CN112842991B - 一种盐酸格拉司琼注射液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸格拉司琼注射液的制备方法，所述盐酸格拉司琼注射液由盐酸格拉司琼、pH调节剂、等渗调节剂、稳定剂、注射用水组成，其制备方法为：先将稳定剂、等渗调节剂、盐酸格拉司琼使用注射用水溶解配制成初液，用pH调节剂将初液的pH调节至4.5~6.5，补加注射用水至配方量，混合均匀得到粗药液；粗药液经微孔滤膜过滤得到精滤液；对精滤液经过灌装、冲入保护气、熔封、灭菌即得盐酸格拉司琼注射液。本发明通过在传统生产工艺中去掉活性炭吸附工艺步骤并使用微孔滤膜来过滤，极大降低了注射液的质量风险，工艺重现性好；并且，在生产过程进行充氮气保护工艺，降低产品中残氧水平，有利于保证产品的稳定性。

Description

一种盐酸格拉司琼注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸格拉司琼注射液的制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

盐酸格拉司琼是一种强效、高选择性的外周神经元和中枢神经系统内5-HT3受体拮抗剂，对因化疗、放疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用。本品是继恩丹西酮之后上市的第二代5-HT3受体拮抗剂，最早由美国史克-必成公司在南非首次上市，目前该品已在美、法、日、德、意等十几国和地区上市应用。我国于1993年批准进口了史克-必成公司的产品，部颁标准WS-351(X-310)-97收载了盐酸格拉司琼的原料和2mL规格的注射剂。

现有的盐酸格拉司琼注射液，通常采用活性炭吸附工艺，而活性炭对盐酸格拉司琼具有一定的吸附作用，这极易导致注射液中盐酸格拉司琼的含量降低；并且，活性炭的原材料来源和生产工艺多样，导致其可能含有不同的元素杂质。同时，活性炭作为注射剂中不溶性微粒的潜在风险源，易引入新杂质。

发明内容

本发明针对现有技术存在的不足，提供了一种盐酸格拉司琼注射液的制备方法，具体技术方案如下：

一种盐酸格拉司琼注射液，包括以下重量百分比的组分：

盐酸格拉司琼 0.1-1%；

pH调节剂 0.1~1%；

等渗调节剂 0.6-5%；

稳定剂 0.3~0.9%；

其余为注射用水。

进一步地，所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、乳酸中的至少一种。其中，pH调节剂优选为氢氧化钠。

进一步地，所述等渗调节剂为氯化钠或葡萄糖。其中，所述等渗调节剂优选为氯化钠。

进一步地，当等渗调节剂为氯化钠时，所述氯化钠在盐酸格拉司琼注射液中所占的重量百分比为0.6-1%。

进一步地，当等渗调节剂为葡萄糖时，所述葡萄糖在盐酸格拉司琼注射液中所占的重量百分比为4.7-5%。

进一步地，所述稳定剂为枸橼酸、苹果酸、抗坏血酸中的至少一种。其中，所述稳定剂优选为枸橼酸。

一种盐酸格拉司琼注射液的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、按照配方量称取原料；

步骤二、将稳定剂、等渗调节剂、盐酸格拉司琼使用注射用水溶解配制成初液，在溶解时，控制溶液温度不超过52℃；

步骤三、用pH调节剂将初液的pH调节至4.5~6.5，补加注射用水至配方量，混合均匀得到粗药液；

步骤四、粗药液经微孔滤膜过滤得到精滤液；

步骤五、对精滤液经过灌装、冲入保护气、熔封、灭菌即得盐酸格拉司琼注射液。

进一步地，所述步骤四中的微孔滤膜是聚醚砜微孔滤膜、聚偏二氟乙烯微孔滤膜、聚四氟乙烯微孔滤膜中的一种或多种。

进一步地，当步骤四中的微孔滤膜为聚醚砜微孔滤膜时，粗药液依次经过孔径为0.45μm的聚醚砜微孔滤膜和孔径为0.22μm的聚醚砜微孔滤膜进行两次过滤得到精滤液。

进一步地，粗药液在经过聚醚砜微孔滤膜过滤时，过滤压力为10-15Psi，过滤温度为25-52℃。

其中，所述保护气为氮气、二氧化碳等，其中优选氮气。加入惰性气体氮气时，盐酸格拉司琼注射液的物理、化学稳定性好，有助于提高其有效期。

本发明的有益效果：

本发明所述盐酸格拉司琼注射液的制备方法，通过改进现有盐酸格拉司琼注射液的配方以及生产工艺，在传统生产工艺中去掉活性炭吸附工艺步骤并采用微孔滤膜过滤，极大降低了注射液的质量风险，工艺重现性好；并且，在生产过程进行充惰性气体保护工艺，降低产品中残氧水平，有利于保证产品的稳定性。

本发明能够解决现有盐酸格拉司琼注射液中采用活性炭工艺会导致有效成分含量降低以及可能引入新杂质的缺陷，产品有效成分的稳定性高，显著提高产品合格率（尤其是灯检合格率）。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

配方1（各组分以wt%计）

盐酸格拉司琼 0.1%；

氢氧化钠 0.1~1%；

氯化钠 0.6%；

枸橼酸 0.3%；

注射用水加至 100%。

制备工艺如下：

称量：根据配方1，按配方量折干折纯后，精确称量。

配液：向配制罐中加入配方量80±5%的注射用水，配液温度为50±2℃，依次加入枸橼酸、氯化钠搅拌至完全溶解，再加入盐酸格拉司琼原料，搅拌至完全溶解制成初液；用1mol/L氢氧化钠溶液将初液的pH调节为4.5~6.5，补加注射用水至配方量，搅拌均匀得到粗药液。

过滤：粗药液依次经过孔径为0.45μm的聚醚砜微孔滤膜和孔径为0.22μm的聚醚砜微孔滤膜进行两次过滤得到精滤液。

灌装/充氮/熔封：取规格为3mL的中硼硅玻璃安瓿瓶，每支灌装3mL精滤液，顶空充氮，控制残氧量5%以内、熔封。

灭菌：在121℃湿热灭菌15min，即得盐酸格拉司琼注射液。

实施例2

配方2（各组分以wt%计）

盐酸格拉司琼 0.3%；

氢氧化钠 0.1~1%；

氯化钠 0.8%；

枸橼酸 0.6%；

注射用水加至 100%。

制备工艺如下：

称量：根据配方2，按配方量折干折纯后，精确称量。

配液：向配制罐中加入配方量80±5%的注射用水，配液温度为50℃以下，依次加入枸橼酸、氯化钠搅拌至完全溶解，再加入盐酸格拉司琼原料，搅拌至完全溶解制成初液；用1mol/L氢氧化钠溶液将初液的pH调节为4.5~6.5，补加注射用水至配方量，搅拌均匀得到粗药液。

过滤：粗药液依次经过孔径为0.45μm的聚醚砜微孔滤膜和孔径为0.22μm的聚醚砜微孔滤膜进行两次过滤得到精滤液。

灌装/充氮/熔封：取规格为3mL的中硼硅玻璃安瓿瓶，每支灌装3mL精滤液，顶空充氮，控制残氧量5%以内、熔封。

灭菌：在121℃湿热灭菌15min，即得盐酸格拉司琼注射液。

实施例3

配方3（各组分以wt%计）

盐酸格拉司琼 0.1%；

氢氧化钠 0.2~1%；

氯化钠 0.9%；

枸橼酸 0.9%；

注射用水加至 100%。

制备工艺如下：

称量：根据配方3，按配方量折干折纯后，精确称量。

配液：向配制罐中加入配方量80±5%的注射用水，配液温度为50℃以下，依次加入枸橼酸、氯化钠搅拌至完全溶解，再加入盐酸格拉司琼原料，搅拌至完全溶解制成初液；用1mol/L氢氧化钠溶液将初液的pH调节为4.5~6.5，补加注射用水至配方量，搅拌均匀得到粗药液。

过滤：粗药液依次经过孔径为0.45μm的聚醚砜微孔滤膜和孔径为0.22μm的聚醚砜微孔滤膜进行两次过滤得到精滤液。

灌装/充氮/熔封：取规格为3mL的中硼硅玻璃安瓿瓶，每支灌装3mL精滤液，顶空充氮，控制残氧量5%以内、熔封。

灭菌：在121℃湿热灭菌15min，即得盐酸格拉司琼注射液。

实施例4

取实施例1-3制得的盐酸格拉司琼注射液分别标记为样品1、样品2和样品3，样品1-3和与作为参比制剂的意大利上市、持证商为Atnahs Pharma Netherlands B.V.生产的盐酸格拉司琼注射液进行质量对比实验，结果见表1。

表1为样品1-3与参比制剂的质量对比结果

注：“ND”表示未检出

结论：通过对样品1-3与参比制剂的质量进行对比可知，样品1-3的有效成分（盐酸格拉司琼）含量在95-105%之间，有关物质含量小于参比制剂水平，残氧量均小于5%，质量指标与参比制剂一致。

实施例5

微孔滤膜的筛选试验

（1）、微孔滤膜吸附性试验

取实施例1中的样品1，样品1经滤芯过滤过程中，不同材质微孔滤膜，如聚醚砜微孔滤膜（简称PES）、聚偏二氟乙烯微孔滤膜（简称PVDF）、聚四氟乙烯微孔滤膜（简称PTFE）等微孔滤膜可能会对药物产生吸附作用，影响药物质量。

本试验将药物溶液（如样品1）分别通过不同材质微孔滤膜双层（滤膜孔径为0.45μm和0.22μm）过滤，并以同一批未过滤的药物溶液（如样品1）作为对照，过滤体积分别为5mL、30mL，试验结果见表2。

表2为不同材质微孔滤膜吸附考察试验结果

结论：盐酸格拉司琼注射液（如样品1）经PES、PVDF、PTFE三种滤膜，分别过滤5mL、30mL后，与未过滤前盐酸格拉司琼注射液比较，盐酸格拉司琼的含量未出现显著变化。其中，PES所对应的盐酸格拉司琼注射液过滤后的盐酸格拉司琼含量与过滤前的含量变化幅度最小，小于1.5%，说明PES对盐酸格拉司琼注射液内盐酸格拉司琼的吸附作用最小或无吸附作用。因此，初步确定选择滤芯材质为PES。

（2）微孔滤膜相容性试验

将不同材质微孔滤膜如聚醚砜微孔滤膜（简称PES）、聚偏二氟乙烯微孔滤膜（简称PVDF）、聚四氟乙烯微孔滤膜（简称PTFE）分别在25℃、50℃药物溶液（如样品1）中浸泡6小时，同时以未浸泡微孔滤膜的药物溶液（如样品1）作为对照，检测药物溶液的性状、pH和含量，考察滤膜与药物的相容性情况，结果见表3。

表3为不同材质微孔滤膜相容性试验结果

结论：盐酸格拉司琼注射液与PES、PVDF、PTFE三种微孔滤膜分别在25和50℃浸泡6小时，与相应的对照溶液比较，PES材质对于盐酸格拉司琼注射液的性状、pH以及含量均未出现显著变化；尤其是，在25±2℃时，PES对应的“含量”前后变化幅度最大值为1.35%，而PVDF、PTFE对应的“含量”最大变化幅度明显大于1.35%；在50±2℃时，PES对应的“含量”前后变化幅度最大值为0.37%，而PVDF、PTFE对应的“含量”最大变化幅度明显大于0.37%；这说明PES与盐酸格拉司琼注射液的相容性最好；因此，最终选定微孔滤膜为PES。

实施例6

配方4（各组分以wt%计）

盐酸格拉司琼 0.1%；

氢氧化钠 0.1~1%；

葡萄糖 4.7%；

枸橼酸 0.3%；

注射用水加至 100%。

制备工艺如下：

称量：根据配方4，按配方量折干折纯后，精确称量。

配液：向配制罐中加入配方量80±5%的注射用水，配液温度为50℃以下，依次加入枸橼酸、葡萄糖搅拌至完全溶解，再加入盐酸格拉司琼原料，搅拌至完全溶解制成初液；用1mol/L氢氧化钠溶液将初液的pH调节为4.5~6.5，补加注射用水至配方量，搅拌均匀得到粗药液。

过滤：粗药液依次经过孔径为0.45μm的聚醚砜微孔滤膜和孔径为0.22μm的聚醚砜微孔滤膜进行两次过滤得到精滤液。

灌装/充氮/熔封：取规格为3mL的中硼硅玻璃安瓿瓶，每支灌装3mL精滤液，顶空充氮，控制残氧量5%以内、熔封。

灭菌：在121℃湿热灭菌15min，即得盐酸格拉司琼注射液。

在实施例4、5中，关于试验中“含量”超100%的说明：由于使用仪器前后测量盐酸格拉司琼的浓度值会存在测量误差，导致前后数据测量结果存在不一致的可能，按照仪器默认的公式计算则有可能出现数值超过100%的情况；因此，在上述实施例中都是考察“含量”的变化幅度，如通过其与对照品之间的变化幅度来作为考察指标。

采用微孔滤膜对粗药液进行过滤，相对比活性炭过滤来说，本发明所述盐酸格拉司琼注射液的制备方法不会引入新的杂质（见表1，表1中的参比制剂即采用活性炭工艺制成），解决了现有工艺中易导致活性炭作为注射剂中不溶性微粒潜在风险源的缺陷。

研究发现，不同材质的微孔滤膜，其对盐酸格拉司琼注射液中的有效成分的吸附量各不相同。在将盐酸格拉司琼注射液与PES、PVDF、PTFE这三种微孔滤膜做微孔滤膜吸附性试验和微孔滤膜相容性试验中，最终得出PES这种微孔滤膜对盐酸格拉司琼注射液的吸附作用最小或无吸附作用。

在将盐酸格拉司琼注射液与PES、PP（聚丙烯微孔滤膜的简称）、PA（尼龙微孔滤膜的简称）、PSU（聚砜微孔滤膜的简称）这几种微孔滤膜做吸附性评价试验（采用双层滤膜，滤膜孔径为0.45μm和0.22μm），试验采用高效液相色谱-质谱法测定通过各膜前、后流出液中的药物浓度并计算吸附率。结果：这几种微孔滤膜都对盐酸格拉司琼注射液均有不同程度的吸附作用，其中以PES和PP对药物的吸附率最低，不超过1%，PES的吸附率均值为0.26%，PP的吸附率均值为0.7%；而PA和PSU的吸附率均值均超过3.74%。

临床现常用的司琼类抗呕吐药物还有盐酸昂丹司琼、甲磺酸多拉司琼和盐酸托烷司琼，其临床等效剂量分别为8mg、100mg和5mg。现参考配方1将其制成对应的药物溶液，如盐酸昂丹司琼药物溶液即是将配方1中的盐酸格拉司琼替换成盐酸昂丹司琼，其余成分不变。

现将盐酸昂丹司琼药物溶液、甲磺酸多拉司琼药物溶液、盐酸托烷司琼药物溶液与PES做吸附性评价试验（采用双层滤膜，滤膜孔径为0.45μm和0.22μm），试验采用高效液相色谱-质谱法测定通过各膜前、后流出液中的药物浓度并计算吸附率。结果：PES这种微孔滤膜对盐酸昂丹司琼药物溶液、甲磺酸多拉司琼药物溶液、盐酸托烷司琼药物溶液均有不同程度的吸附作用，吸附率分别为2.15%、5.67%、0.81%。同种滤膜对不同分子结构的有机物在吸附性方面存在差异。

如果PES和PP选择可重复使用的中空纤维膜，对PES和PP进行膜通量恢复率测试，方法为：在对盐酸格拉司琼注射液过滤结束后，先用蒸馏水循环洗去残存药液，再用循环后，浸泡，再用循环，最后用蒸馏水清洗滤膜至中性，测定膜通量恢复率；膜通量恢复率为清洗后膜的纯水通量与过滤前膜的纯水通量之间的比值。在盐酸格拉司琼注射液这个体系中，PES和PP的膜纯水通量恢复率分别为95.9%、91.2%。结果表明，PP的抗污染能力相对较差。

PES的有效成分透过率高，有效成分损失非常小，并且还不会导致膜污染。

在本发明中，是先进行pH调节，再利用PES过滤，过滤之后直接进行灌装；由于PES对盐酸格拉司琼注射液中的有效成分（盐酸格拉司琼）吸附非常小，因此过滤之后无需重新调整pH，过滤之后即可进行灌装，简化工艺，成品的有效成分含量波动小。而现有工艺中，通常都是先过滤，再调节pH，这种操作工艺，在过滤之后再加入pH调节剂存在引入新的潜在风险源的风险；因此，一般质量要求严格的厂家，通常在初次过滤之后，再调节pH，然后在灌装之前再次过滤；这种方式虽然能够解决引入新的潜在风险源的风险，但是过滤使用的滤芯如果对盐酸格拉司琼注射液中的有效成分吸附较大，则容易造成盐酸格拉司琼注射液中的有效成分含量波动大，最终影响成品的合格率。

当等渗调节剂选择为氯化钠时，所述pH调节剂为氢氧化钠，粗药液的pH为5.5±0.2；最终得到的盐酸格拉司琼注射液的稳定性较好，有关物质的总杂含量最少，甚至检测不出。例如，如果等渗调节剂为葡萄糖，即使对应的对照粗药液的pH为5.5±0.2，其有关物质的总杂含量能达到0.05%。将pH调节剂选为氢氧化钠，易将粗药液的pH调节至为5.5±0.2；如果粗药液的pH过大，如pH=6、pH=6.5，则易造成有关物质中的杂质B含量提高；如果粗药液的pH过小，如pH=4.5、pH=5，则易造成有关物质中的杂质C含量提高；因此，将粗药液的pH调节至为5.5±0.2，则能够将有关物质中的杂质B和杂质C的含量从最高的0.01%降至检测不出。

在采用PES对粗药液进行过滤的过程中，过滤压力可以为10Psi、11Psi、12Psi、13Psi、15Psi等，在此范围内，可以有效的降低盐酸格拉司琼注射液中有关物质的杂质含量。优选地，过滤压力为12Psi时，可以达到最好的过滤效果。

在采用PES对粗药液进行过滤的过程中，过滤温度可以为27±2℃、32±2℃、38±2℃、43±2℃、50±2℃等，在此范围内，可以有效的降低盐酸格拉司琼注射液中有关物质的杂质含量。优选地，过滤温度为50±2℃时，可以达到最好的过滤效果。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种盐酸格拉司琼注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一、盐酸格拉司琼注射液包括以下重量百分比的组分：

盐酸格拉司琼 0.1-1%；

pH调节剂 0.1~1%；

等渗调节剂 0.6-5%；

稳定剂 0.3~0.9%；

其余为注射用水；

按照配方量称取原料；

步骤二、将稳定剂、等渗调节剂、盐酸格拉司琼使用注射用水溶解配制成初液，在溶解时，控制溶液温度不超过52℃；

步骤三、用pH调节剂将初液的pH调节至4.5~6.5，补加注射用水至配方量，混合均匀得到粗药液，粗药液的pH为5.5±0.2；

步骤四、粗药液经微孔滤膜过滤得到精滤液；其中，微孔滤膜是聚醚砜微孔滤膜，粗药液依次经过孔径为0.45μm的聚醚砜微孔滤膜和孔径为0.22μm的聚醚砜微孔滤膜进行两次过滤得到精滤液；

步骤五、对精滤液经过灌装、冲入保护气、熔封、灭菌即得盐酸格拉司琼注射液；

当等渗调节剂为氯化钠时，所述氯化钠在盐酸格拉司琼注射液中所占的重量百分比为0.6-1%；

所述稳定剂为枸橼酸、苹果酸、抗坏血酸中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸格拉司琼注射液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、乳酸中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸格拉司琼注射液的制备方法，其特征在于，粗药液在经过聚醚砜微孔滤膜过滤时，过滤压力为10-15Psi，过滤温度为25-52℃。