CN112851630A - 孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法 - Google Patents

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CN112851630A CN202110006127.4A CN202110006127A CN112851630A CN 112851630 A CN112851630 A CN 112851630A CN 202110006127 A CN202110006127 A CN 202110006127A CN 112851630 A CN112851630 A CN 112851630A
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李涛
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Abstract

本发明提供一种孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，所述的生产方法包括步骤(3)：化合物Ⅲ经羰化反应插羰得到孟鲁司特钠侧链中间体化合物Ⅳ。本发明还提供了孟鲁司特钠侧链中间体1‑巯基甲基环丙基乙酸的生产方法。本发明的孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，步骤过程非常简单，没有使用到剧毒的试剂，所用到的均是商业易得的试剂，产率高，无污染；整个路线设计巧妙，使之可以较易用于工业化生产孟鲁司特钠。

Description

孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法
技术领域
本发明涉及孟鲁司特钠技术领域，具体涉及一种孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法。
背景技术
孟鲁司特钠是非激素类抗炎药，是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中 的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状，该药适用于 成人和1岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗及过敏性鼻炎的治疗，具有三种不同的规格。根 据我国《支气管哮喘防治指南》2008年版推荐，白三烯调节剂是除吸入激素外，惟一可单独 应用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。孟鲁司 特钠片是一种医保甲类用药，该药的耐受性良好，副作用较轻微，其中的主要成分是孟鲁司 特钠(Montelukast Sodium)，其化学名称为：[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯 基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠；分子式：C35H35ClNNaO3S； 分子量：608.18；结构式如下：
Figure BDA0002883284820000011
对于孟鲁司特钠的合成，其中关键的中间体就是如上式的砌块，多年来，很多化学研究 工作人员都对这个含硫的砌块合成进行了研究，其中最广为人知的就是利用硫巯基乙酸衍生 物引入巯基官能团。WO9518107和US5523477就报道了一种利用亚硫酰氯先将1,1-环丙基二 甲醇转化成相应的环状亚硫酸酯，再开环合成的1-巯基甲基环丙基乙酸的改良方法，具体合 成路线如下所示：
Figure BDA0002883284820000012
该制备1-巯基甲基环丙基乙酸的方法中，氯化亚砜和氰化钠此类剧毒试剂的使用，环状 硫化物开环产率低而且会产生许多副产物，分离困难，需要经过多次的水溶液萃取和溶剂转 换，原料二醇的利用率很低。
EP480717/US5270324中报道了五种制备1-巯基甲基环丙基乙酸的方法，其中相对比较可 行的一种方法是由1,1-环丙基二甲酸乙酯经还原得1,1-环丙基二甲醇，再经多步转化制备1- 巯基甲基环丙基乙酸，具体合成路线如下所示：
Figure BDA0002883284820000021
同样的，该方法使用了毒性高的试剂NaCN，对于制药工业来说是不理想的，而且步骤 多，总产率低，显然不适用于大规模生产。
US7271268报道了一种比较新颖的制备1-巯基甲基环丙基乙酸的方法：以1,1-环丙基二 甲醇为起始原料，HBr/HOAc酯化，再经多步转化制备1-巯基甲基环丙基乙酸，具体合成路 线如下所示：
Figure BDA0002883284820000022
该方法新颖之处在于用HBr/HOAC的混酸进行酯化，但所得产物为混合物，需要通过精 馏分开，也会使相对较贵的二醇在这一步大大损失，该文献各步采取连续反应，中间没有分 离纯化，而且没有报道具体各步的反应收率。
2017年8月8号，CN 105541786 B报道了一种新的合成方法，该方法主要合成了其中的 砌块a，具体合成路线如下所示：
Figure BDA0002883284820000023
该方法虽然利用中间体a较好的单向取代了羟基，提高了反应的选择性，但后续的方法 还是非常的繁琐，并且同样的使用了ZnCN这种高度高污染难处理的试剂，很难实现工业化 的生产。
J.Org.Chem(1993,58(11),3140-3147)报道了-种使用1,1-环丙基二甲醇为起始原料，经乙 酸酐/吡啶进行单乙酰化，产物1-羟甲基环丙基乙酸甲酯的收率仅有28％，不适合工业化生产。
尽管已知制备孟鲁司特钠和其关键中间体的一些方法，然而，这些方法无一特别适合大 规模工业生产。提供可替代的适合大规模生产的制备孟鲁司特和其关键中间体的方法或改进 上述各种方法，仍是化学研究人员的奋斗目标。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的至少一个缺点，提供一种孟鲁司特钠侧链中 间体的生产方法。
本发明提供了一种孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，主要特点是，所述的生产方法包 括步骤(3)：
化合物Ⅲ经羰化反应插羰得到孟鲁司特钠侧链中间体化合物Ⅳ
Figure BDA0002883284820000031
较佳地，所述的化合物Ⅲ的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物Ⅰ1,1-环丙烷二甲醇和4-甲苯磺酰氯反应生成化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ与硫化钠反应生成化合物Ⅲ；
Figure BDA0002883284820000032
较佳地，所述的步骤(1)包括以下步骤：
(11)加入KOH、四氢呋喃和1,1-环丙烷二甲醇，冰水浴下搅拌；
(12)在冰水浴条件下，滴加溶于四氢呋喃的4-甲苯磺酰氯，进行反应；
(13)结束反应，萃取浓缩，获得化合物Ⅱ。
较佳地，在所述的步骤(13)中，加水猝灭反应，使用乙酸乙酯萃取。
较佳地，所述的步骤(2)包括以下步骤：
(21)加入化合物Ⅱ、二甲基甲酰胺、硫酸钠，在70℃～90℃下进行反应；
(22)结束反应，冷却至室温，挂冷阱，冷阱用液氮冻住，开真空泵，反应液加热至55～ 75℃，抽出化合物Ⅲ的粗产品；
(23)加水，萃取浓缩，获得化合物Ⅲ。
较佳地，在所述的步骤(23)中，使用正戊烷萃取。
较佳地，所述的步骤(3)包括以下步骤：
(31)加入化合物Ⅲ、Co2(CO)8、(TPP)CrCl(四苯基卟啉氯化铬)、乙二醇二甲醚，在CO、H2高压、温度为90～100℃的环境下进行反应；
(32)结束反应，冷却至室温，获得孟鲁司特钠侧链中间体化合物Ⅳ。
较佳地，在所述的步骤(31)中，CO和H2的压力分别为13～17atm。
本发明还提供了一种孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，所述的生产方法为：基于所述 的生产方法获得的化合物Ⅳ，经水解获得孟鲁司特钠侧链中间体1-巯基甲基环丙基乙酸。
本发明的孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，步骤过程非常简单，没有使用到剧毒的试 剂，所用到的均是商业易得的试剂，产率高，无污染；整个路线设计巧妙，使之可以较易用 于工业化生产孟鲁司特钠。
附图说明
图1为本发明的生产方法中白色固体b的核磁氢谱图。
图2为本发明的生产方法中白色固体c的核磁氢谱图。
图3为本发明的生产方法中白色固体c的核磁碳谱图。
图4为本发明的孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法的流程示意图。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。应理解，实施例 仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
如图4所示，在本发明提供的生产方法的实施例中，从最简单廉价易得的1,1-环丙烷二甲 醇出发，经一步TsCl反应上Ts，再从最便宜的硫源——Na2S中得取硫原子，经一步羰化反应 插羰得到第一种中间体化合物Ⅲ，第一种中间体化合物Ⅲ经过水解就可得到孟鲁司特钠的重 要支链中间体1-巯基甲基环丙基乙酸。
实施例1
Figure BDA0002883284820000051
取一100mL Schlenk瓶无水无氧处理，加入KOH(80mmol,4.48g)N2气抽换三次，加入THF(dry)20mL，加入底物a(10mmol,1.02g)，冰水浴下搅拌10min，接着，在冰水浴条 件下，将TsCl(30mmol,5.7g)溶于20mL THF(dry)，滴加到反应液中，滴加完插上气球，室 温反应12h；
反应结束后，加50mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，饱和食盐水洗一次，无 水硫酸钠干燥，有机相真空浓缩，重结晶得3.77g白色固体b(92％yield)。
其中，白色固体b的核磁氢谱如图1所示，核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74-7.73(m,4H),7.35-7.33(m,4H),3.86(s,4H),2.46(s,6H),0.61(s,4H).
实施例2
Figure BDA0002883284820000052
取一500mL Schlenk瓶无水无氧处理，加入白色固体b(20mmol,8.2g),Na2S.9H2O(24 mmol,5.76g)，N2气抽换三次，加入DMF(dry)200mL,橡皮塞换成玻璃塞，80℃油浴下反应10h。反应结束后，先冷却至室温，挂冷阱，冷阱用液氮冻住，开真空泵，反应液加热到 65℃，抽出大约30mL左右的粗产品；
粗产品加入50mL蒸馏水，用正戊烷(4×40mL)萃取，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干 燥，有机相真空浓缩，得1.2g(60％yield)淡黄色液体c。
淡黄色液体c的核磁氢谱如图2所示，碳谱如图3所示，核磁数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.31(s,4H),0.57(s,4H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ34.93,21.98,15.27.
实施例3
Figure BDA0002883284820000053
在手套箱内，在一个烘干的4mL螺旋盖小瓶内快速称好Co2(CO)8(0.01mmol,3.4mg)、 (TPP)CrCl(0.01mmol,7.0mg)、底物c(0.2mmol,20.0mg)和一个小磁子，加入重蒸的乙二醇 二甲醚(1mL)，旋紧盖子，插上5mL注射器的针头，在手套箱内装入到高压釜内，拿出将 高压釜拧紧，在高压管道下用CO气体抽换釜内气体三次，使釜内为CO气体，再充上CO(15 atm)和H2(15atm)，将反应加热到100℃、磁子转速为600rpm反应16小时；
反应完后，将高压釜冷却至室温，小心缓慢释放多余气体。
在反应液中加入正十烷(28.4mg，1eq.)作为内标，加入2mL乙酸乙酯溶液搅拌5分钟， 使之混合均匀，用气相色谱法分析样品，气相测得转化率88％，目标产物d收率为75％。
核磁数据:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.25(s,2H),2.49(s,2H),0.74-0.77(m,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ207.61,49.30,41.72,20.86,12.29.
本发明并不局限于上述实施例，而是覆盖在不脱离本发明的精神和范围的情况下所进行 的所有改变和修改。这些改变和修改不应被认为是脱离了本发明的精神和范围，并且所有诸 如对于本领域技术人员来说显而易见的修改均应被包括在所附权利要求的范围内。

Claims (9)

1.一种孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，其特征在于，所述的生产方法包括步骤(3)：
化合物Ⅲ经羰化反应插羰得到孟鲁司特钠侧链中间体化合物Ⅳ
Figure FDA0002883284810000011
2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，其特征在于，所述的化合物Ⅲ的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物Ⅰ1,1-环丙烷二甲醇和4-甲苯磺酰氯反应生成化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ与硫化钠反应生成化合物Ⅲ；
Figure FDA0002883284810000012
3.根据权利要求2所述的孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，其特征在于，所述的步骤(1)包括以下步骤：
(11)加入KOH、四氢呋喃和1,1-环丙烷二甲醇，冰水浴下搅拌；
(12)在冰水浴条件下，滴加溶于四氢呋喃的4-甲苯磺酰氯，进行反应；
(13)结束反应，萃取浓缩，获得化合物Ⅱ。
4.根据权利要求3所述的孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，其特征在于，在所述的步骤(13)中，加水猝灭反应，使用乙酸乙酯萃取。
5.根据权利要求2所述的孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，其特征在于，所述的步骤(2)包括以下步骤：
(21)加入化合物Ⅱ、二甲基甲酰胺、硫酸钠，在70℃～90℃下进行反应；
(22)结束反应，冷却至室温，挂冷阱，冷阱用液氮冻住，开真空泵，反应液加热至55～75℃，抽出化合物Ⅲ的粗产品；
(23)加水，萃取浓缩，获得化合物Ⅲ。
6.根据权利要求5所述的孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，其特征在于，在所述的步骤(23)中，使用正戊烷萃取。
7.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，其特征在于，所述的步骤(3)包括以下步骤：
(31)加入化合物Ⅲ、Co2(CO)8、(TPP)CrCl、乙二醇二甲醚，在CO、H2高压、温度为90～100℃的环境下进行反应；
(32)结束反应，冷却至室温，获得孟鲁司特钠侧链中间体化合物Ⅳ。
8.根据权利要求7所述的孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，其特征在于，在所述的步骤(31)中，CO和H2的压力分别为13～17atm。
9.一种孟鲁司特钠侧链中间体的生产方法，其特征在于，所述的生产方法为：基于权利要求1至8中任一项所述的生产方法获得的化合物Ⅳ，经水解获得孟鲁司特钠侧链中间体1-巯基甲基环丙基乙酸。
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