CN112851569A - 1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种1‑苄基‑4‑氰基‑4‑苯基哌啶盐酸盐的制备方法。本发明的制备方法，包括以下步骤：1)以氯化苄与二乙醇胺为原料制备苄基二乙醇胺；2)以苄基二乙醇胺和二氯亚砜为原料制备苄基二氯乙基胺盐酸盐；3)以苄基二氯乙基胺盐酸盐和苯乙腈为原料制备1‑苄基‑4‑氰基‑4‑苯基哌啶盐酸盐。本发明的制备方法，工艺简单，且适合工业化生产，最终得到的1‑苄基‑4‑氰基‑4‑苯基哌啶盐酸盐HPLC含量≥98.0％，总收率(以二乙醇胺计)≥89％，具有非常好的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的制备方法。
背景技术
1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐，中文别称：1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶氢氯酸盐；1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶氢氯酸盐；N-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶氢氯酸盐；1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶；英文名称：1-BENZYL-4-CYANO-4-PHENYLPIPERIDINEHYDROCHLORIDE英文别称：4-PHENYL-1-(PHENYLMETHYL)-4-PIPERIDINECARBONITRILE.HCL；分子式：C19H21ClN2；分子量：312.84；结构式：
1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐是一种重要的医药中间体，国内很多供应商都是以试剂级为主，无法满足大生产的需求，而且文献也无相关工艺的报导，所以为了满足市场需求，亟待开发一种适合大批量生产1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的制备工艺，这种工艺的开发将会有非常好的市场前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种适合工业化生产的1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的制备方法，由包括以下路线合成：
上述制备方法，包括以下步骤：
1)将氯化苄与二乙醇胺反应制得苄基二乙醇胺；
2)将步骤1)得到的苄基二乙醇胺与氯化亚砜反应至无气体放出，然后冷却，调pH，搅拌至固体溶解，静置分层，弃去水层，得有机层；
3)将苯乙腈、步骤2)中的有机层、四丁基硫酸氢铵、氢氧化钠的混合物自然升温至不再升温为止，再缓慢升温至110～115℃回流反应3～8小时，冷却至25～30℃，加水搅拌至固体全溶，静置，分出水层，有机层常压回收甲苯，再减压蒸干甲苯，残液抽入另一配好的盐酸水溶液中，析出固体，冷却搅拌，放料甩滤出固体，水洗至中性，得1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐粗品。
步骤1)具体为：于反应瓶中加入甲醇、二乙醇胺、碳酸钠，然后将氯化苄滴加入所述反应瓶中，保持20～90℃滴加，于1～5小时滴加完毕，之后取样GC检测大于90％，反应终点到，冷却，抽滤，滤液减压回收甲醇至干，残液即为苄基二乙醇胺。
步骤1)中氯化苄与二乙醇胺的质量比为29:24。
步骤1)中氯化苄、二乙醇胺、甲醇、碳酸钠的质量比为29:24：25:5。
步骤2)中苄基二乙醇胺与氯化亚砜的质量比为10:20。
步骤2)具体为：于反应瓶中加入甲苯、苄基二乙醇胺，然后将氯化亚砜滴加入所述反应瓶中，滴加完毕于50～100℃度保温搅拌，至无大量气体放出，冷却至40～50℃，滴加液碱调PH≥11，搅拌至固体全溶，静置分出有机层备用，水层弃去。
步骤2)中苄基二乙醇胺、氯化亚砜、甲苯的质量比为10:20：30。
步骤3)中：步骤2)中的有机层、苯乙腈、氢氧化钠、四丁基硫酸氢铵的质量比为1.0：5:2:0.05。
步骤3)中的混合物在溶解过程中微放热，使得反应体系自然升温至50℃左右，待固体物料溶清后(约1h)，升温回流。
上述制备方法，还包括步骤4)，将步骤3)中得到的粗品与甲醇混合升温至回流，保温回流1～2小时，然后冷却至-5～20℃，甩滤，滤饼用甲醇洗涤，得1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐精品。
1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的传统生产工艺，中间产物要经过两次柱层析，所以无法放大生产。
本发明1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的制备方法，工艺简单，原料价廉易得，生产设备简单，且适合工业化生产，最终得到的1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐HPLC含量≥98.0％，总收率(以二乙醇胺计)≥89％，且单批产量可达300Kg，能够满足工业生产需求，具有非常好的市场前景。
具体实施方式
实施例1
本实施例1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)苄基二乙醇胺的制备：
原料配比：
实验步骤
于200mL反应瓶中投入甲醇，二乙醇胺，碳酸钠，于滴加瓶中投氯化苄，控制速度滴加入反应瓶中，保持90℃滴加，2小时滴加完毕，取样GC检测大于90％，反应终点到，冷却，抽滤，滤液减压回收甲醇至干，残液即为苄基二乙醇胺；
2)苄基二氯乙基胺盐酸盐的制备：
原料配比：
苄基二乙醇胺 10g
氯化亚砜 20g
甲苯 30g
实验步骤
于200mL反应瓶中投甲苯，苄基二乙醇胺，于滴加瓶中投氯化亚砜，控制速度滴加入反应锅中，完毕于80℃度保温搅拌，至无大量气体放出，冷却至50℃，滴加液碱调PH≥11，搅拌至固体全溶，静置分出有机层备用，水层弃去；所述有机层为苄基二氯乙基胺盐酸盐；
3)1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐
配比
实验步骤
于100mL反应瓶中投苯乙腈，上述有机层，四丁基硫酸氢铵，再加氢氧化钠固体，自然升温至不再升温为止，再缓慢升温至112℃回流，回流保温反应3小时，冷却至30℃，加20g水，搅拌至固体全溶，静置，分出水层，有机层常压回收大部分甲苯，再减压蒸干甲苯，残液抽入另一配好的盐酸水溶液中，析出固体，冷却搅拌，放料甩滤出固体，水洗至中性，得1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐粗品。
4)重结晶
原料配比
粗品 33g
甲醇 33g
实验步骤
于100mL反应瓶中投甲醇33g，粗品33g搅拌，升温至69℃回流，保温回流2小时，然后冷却至-5～20℃，甩滤，滤饼用少量甲醇洗涤，即得，HPLC含量≥98.0％，总收率(以二乙醇胺计)≥89％。
实施例2
本实施例1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)苄基二乙醇胺的制备：
原料配比：
实验步骤
于200mL反应瓶中投入甲醇，二乙醇胺，碳酸钠，于滴加瓶中投氯化苄，控制速度滴加入反应瓶中，保持50℃滴加，5小时滴加完毕，取样GC检测大于90％，反应终点到，冷却，抽滤，滤液减压回收甲醇至干，残液即为苄基二乙醇胺；
2)苄基二氯乙基胺盐酸盐的制备：
原料配比：
苄基二乙醇胺 10g
氯化亚砜 20g
甲苯 30g
实验步骤
于200mL反应瓶中投甲苯，苄基二乙醇胺，于滴加瓶中投氯化亚砜，控制速度滴加入反应锅中，完毕于50℃度保温搅拌，至无大量气体放出，冷却至40℃，滴加液碱调PH≥11，搅拌至固体全溶，静置分出有机层备用，水层弃去；所述有机层为苄基二氯乙基胺盐酸盐；
3)1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐
配比
实验步骤
于100mL反应瓶中投苯乙腈，上述有机层，四丁基硫酸氢铵，再加氢氧化钠固体，自然升温至不再升温为止，再缓慢升温至115℃回流，回流保温反应8小时，冷却至25℃，加20g水，搅拌至固体全溶，静置，分出水层，有机层常压回收大部分甲苯，再减压蒸干甲苯，残液抽入另一配好的盐酸水溶液中，析出固体，冷却搅拌，放料甩滤出固体，水洗至中性，得1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐粗品。
4)重结晶
原料配比
粗品 33g
甲醇 33g
实验步骤
于100mL反应瓶中投甲醇33g，粗品33g搅拌，升温至70℃回流，保温回流1小时，然后冷却至-5～20℃，甩滤，滤饼用少量甲醇洗涤，即得，HPLC含量≥98.0％，总收率(以二乙醇胺计)≥89％。
实施例3
本实施例1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)苄基二乙醇胺的制备：
原料配比：
实验步骤
于200mL反应瓶中投入甲醇，二乙醇胺，碳酸钠，于滴加瓶中投氯化苄，控制速度滴加入反应瓶中，保持20℃滴加，2小时滴加完毕，取样GC检测大于90％，反应终点到，冷却，抽滤，滤液减压回收甲醇至干，残液即为苄基二乙醇胺；
2)苄基二氯乙基胺盐酸盐的制备：
原料配比：
苄基二乙醇胺 10g
氯化亚砜 20g
甲苯 30g
实验步骤
于200mL反应瓶中投甲苯，苄基二乙醇胺，于滴加瓶中投氯化亚砜，控制速度滴加入反应锅中，完毕于100℃度保温搅拌，至无大量气体放出，冷却至50℃，滴加液碱调PH≥11，搅拌至固体全溶，静置分出有机层备用，水层弃去；所述有机层为苄基二氯乙基胺盐酸盐；
3)1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐
配比
实验步骤
于100mL反应瓶中投苯乙腈，上述有机层，四丁基硫酸氢铵，再加氢氧化钠固体，自然升温至不再升温为止，再缓慢升温至110℃回流，回流保温反应8小时，冷却至30℃，加20g水，搅拌至固体全溶，静置，分出水层，有机层常压回收大部分甲苯，再减压蒸干甲苯，残液抽入另一配好的盐酸水溶液中，析出固体，冷却搅拌，放料甩滤出固体，水洗至中性，得1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐粗品。
4)重结晶
原料配比
粗品 33g
甲醇 33g
实验步骤
于100mL反应瓶中投甲醇33g，粗品33g搅拌，升温至75℃回流，保温回流2小时，然后冷却至-5～20℃，甩滤，滤饼用少量甲醇洗涤，即得1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐精品，HPLC含量≥98.0％，总收率(以二乙醇胺计)≥89％。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关的工作人员完全可以在不偏离本发明的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (10)
1.1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于，由包括以下路线合成：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将氯化苄与二乙醇胺反应制得苄基二乙醇胺；
2)将步骤1)得到的苄基二乙醇胺与氯化亚砜反应至无气体放出，然后冷却，调pH，搅拌至固体溶解，静置分层，弃去水层，得有机层；
3)将苯乙腈、步骤2)中的有机层、四丁基硫酸氢铵、氢氧化钠的混合物自然升温至不再升温为止，再缓慢升温至110～115℃回流反应3～8小时，冷却至25～30℃，加水搅拌至固体全溶，静置，分出水层，有机层常压回收甲苯，再减压蒸干甲苯，残液抽入另一配好的盐酸水溶液中，析出固体，冷却搅拌，放料甩滤出固体，水洗至中性，得1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐粗品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)具体为：于反应瓶中加入甲醇、二乙醇胺、碳酸钠，然后将氯化苄滴加入所述反应瓶中，保持20～90℃滴加，于1～5小时滴加完毕，之后取样GC检测大于90％，反应终点到，冷却，抽滤，滤液减压回收甲醇至干，残液即为苄基二乙醇胺。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中氯化苄与二乙醇胺的质量比为29:24。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，氯化苄、二乙醇胺、甲醇、碳酸钠的质量比为29:24：25:5。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中苄基二乙醇胺与氯化亚砜的质量比为10:20。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)具体为：于反应瓶中加入甲苯、苄基二乙醇胺，然后将氯化亚砜滴加入所述反应瓶中，滴加完毕于50～100℃度保温搅拌，至无大量气体放出，冷却至40～50℃，滴加液碱调PH≥11，搅拌至固体全溶，静置分出有机层备用，水层弃去。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，苄基二乙醇胺、氯化亚砜、甲苯的质量比为10:20：30。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中：步骤2)中的有机层、苯乙腈、氢氧化钠、四丁基硫酸氢铵的质量比为1.0：5:2:0.05。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤4)，将步骤3)中得到的粗品与甲醇混合升温至69～75℃回流1～2小时，然后冷却至-5～20℃，甩滤，滤饼用甲醇洗涤，得1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐精品。
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|---|---|---|---|---|
| US4748276A (en) * | 1983-10-26 | 1988-05-31 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing N,N-bis(2-hydroxyethyl)benzylamine and N,N-bis(2-chloroethyl)benzylamine |
| US20100168103A1 (en) * | 2006-09-14 | 2010-07-01 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers |
-
2021
- 2021-01-07 CN CN202110017391.8A patent/CN112851569A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4748276A (en) * | 1983-10-26 | 1988-05-31 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing N,N-bis(2-hydroxyethyl)benzylamine and N,N-bis(2-chloroethyl)benzylamine |
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