所示：
其中，R选自芳基、稠芳基、烷基或氢原子中的一种；R1为芳基；R2为烷基；R3为酰基。
该实施方式的一些实施例中，R选自对甲氧基苯基、对甲基苯基、对苯基苯基、对溴苯基、对乙氧羰基苯基、邻甲基苯基、邻氯苯基、2-甲基-4-溴苯基、2,6-二甲基-4-溴苯基、2-萘基、苄基、乙氧羰基甲基、氢原子中的一种。
该实施方式的一些实施例中，R1选自苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧羰基苯基、间甲基苯基、间氯苯基中的一种。
该实施方式的一些实施例中，R2为甲基或乙基。
该实施方式的一些实施例中，R3为乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。
该实施方式的一些实施例中，包括以下结构：
本发明的另一种实施方式，提供了一种多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，包括以异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物为原料按照如下反应路线获得式I化合物；
其中，所述催化剂为氯化锌，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，R选自芳基、稠芳基、烷基或氢原子中的一种；R1为芳基；R2为烷基；R3为酰基；R4选自芳基、稠芳基、烷基中的一种。
R4基团基本为式I化合物的R基团，然而经过实验发现，与其他基团不同是，当R4为叔丁基时，式I化合物的R为H。
该实施方式的一些实施例中，所述异腈类化合物为对甲氧基苯基异腈、对苯基苯基异腈、对甲基苯基异腈、对溴苯基异腈、对乙氧羰基苯基异腈、邻甲基苯基异腈、邻氯苯基异腈、2-甲基-4-溴苯基异腈、2,6-二甲基-4-溴苯基异腈、2-萘基异腈、苄基异腈、叔丁基异腈或异氰基乙酸乙酯。
该实施方式的一些实施例中，所述共轭烯炔酮类化合物为3-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-甲基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-氯苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-甲氧羰基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(3-甲基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(3-氯苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、4-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-3,5-庚二酮或2-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-1-苯基-1,3-丁二酮。
该实施方式的一些实施例中，在有机溶剂中，异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物在氯化锌和间氯过氧苯甲酸促进的条件下进行反应，TLC检测产物完全生成时，反应结束，然后除去有机溶剂，最后经过硅胶柱层析，得到多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物。
在一种或多种实施例中，有机溶剂为二氯甲烷。当采用二氯甲烷时，反应效果更好。
在一种或多种实施例中，异腈类化合物与有机溶剂的添加比为1：6.5～7.0，mol：L。
该实施方式的一些实施例中，异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物的摩尔比为1:2.4～2.6。
该实施方式的一些实施例中，异腈类化合物与催化剂的摩尔比为1:0.9～1.1。
该实施方式的一些实施例中，异腈类化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.9～1.1。
本发明的进行反应的温度为室温，所述室温是指室内环境的温度，一般为15～30℃。该实施方式的一些实施例中，反应时间为18～36h。其中以23.5～24.5h为主，个别原料因活性差异而导致时间缩短或延长。
为了防止反应体系中的有机溶剂挥发，该实施方式的一些实施例中，反应在密闭条件下进行。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3aa的制备：
向15mL耐压管中加入对甲氧基苯基异腈1a(0.3mmol)，3-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮2a(0.75mmol)，并用二氯甲烷(2mL)溶解，加入搅拌子，加入氯化锌(0.3mmol)，在室温条件下搅拌10分钟后，向反应体系中加入间氯过氧苯甲酸(0.3mmol)，继续将反应体系在室温条件下搅拌18h，此时TLC监测3aa完全生成，然后，向体系中加入亚硫酸氢钠水溶液(0.1N×5mL)淬灭反应，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取水相，将所得的有机相混合后加入无水硫酸钠干燥，再通过旋转蒸发仪蒸去有机溶剂，最后，通过硅胶柱层析进行分离得到最终产物，经核磁氢谱、碳谱以及质谱检测证实其为多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3aa，收率为82％。
图1为本发明实施例1得到的呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的核磁氢谱图，图2为其核磁碳谱图，谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.35(m,5H),7.13–7.05(m,3H),6.94–6.86(m,2H),6.63(d,J＝8.9Hz,2H),6.55(d,J＝8.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.60(s,3H),2.17(s,3H),1.98(s,3H),1.44(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.1,196.8,177.9,161.9,159.0,150.9,140.2,140.0,138.0,136.0,134.5,133.4,132.6,131.3,130.5,130.2,129.8,128.6,128.4,127.7,127.4,125.8,122.5,121.4,114.0,55.5,32.6,30.0,13.5,12.0.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C36H29NNaO5 +([M+Na]+)578.1938,found 578.1925.
实施例2
多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3ba的制备：
用对溴苯基异腈1b代替实施例1中的对甲氧基苯基异腈1a，其他条件同实施例1，得到多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3ba，收率为74％。
图3为本发明实施例2得到的呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的核磁氢谱图，图4为其核磁碳谱图，谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.39(m,4H),7.39–7.33(m,1H),7.22–7.16(m,3H),7.10(t,J＝7.5Hz,2H),6.92–6.87(m,2H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),2.58(s,3H),2.18(s,3H),1.98(s,3H),1.44(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.8,196.6,177.8,162.0,150.9,139.8,139.3,138.2,136.8,136.1,134.2,133.3,132.7,131.9,131.2,130.4,130.3,128.6,128.5,127.8,127.6,126.2,122.5,122.3,120.8,32.5,30.0,13.4,11.9.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C35H26BrNNaO4 +([M+Na]+)626.0937,found 626.0919.
实施例3
多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3ca的制备：
用对乙氧羰基苯基异腈1c代替实施例1中的对甲氧基苯基异腈1a，其他条件同实施例1，得到多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3ca，收率为72％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.43–7.33(m,5H),7.12–7.06(m,1H),7.05–7.00(m,2H),6.94–6.88(m,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.58(s,3H),2.18(s,3H),1.95(s,3H),1.44(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.7,196.6,177.9,165.3,162.1,150.9,141.7,139.8,139.2,138.3,136.1,134.1,133.3,132.9,131.2,130.5,130.0,129.9,128.8,128.6,128.5,127.8,127.7,126.3,122.5,120.8,61.3,32.5,30.0,14.2,13.4,11.9.HRMS(ESI-TOF)m/zcalculated for C38H31NNaO6 +([M+Na]+)620.2044,found 620.2023.
实施例4
多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3da的制备：
用2,6-二甲基-4-溴苯基异腈1d代替实施例1中的对甲氧基苯基异腈1a，用氯化锌(1.5equiv)代替实施例1中的氯化锌(1.0equiv)，其他条件同实施例1，得到多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3da，收率为85％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.32(m,5H),7.22–7.16(m,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,2H),6.94–6.87(m,4H),2.57(s,3H),2.12(s,3H),1.88(s,3H),1.75(s,6H),1.45(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ200.4,196.8,177.6,161.8,150.9,139.7,138.0,137.9,137.6,136.0,135.1,132.9,132.2,131.2,131.1,131.1,128.5,128.4,128.3,127.7,127.3,127.1,122.8,122.5,121.1,32.5,30.1,17.9,13.4,10.9.HRMS(ESI-TOF)m/z calculatedfor C37H30BrNNaO4 +([M+Na]+)654.1250,found 654.1248.
实施例5
多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3ea的制备：
用叔丁基异腈1e代替实施例1中的对甲氧基苯基异腈1a，用氯化锌(1.5equiv)代替实施例1中的氯化锌(1.0equiv)，其他条件同实施例1，得到多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3ea，收率为59％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),7.65–7.56(m,3H),7.55–7.49(m,2H),7.39–7.28(m,5H),2.34(s,3H),2.26(s,3H),2.15(s,3H),1.44(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ200.5,196.9,176.4,161.4,149.0,140.9,138.3,136.0,135.5,133.7,132.2,130.8,130.7,130.5,129.6,128.4,128.3,126.2,123.0,121.6,33.2,30.9,13.7,12.1.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C29H23NNaO4 +([M+Na]+)472.1519,found 472.1511.
实施例6
多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3fa的制备：
用异氰基乙酸乙酯1f代替实施例1中的对甲氧基苯基异腈1a，其他条件同实施例1，得到多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3fa，收率为47％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.48(m,3H),7.43–7.32(m,7H),4.14(s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),2.53(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.42(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.8,196.8,177.5,167.4,161.8,150.6,139.7,138.6,137.8,136.0,134.6,132.7,131.5,131.3,129.9,129.0,128.5,128.5,126.9,122.6,120.2,61.7,47.3,32.6,30.0,14.0,13.4,11.2.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated forC33H29NNaO6 +([M+Na]+)558.1887,found 558.1887.
实施例7
多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3ab的制备：
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(d,J＝8.9Hz,2H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.70(s,3H),2.55(s,3H),2.14(s,3H),1.97(s,3H),1.46(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ200.9,196.2,177.1,166.5,166.4,162.4,159.3,150.3,144.5,140.4,139.0,136.6,135.8,132.6,132.6,131.3,130.2,129.9,129.8,129.7,129.6,129.0,128.8,126.0,122.2,120.9,114.1,55.4,52.1,52.0,32.5,30.3,13.4,11.9.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C40H33NNaO9 +([M+Na]+)694.2048,found 694.2036.
实施例8
多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物3ac的制备：
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),6.85(d,J＝7.9Hz,2H),6.75(d,J＝7.9Hz,2H),6.59(d,J＝8.9Hz,2H),6.53(d,J＝9.0Hz,2H),3.75(s,3H),2.58(s,3H),2.35(s,3H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),1.96(s,3H),1.44(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ201.0,196.8,178.1,161.8,158.9,150.9,140.0,138.1,137.8,137.0,136.8,135.7,133.6,132.3,131.4,131.1,130.4,130.0,129.7,129.2,128.2,125.6,122.5,121.2,113.7,55.4,32.4,30.0,21.3,21.0,13.4,11.9.HRMS(ESI-TOF)m/zcalculated for C38H33NNaO5 +([M+Na]+)606.2251,found 606.2245.
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，其特征是，包括以异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物为原料按照如下反应路线获得式I化合物；
其中，所述催化剂为氯化锌，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，R选自芳基、稠芳基、烷基或氢原子中的一种；R1为芳基；R2为烷基；R3为酰基；R4选自芳基、稠芳基、烷基中的一种。
2.如权利要求1所述的多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，其特征是，所述异腈类化合物为对甲氧基苯基异腈、对苯基苯基异腈、对甲基苯基异腈、对溴苯基异腈、对乙氧羰基苯基异腈、邻甲基苯基异腈、邻氯苯基异腈、2-甲基-4-溴苯基异腈、2,6-二甲基-4-溴苯基异腈、2-萘基异腈、苄基异腈、叔丁基异腈或异氰基乙酸乙酯；
或，所述共轭烯炔酮类化合物为3-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-甲基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-氯苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-甲氧羰基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(3-甲基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(3-氯苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、4-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-3,5-庚二酮或2-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-1-苯基-1,3-丁二酮。
3.如权利要求1所述的多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，其特征是，在有机溶剂中，异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物在氯化锌和间氯过氧苯甲酸促进的条件下进行反应，TLC检测产物完全生成时，反应结束，然后除去有机溶剂，最后经过硅胶柱层析，得到多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物。
4.如权利要求3所述的多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，其特征是，有机溶剂为二氯甲烷。
5.如权利要求3所述的多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，其特征是，异腈类化合物与有机溶剂的添加比为1：6.5～7.0，mol：L。
6.如权利要求1所述的多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，其特征是，异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物的摩尔比为1:2.4～2.6。
7.如权利要求1所述的多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，其特征是，异腈类化合物与催化剂的摩尔比为1:0.9～1.1。
8.如权利要求1所述的多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，其特征是，异腈类化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.9～1.1。
9.如权利要求1所述的多取代呋喃并环庚三烯吡咯衍生物的制备方法，其特征是，反应时间为18～36h；
或，反应在密闭条件下进行。
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