CN112839648A - Sarm1抑制剂 - Google Patents

Abstract

本公开提供了可用于抑制SARM1和/或治疗和/或预防轴突变性的化合物和方法。

Description

SARM1抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月7日提交的美国临时申请第62/682,045号的权益，所述临时申请以全文引用的方式并入本文中。

序列表

本申请含有序列表，所述序列表以ASCII格式以电子方式提交，并且特此以全文引用的方式并入。2019年6月6日创建的ASCII副本，名为2012800-0023_SL.txt，大小为13,851字节。

背景技术

轴突变性是包括外周神经病变、创伤性脑损伤和神经退行性疾病在内的多种神经系统病症的标志(Gerdts等人,SARM1激活通过NAD(+)破坏在局部触发轴突变性(SARM1activation triggers axon degeneration locally via NAD(+)destruction.)《科学》(Science)3482016,第453-457页，特此以全文引用的方式并入)。神经退行性疾病和损伤对患者和看护者来说都是毁灭性的。目前仅在美国，与这些疾病相关的费用每年就超过数千亿美元。由于这些疾病和病症中的许多的发病率随着年龄的增长而增加，因此随着人口结构的变化，其发病率正在迅速增加。

发明内容

本公开提供了除其它外的用于治疗和/或预防神经变性(例如，用于减少轴突变性)的技术。在一些实施方案中，所提供的技术抑制SARM1。

在一些实施方案中，本公开提供了某些化合物和/或组合物，这些化合物和/或组合物可用于医学，特别是用于治疗神经变性(例如，用于减少轴突变性)。

在一些实施方案中，本公开提供了具有如式I所示结构的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹和X²中的一个选自C和N并且另一个是C；

Y¹选自N、

和C-R^y1；

Y²选自N和C-R^y2；

Y³选自N、

O、S和S(O)₂；

Z²选自N和C-R^z2；

Z³选自N和C-R^z3；

Z⁴选自N和C-R^z4；

每个

独立地选自氢和任选地被-OR、-C(O)N(R)₂或-C(O)OR取代的C_1-6脂肪族；

R^y1、R^y2、R^z1、R^z2、R^z3和R^z4中的每一个独立地选自氢、卤素、-CN、-OR、-C(O)OR以及任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族；并且

每个R独立地选自氢和C_1-6脂肪族；

或两个R的实例与它们所连接的原子一起形成3元至6元饱和或部分不饱和的杂环。

在一些实施方案中，所提供的化合物具有如下所述的式II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、III、III-a、III-b、IV、IV-a或IV-b的结构。

在一些实施方案中，以固体形式(例如，晶体形式或无定形形式)提供和/或利用一种或多种式I所示的化合物。

在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式I所示的化合物(例如，以本文所述的形式)、其前药或活性代谢物的组合物。

在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式I所示的化合物的组合物。在一些实施方案中，这类组合物是包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂减少或抑制SARM1对NAD+的结合。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂在包含一个或多个催化残基的口袋(例如SARM1的催化裂隙)内与SARM1结合。

在一些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物抑制SARM1的活性。替代地或另外地，在一些实施方案中，所提供的化合物缓解神经变性的一种或多种属性。在一些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性相关的神经退行性疾病或病症的方法。

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如医学实践中。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴突变性(例如，其一种或多种特征或特性)。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制轴突变性，包括由NAD+减少或耗竭导致的轴突变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如防止轴突损伤远端的轴突变性。

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗一种或多种选自由神经病变或轴突病变组成的组的神经退行性疾病、病症或病况。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗与轴突变性相关的神经病变或轴突病变。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变是遗传性或先天性神经病变或轴突病变。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变是由新生或体细胞突变导致的。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变选自本文包含的列表中。在一些实施方案中，神经病变或轴突病变与轴突变性相关，包括但不限于帕金森氏病(Parkinson's disease)、非帕金森氏病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脱髓鞘疾病、局部缺血或中风、化学损伤、热损伤和AIDS。

在一些实施方案中，施用本文所述化合物或组合物的受试者可以是或包含患有或易患神经退行性疾病、病症或病况的受试者。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病症或病况可以是或包含创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于震荡性和/或爆炸性力量、在脑腔或身体神经支配区域内或对脑腔或身体神经支配区域的穿透性损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是导致轴突变形、拉伸、挤压或剪切的力。

在一些实施方案中，所提供的方法包含向有需要的患者施用式I所示的化合物。在一些这样的实施方案中，患者具有罹患以轴突变性为特征的病况的风险。在一些实施方案中，患者患有以轴突变性为特征的病况。在一些实施方案中，患者已被诊断为患有以轴突变性为特征的病况。

在一些实施方案中，所提供的方法包含向有需要的患者群体施用本文所述的组合物。在一些实施方案中，所述群体是来自参与创伤性神经元损伤的可能性高的活动的这些个体。在一些实施方案中，群体是来自参与接触性运动或其它高风险活动的这些运动员。

在一些实施方案中，患者具有罹患神经退行性病症的风险。在一些实施方案中，患者是老年人。在一些实施方案中，已知患者具有神经变性的遗传风险因素。

在某些实施方案中，本公开提供了用作例如根据本公开所述的分析工具、生物测定中的探针或治疗剂的化合物。本公开提供的化合物也可用于研究SARM1 NAD酶在生物和病理现象中的功能以及在体外或体内对新的SARM1活性抑制剂的比较评价。

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作例如抑制源自受试者的神经元退化的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制体外培养的神经元或其一部分的变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。

附图简要说明

图1示出了SARM1蛋白的结构。

图2示出了具有NR补充的NRK1-HEK293T稳定系在SARM1-TIR表达后维持较高的NAD+水平。

定义

脂肪族：术语“脂肪族”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链、被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环”或“环脂肪族”)，它与分子的其余部分具有单个连接点。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，并且在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”)是指单环C₃-C₈烃或双环C₇-C₁₀烃，它完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但它不是芳香族，它与分子的其余部分具有单个连接点。合适的脂肪族基团包括但不限于直链或支链、被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基及其杂化物。

烷基：单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的饱和、任选地被取代的直链或支链或环状烃基。术语“环烷基”是指具有约3至约10个环碳原子的任选地被取代的饱和环系统。示例性的单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

亚烷基：术语“亚烷基”是指二价烷基。在一些实施方案中，“亚烷基”是二价直链或支链烷基。在一些实施方案中，“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH₂)_n-，其中n是正整数，例如1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。任选地被取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子任选地被取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文针对被取代的脂肪族基团所描述的那些，并且还包括本文说明书中所描述的那些。应了解，亚烷基的两个取代基可以一起形成环系统。在某些实施方案中，两个取代基可以一起形成3元至7元环。取代基可以在相同或不同的原子上。

烯基：单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键并具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选地被取代的直链或支链或环状烃基。术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并具有约3至约10个碳原子的任选地被取代的非芳香族单环或多环环系统。示例性单环环烯基环包括环戊基、环己烯基和环庚烯基。

炔基：单独或作为较大部分的一部分使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键并具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选地被取代的直链或支链烃基。

结合：应理解，本文使用的术语“结合”通常是指两个或更多个实体之间或之中的非共价缔合。“直接”结合涉及实体或部分之间的物理接触；间接结合涉及借助于与一个或多个中间实体物理接触进行的物理相互作用。通常可以在多种情形中的任何一种下评估两个或更多个实体之间的结合，包括孤立地或在更复杂的系统中(例如，在与载体实体共价或以其它方式缔合时和/或在生物系统或细胞中)研究相互作用的实体或部分。

生物样品：如本文所用，术语“生物样品”通常是指如本文所述从感兴趣的生物来源(例如，组织或生物体或细胞培养物)获得或衍生的样品。在一些实施方案中，感兴趣的来源包含生物体，例如动物或人类。在一些实施方案中，生物样品是或包含生物组织或液体。在一些实施方案中，生物样品可以是或包含骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针活检样品；含细胞的体液；游离的核酸；痰液；唾液；尿液；脑脊液；腹膜液、胸膜液；粪便；淋巴；妇科液体；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗液或灌洗液，如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；吸液；刮片；骨髓标本；组织活检标本；手术标本；粪便、其它体液、分泌物和/或排泄物；和/或由此得到的细胞等。在一些实施方案中，生物样品是或包含从个体获得的细胞。在一些实施方案中，获得的细胞是或包括从其获得样品的个体的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何适当的方式直接从感兴趣的来源获得的“原始样品”。例如，在一些实施方案中，通过选自由活检(例如，细针抽吸或组织活检)、手术、收集体液(例如，血液、淋巴、粪便等)等组成的组的方法获得原始生物样品。在一些实施方案中，如将从上下文中可知，术语“样品”是指通过处理原始样品(例如，通过去除原始样品的一种或多种组分和/或通过向其添加一种或多种试剂)获得的制备物。例如，使用半透膜进行过滤。这样的“处理后的样品”可以包含例如从样品中提取的或通过对原始样品进行如mRNA的扩增或逆转录、某些组分的分离和/或纯化等技术而获得的核酸或蛋白质。

生物标志物：术语“生物标志物”在本文中用于指其存在、水平、程度、类型和/或形式与感兴趣的特定生物事件或状态相关的实体、事件或特征，因此它被认为是该事件或状态的“标志物”。仅举几个例子，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含特定疾病状态的标志物，或特定疾病、病症或病况可能发展、发生或复发的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含特定疾病或其治疗结果或可能性的标志物。因此，在一些实施方案中，生物标志物是感兴趣的相关生物事件或状态的预测，在一些实施方案中，生物标志物是感兴趣的相关生物事件或状态的预后，在一些实施方案中，生物标志物是感兴趣的相关生物事件或状态的诊断。生物标志物可以是或包含任何化学类别的实体，并且可以是或包含实体的组合。例如，在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含核酸、多肽、脂质、碳水化合物、小分子、无机试剂(例如，金属或离子)或其组合。在一些实施方案中，生物标志物是细胞表面标志物。在一些实施方案中，生物标志物是细胞内的。在一些实施方案中，生物标志物是在细胞外检测到的(例如，是分泌的或以其它方式在细胞外产生或存在的，例如在体液中，如血液、尿液、眼泪、唾液、脑脊液等。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含遗传或表观遗传特征。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含基因表达特征。

在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含神经变性的标志物，或神经退行性疾病、病症或病况可能发展、发生或复发的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可以是或包含神经变性、其治疗结果或可能性的标志物。因此，在一些实施方案中，生物标志物是神经退行性疾病、病症或病况的预测，在一些实施方案中，生物标志物是神经退行性疾病、病症或病况的预后，在一些实施方案中，生物标志物是神经退行性疾病、病症或病况的诊断。在一些实施方案中，生物标志物水平的变化可以通过脑脊液(CSF)、血浆和/或血清来检测。

在一些实施方案中，可以例如通过检测受试者的脑脊液所含神经丝蛋白轻链(NF-L)和/或神经丝蛋白重链(NF-H)浓度的增加和/或减少来评估神经变性。在一些实施方案中，神经变性的发生和/或进展可以通过正电子发射断层扫描(PET)与突触囊泡糖蛋白2a(SV2A)配体进行评估。在一些实施方案中，神经元中组成型NAD和/或cADPR水平的可检测变化可用于评估神经变性。

在一些实施方案中，相对于健康参考群体，受试者中一种或多种神经变性相关蛋白的可检测变化可用作神经变性的生物标志物。这类蛋白质包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau和/或总tau。在一些实施方案中，细胞因子和/或趋化因子的增加，包括但不限于Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1和/或Il6，可用作神经变性的生物标志物。

载体：如本文所用，术语“载体”是指与组合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。在一些示例性实施方案中，载体可以包括无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，载体是或包括一种或多种固体组分。

组合疗法：如本文所用，术语“组合疗法”是指受试者同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如，两种或更多种治疗剂)的那些情况。在一些实施方案中，两种或更多种方案可以同时施用；在一些实施方案中，这类方案可以依次施用(例如，在施用第二方案的任何剂量之前施用第一方案的所有“剂量”)；在一些实施方案中，这类药剂以重叠的给药方案施用。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可涉及将一种或多种药剂或药征施用于接受组合中的其它药剂或药征的受试者。为了清楚起见，组合疗法不要求各个药剂在单一组合物中一起施用(或甚至必须同时施用)，尽管在一些实施方案中，两种或更多种药剂或其活性部分可以在组合组合物中，或甚至在组合化合物(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)中一起施用。

组合物：本领域技术人员应了解，术语“组合物”可用于指包含一种或多种指定组分的离散物理实体。一般来说，除非另外规定，否则组合物可以是任何形式，例如气体、凝胶、液体、固体等。

域：本文使用的术语“域”是指实体的一段或一部分。在一些实施方案中，“域”与实体的特定结构和/或功能特征相关联，因此，当域与其母实体的其余部分物理分离时，它基本上或完全保留了特定的结构和/或功能特征。替代地或另外地，域可以是或包括实体的一部分，当与该(母)实体分离并与不同的(受体)实体连接时，该部分基本上保留和/或赋予受体实体一个或多个结构和/或功能特征，这些特征在母实体中是其特征。在一些实施方案中，域是分子(例如，小分子、碳水化合物、脂质、核酸或多肽)的一段或一部分。在一些实施方案中，域是多肽的一段；在一些这样的实施方案中，域的特征在于特定的结构元件(例如，特定的氨基酸序列或序列基序、α-螺旋特征、β-折叠特征、卷曲螺旋特征、无规卷曲特征等)，和/或在于特定的功能特征(例如，结合活性、酶活性、折叠活性、信号传导活性等)。

剂型或单位剂型：本领域技术人员应了解，术语“剂型”可用于指用于给受试者施用的活性剂(例如，治疗剂或诊断剂)的物理离散单位。通常，每个这样的单位含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，这样的量是适合于按照已确定在向相关群体施用时与期望的或有益的结果相关的给药方案(即，治疗性给药方案)施用的单位剂量(或其全部分数)。本领域普通技术人员了解到，施用于特定受试者的治疗组合物或药剂的总量由一名或多名主治医生确定，并且可能涉及多个剂型的施用。

给药方案或治疗方案：本领域技术人员应了解，术语“给药方案”和“治疗方案”可用于指向受试者单独施用的一组单位剂量(通常多于一个)，所述单位剂量通常按时间段分开。在一些实施方案中，给定的治疗剂具有推荐的给药方案，其可能涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，其中每个剂量在时间上与其它剂量分开。在一些实施方案中，各个剂量彼此间隔相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量和至少两个分开各个剂量的不同时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量都具有相同的单位剂量的量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包含呈第一剂量的量的第一剂量，接着是呈不同于第一剂量的量的第二剂量的量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案包含呈第一剂量的量的第一剂量，接着是呈与第一剂量的量相同的第二剂量的量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，当在相关群体中施用时，给药方案与期望的或有益的结果相关(即，是治疗性给药方案)。

赋形剂：如本文所用，是指可包括在药物组合物中的非治疗剂，例如以提供或促进所需的一致性或稳定作用。合适的药物赋形剂包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙稀、乙二醇、水、乙醇等。

杂环：如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环自由基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，指稳定的3至8元单环或7-10元双环杂环部分，该部分是饱和或部分不饱和的，除碳原子外，还具有一个或多个，如一至四个杂原子，如上文所定义。当用于提及杂环的环原子时，术语“氮”包括被取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基中)。杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定的结构，并且任何环原子可以任选地被取代。这类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、吗啉基和噻吗啉基。杂环基可以是单环、双环、三环或多环，优选单环、双环或三环，更优选单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地被取代。此外，杂环还包括其中杂环与一个或多个芳环稠合的基团。

抑制剂：如本文所用，术语“抑制剂”是指其存在、水平或程度与靶标的水平或活性降低相关的实体、条件或事件。在一些实施方案中，抑制剂可以直接起作用(在这种情况下，它直接对其靶标施加影响，例如通过与靶标结合)；在一些实施方案中，抑制剂可以间接起作用(在这种情况下，它通过与靶标的调节剂相互作用和/或以其它方式改变靶标的调节剂，使靶标的水平和/或活性降低而施加影响)。在一些实施方案中，抑制剂是其存在或水平与相对于特定参考水平或活性(例如，在适当的参考条件，如存在已知的抑制剂，或不存在所讨论的抑制剂等条件下观察到的水平或活性)降低的靶标水平或活性相关的抑制剂。

神经变性：如本文所用，术语“神经变性”是指神经元或神经元组织的一种或多种特征、结构或特性的减少。在一些实施方案中，神经变性被观察为生物体的病理性减少。本领域技术人员应了解，神经变性与某些疾病、病症和病况相关，包括影响人类的那些疾病、病症和病况。在一些实施方案中，神经变性可以是短暂的(例如，有时与某些感染和/或化学或机械破坏相关联地发生)；在一些实施方案中，神经变性可以是慢性和/或进行性的(例如，经常与某些疾病、病症或病况相关联，如但不限于帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿病(Huntington disease)或阿尔茨海默氏病)。在一些实施方案中，神经变性可以例如通过在受试者中检测与神经变性相关的生物标志物的增加来评估。在一些实施方案中，神经变性可以例如通过在受试者中检测与神经变性相关的生物标志物的减少来评估。替代地或另外地，在一些实施方案中，神经变性可以通过磁共振成像(MRI)、含有生物标志物的脑脊液或在患者中观察到的其它生物标志物来评估。在一些实施方案中，神经变性被定义为小型精神状态检查的得分低于24。在一些实施方案中，神经变性是指突触的丧失。在一些实施方案中，神经变性是指与创伤性损伤(例如暴露于破坏神经组织完整性的外力)有关的神经组织的减少。在一些实施方案中，神经变性是指外周神经组织的减少。在一些实施方案中，神经变性是指中枢神经组织的减少。

口服：本文所用的短语“口服施用(oral administration)”和“口服施用(administered orally)”具有其本领域所理解的含义，是指通过口腔施用化合物或组合物。

肠胃外：本文所用的短语“肠胃外施用(parenteral administration)”和“肠胃外施用(administered parenterally)”具有其本领域所理解的含义，是指除肠内和局部施用以外的施用方式(通常通过注射)，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

部分不饱和：如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括本文所定义的芳香族(例如，芳基或杂芳基)部分。

患者：如本文所用，术语“患者”是指例如出于实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的而施用或可以施用所提供的组合物的任何生物体。典型的患者包括动物(例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔子、非人灵长类和/或人类)。在一些实施方案中，患者是人类。在一些实施方案中，患者患有或易患一种或多种病症或病况。在一些实施方案中，患者显示病症或病况的一种或多种症状。在一些实施方案中，患者已被诊断为患有一种或多种病症或病况。在一些实施方案中，患者正在接受或已经接受某些疗法以诊断和/或治疗疾病、病症或病况。

药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的活性剂。在一些实施方案中，活性剂以适合于以治疗或给药方案施用的单位剂量的量存在，该治疗或给药方案在施用于相关群体时显示出实现预定治疗效果的统计学显著概率。在一些实施方案中，可将药物组合物专门配制成以固体或液体形式施用，包括适合于以下的药物组合物：口服施用，例如灌服药(水性或非水溶液或悬浮液)、片剂，例如靶向颊内、舌下和全身吸收的片剂、大丸剂、粉末剂、颗粒剂、施用于舌头的糊剂；肠胃外施用，例如作为例如无菌溶液或悬浮液或持续释放制剂，通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；局部施用，例如作为乳膏、软膏或控释贴剂或喷雾施用于皮肤、肺或口腔；阴道内或直肠内，例如作为子宫托、乳膏或泡沫；舌下；经眼；经皮；或经鼻、经肺和其它粘膜表面。

药学上可接受：如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用，而不会产生过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。

药学上可接受的载体：如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组分或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂囊封材料，涉及将主题化合物从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等渗生理盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及在药物制剂中采用的其它无毒性相容物质。

药学上可接受的盐：本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指适合于在药学背景中使用的这类化合物的盐，即在合理的医学判断范围内，适合与人类和低等动物的组织接触使用，而不会产生过度的毒性、刺激性、过敏反应等，并与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在《药物科学杂志》(J.Pharmaceutical Sciences),66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于无毒的酸加成盐，它们是氨基与无机酸或与有机酸形成的盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸，有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域中所用的其它方法，如离子交换法形成的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在一些实施方案中，适当时，药学上可接受的盐包括使用抗衡离子形成的无毒的铵、季铵以及胺阳离子，抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根以及芳基磺酸根。

预防(Prevent)或预防(prevention)：如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”在与疾病、病症和/或病况的发生结合使用时，是指降低发展疾病、病症和/或病况的风险和/或延缓疾病、病症或病况的一种或多种特征或症状的发作。当疾病、病症或病况的发作已被延迟预定的时间段时，可以认为预防完成。

特异性：术语“特异性”，在本文用于提及具有活性的药剂时，本领域技术人员应理解为是指该药剂对潜在的靶标实体或状态进行区分。例如，在一些实施方案中，如果在存在一个或多个竞争性替代靶标的情况下，药剂优先与其靶标结合，则该药剂被称为与该靶标“特异性”结合。在许多实施方案中，特异性相互作用取决于靶实体的特定结构特征(例如，表位、裂隙、结合位点)的存在。应理解，特异性不必是绝对的。在一些实施方案中，特异性可相对于结合剂对一个或多个其它潜在靶实体(例如，竞争者)的特异性进行评估。在一些实施方案中，特异性相对于参考特异性结合剂的特异性进行评估。在一些实施方案中，特异性相对于参考非特异性结合剂的特异性进行评估。在一些实施方案中，药剂或实体在与其靶实体结合的条件下，不会检测到与竞争性替代靶标结合。在一些实施方案中，与竞争性替代靶标相比，结合剂以较高的结合速率、较低的解离速率、增加的亲和力、减少的解离和/或增加的稳定性与其靶实体结合。

受试者：如本文所用，术语“受试者”是指生物体，通常是哺乳动物(例如，人，在一些实施方案中包括产前人形式)。在一些实施方案中，受试者患有相关疾病、病症或病况。在一些实施方案中，受试者易患疾病、病症或病况。在一些实施方案中，受试者显示疾病、病症或病况的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，受试者不显示疾病、病症或病况的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者是具有疾病、病症或病况的易感性或风险的一个或多个特征的人。在一些实施方案中，受试者是患者。在一些实施方案中，受试者是正在和/或已经对其进行诊断和/或治疗的个体。

治疗剂：如本文所用，短语“治疗剂”通常是指当施用于生物体时引起期望的药理作用的任何药剂。在一些实施方案中，如果药剂在适当的群体中显示出统计学上显著的作用，则认为该药剂是治疗剂。在一些实施方案中，适当的群体可以是模型生物体的群体。在一些实施方案中，适当的群体可以由各种标准定义，例如某个年龄组、性别、遗传背景、预先存在的临床病况等。在一些实施方案中，治疗剂是可用于减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征、延缓其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的物质。在一些实施方案中，“治疗剂”是指已经或需要由政府机构批准才能将其销售给人类施用的药剂。在一些实施方案中，“治疗剂”是需要医疗处方才能给人类施用的药剂。

治疗：如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或减少其发生率的任何方法。可以向没有表现出疾病、病症和/或病况的迹象的受试者施用治疗。在一些实施方案中，可以向仅表现出疾病、病症和/或病况的早期迹象的受试者施用治疗，例如出于降低发展出与该疾病、病症和/或病况相关的病理的风险的目的。

具体实施方式

程序性轴突变性和SARM1

轴突变性是神经系统疾病的主要病理特征，例如但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、ALS、多发性硬化症、糖尿病性外周神经病变、化疗诱导的外周神经病变、遗传性神经病变、创伤性脑损伤和/或青光眼。受损或不健康的轴突通过内在的自我毁灭程序被消除，这种程序不同于传统的细胞死亡途径，如被称为华勒氏变性(Walleriandegeneration)的细胞凋亡。(Gerdts,J.等人,《神经元》(Neuron),2016,89,449-460；Whitmore,A.V.等人,《细胞死亡与分化》(Cell Death Differ.),2003,10,260-261)。在华勒氏变性中，外周神经在损伤远端轴突段发生选择性分解，而近端轴突段和细胞体保持完整。这种变性的特征是，首先是烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(NMNAT)的耗竭，随后是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)损耗、三磷酸腺苷(ATP)损耗、神经丝蛋白水解，最后在损伤后约8至24小时发生轴突退化。(Gerdts,J.等人,《神经元》,2016,89,449-460)。

NAD+是一种普遍存在的代谢物，在能量代谢和细胞信号传导中起关键作用(Belenkey等人,《生物化学趋势》(Trends Biochem.),2007,32,12-19；Chiarugi等人,《自然综述癌症》(Nat.Rev.Cancer),2012,12,741-752)。NAD+水平的稳态调节也负责维持轴突的稳定性和完整性。因此，增加NMNAT1轴突定位的操作赋予轴突保护(Babetto等人,《细胞报导》(Cell Rep.),2010,3,1422-1429；Sasaki等人,《神经科学杂志》(J.Neurosci.),2009)。

在原代小鼠神经元的全基因组RNAi筛选中，鉴定出SARM1(Sterile Alpha andTIR motif-containing 1))，其中敲减SARM1使得感觉神经元得到针对损伤诱导的轴突变性的长效保护(Gerdts等人,《神经科学杂志》,2013,33,13569-13580)。SARM1属于胞质衔接蛋白家族，但在其成员中是独特的，因为它是进化最古老的衔接子，矛盾地抑制TLR信号传导，并已被确定为损伤诱导的轴突死亡途径的核心执行者(O'Neill,L.A.和Bowie,A.G.,《自然综述·免疫学》(Nat.Rev.Immunol.),2007,7,353-364；Osterloh,J.M.等人,《科学》,2012,337,481-484；Gerdts,J.等人,《神经科学杂志》33,2013,13569-13580)。通过轴突损伤或SARM1-TIR域的强制二聚化激活SARM1，会促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的快速和灾难性消耗，随后很快就会出现轴突退化，从而突出了NAD+稳态在轴突完整性中的核心作用。(Gerdts,J.等人,《科学》,2015,348,453-457)。SARM1对于这种损伤诱导的NAD+耗竭在体内和体外均是必需的，并且SARM1的激活经由NAD(+)的破坏局部地触发了轴突变性(Gerdts等人,《科学》,2015 348,452-457；Sasaki等人,《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)2015,290,17228-17238；两者均特此以全文引用的方式并入)。

从遗传功能丧失的研究中可以清楚地看出，SARM1在损伤后充当轴突变性途径的核心执行者。遗传敲除SARM1可使神经横断后的轴突保存长达14天(Osterloh,J.M.等人,《科学》,2012,337,481-484；Gerdts,J.等人,《神经科学杂志》,2013,33,13569-13580)，还能改善小鼠创伤性脑损伤后的功能结果(Henninger,N.等人,《脑》(Brain)139,2016,1094-1105)。除了SARM1在直接轴突损伤中的作用外，观察到，SARM1对于化疗诱导的外周神经病变中的轴突变性也是必需的。SARM1的缺失会阻断化疗诱导的外周神经病变，两者均会抑制轴突变性以及在化疗长春新碱治疗后产生的增加的疼痛敏感性(Geisler等人,《脑》,2016,139,3092-3108)。

SARM1含有多个保守的基序，包括SAM域、ARM/HEAT基序和TIR域(图1)，这些基序介导寡聚化和蛋白质-蛋白质相互作用(O'Neill,L.A.和Bowie,A.G.,《自然综述·免疫学》,2007,7,353-364；Tewari,R.等人,《细胞生物学趋势》(Trends Cell Biol.),2010,20,470-481；Qiao,F.和Bowie,J.U.,《科学信号》(Sci.STKE)2005,re7,2005)。TIR域通常存在于在先天免疫途径中起作用的信号传导蛋白中，它们在其中充当蛋白质复合物的支架(O'Neill,L.A.和Bowie,A.G.,《自然综述·免疫学》,2007,7,353-364)。有趣的是，SARM1-TIR域的二聚化足以诱导轴突变性，并通过充当NAD+裂解酶迅速触发NAD+的降解(Milbrandt等人,WO 2018/057989；Gerdts,J.等人,《科学》,2015,348,453-457)。鉴于SARM1在轴突变性途径中的核心作用及其已确定的NAD酶活性，已经做了很多努力来鉴定能够调节SARM1并可能充当有用的治疗剂的药剂，例如，以防止发生神经退行性疾病，包括外周神经病变、创伤性脑损伤和/或神经退行性疾病。

除其它外，本公开提供了充当SARM1抑制剂(例如，作为SARM1抑制剂)的某些化合物和/或组合物，以及与之相关的技术。

化合物

在一些实施方案中，本公开提供了式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹和X²中的一个选自C和N并且另一个是C；

Y¹选自N、

和C-R^y1；

Y²选自N和C-R^y2；

Y³选自N、

O、S和S(O)₂；

Z²选自N和C-R^z2；

Z³选自N和C-R^z3；

Z⁴选自N和C-R^z4；

每个

独立地选自氢和任选地被-OR、-C(O)N(R)₂或-C(O)OR取代的C_1-6脂肪族；

R^y1、R^y2、R^z1、R^z2、R^z3和R^z4中的每一个独立地选自氢、卤素、-CN、-OR、-C(O)OR以及任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族；并且

每个R独立地选自氢和C_1-6脂肪族；

或两个R的实例与它们所连接的原子一起形成3元至6元饱和或部分不饱和的杂环。

如在上文中一般定义，X¹和X²中的一个选自C和N并且另一个是C。在一些实施方案中，X¹是N并且X²是C。在一些实施方案中，X¹是C并且X²是N。

应了解，其中X¹和X²中的一个是N的化合物具有以下结构：

因此可以理解，由于Y¹和Y³在这类化合物中的价态，(i)Y¹选自N和C-R^y1并且(ii)Y³是N。

如在上文中一般定义，每个

独立地选自氢和任选地被-OR、-C(O)N(R)₂或-C(O)OR取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，

是氢。在一些实施方案中，

是任选地被-OR、-C(O)N(R)₂或-C(O)OR取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，

是C_1-6脂肪族。在一些这样的实施方案中，

是C_1-6烷基。在一些实施方案中，

是-CH₃。在一些实施方案中，

是-CH₂CH₃。在一些实施方案中，

是-CH(CH₃)₂。

在一些实施方案中，

是任选地被-OR取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，

是任选地被-OR取代的C_1-6亚烷基。在一些实施方案中，

是任选地被-OR取代的C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，

是任选地被-OR取代的C_1-3亚烷基。在一些实施方案中，

是任选地被-OR取代的C_1-2亚烷基。在一些实施方案中，

是-(CH₂)_1-3OR。在一些实施方案中，

是-(CH₂)_2-3OR。在一些实施方案中，

是-(CH₂)₂OR。在一些实施方案中，

是-(CH₂)₃OR。

在一些实施方案中，

是任选地被-C(O)OR取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，

是任选地被-C(O)OR取代的C_1-6亚烷基。在一些实施方案中，

是任选地被-C(O)OR取代的C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，

是任选地被-C(O)OR取代的C_1-3亚烷基。在一些实施方案中，

是任选地被-C(O)OR取代的C_1-2亚烷基。在一些实施方案中，

是-(CH₂)_1-3C(O)OR。在一些实施方案中，

是-(CH₂)_2-3C(O)OR。在一些实施方案中，

是-CH₂C(O)OR。在一些实施方案中，

是-(CH₂)₂C(O)OR。

在一些实施方案中，

是任选地被-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，

是任选地被-C(O)N(R)₂取代的C_1-6亚烷基。在一些实施方案中，

是任选地被-C(O)N(R)₂取代的C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，

是任选地被-C(O)N(R)₂取代的C_1-3亚烷基。在一些实施方案中，

是任选地被-C(O)N(R)₂取代的C_1-2亚烷基。在一些实施方案中，

是-(CH₂)_1-3C(O)N(R)₂。在一些实施方案中，

是-(CH₂)_2-3C(O)N(R)₂。在一些实施方案中，

是-CH₂C(O)N(R)₂。在一些实施方案中，

是-(CH₂)₂C(O)N(R)₂。

如在上文中一般定义，R^y1、R^y2、R^z1、R^z2、R^z3和R^z4中的每一个独立地选自氢、卤素、-CN、-OR、-C(O)OR以及任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^y1是氢。在一些实施方案中，R^y1是卤素、-CN、-OR、-C(O)OR或任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^y1是氢、卤素或-OR。在一些实施方案中，R^y1是卤素。在一些这样的实施方案中，R^y1是氯。在一些实施方案中，R^y1是溴。在一些实施方案中，R^y1是碘。在一些实施方案中，R^y1是-OR。在一些实施方案中，R^y1是-CN或-C(O)OR。

在一些实施方案中，R^y2是氢。在一些实施方案中，R^y2是卤素、-CN、-OR、-C(O)OR或任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^y2是氢、-CN、-C(O)OR或C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^y2是C_1-6脂肪族。在一些这样的实施方案中，R^y2是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^y2是-CH₃。在一些实施方案中，R^y2是-CN。在一些实施方案中，R^y2是-C(O)OR。在一些实施方案中，R^y2是-OR。

在一些实施方案中，R^z1是氢。在一些实施方案中，R^z1是卤素、-CN、-OR、-C(O)OR或任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^z1是氢或卤素。在一些实施方案中，R^z1是卤素。在一些这样的实施方案中，R^z1是溴。在一些实施方案中，R^z1是-OR。在一些实施方案中，R^z1是-CN或-C(O)OR。

在一些实施方案中，R^z2是氢。在一些实施方案中，R^z2是卤素、-CN、-OR、-C(O)OR或任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^z2是任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^z2是氢或C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^z2是C_1-6脂肪族。在一些这样的实施方案中，R^z2是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^z2是-CH₃。在一些实施方案中，R^z2是-OR。在一些实施方案中，R^z2是-CN或-C(O)OR。

在一些实施方案中，R^z3是氢。在一些实施方案中，R^z3是卤素、-CN、-OR、-C(O)OR或任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^z3是-OR。在一些实施方案中，R^z3是-CN或-C(O)OR。在一些实施方案中，R^z3是任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。

在一些实施方案中，R^z4是氢。在一些实施方案中，R^z4是卤素、-CN、-OR、-C(O)OR或任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^z4是卤素。在一些这样的实施方案中，R^z4是氯。在一些实施方案中，R^z4是-OR。在一些实施方案中，R^z4是任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。在一些实施方案中，R^z4是-C(O)OR。在一些实施方案中，R^z4是-CN。

如在上文中一般定义，Y¹选自N、

和C-R^y1。在一些实施方案中，Y¹是N。在一些实施方案中，Y¹是

在一些实施方案中，Y¹是C-R^y1。

如在上文中一般定义，Y²选自N和C-R^y2。在一些实施方案中，Y²是N。在一些实施方案中，Y²是C-R^y2。

如在上文中一般定义，Y³选自N、

O、S和S(O)₂。在一些实施方案中，Y³选自

O、S和S(O)₂。在一些实施方案中，Y³选自

O和S。在一些实施方案中，Y³是N。在一些实施方案中，Y³是

在一些实施方案中，Y³是O。在一些实施方案中，Y³是S。在一些实施方案中，Y³是S(O)₂。

如在上文中一般定义，Z²选自N和C-R^z2。在一些实施方案中，Z²是N。在一些实施方案中，Z²是C-R^z2。

如在上文中一般定义，Z³选自N和C-R^z3。在一些实施方案中，Z³是N。在一些实施方案中，Z³是C-R^z3。

如在上文中一般定义，Z⁴选自N和C-R^z4。在一些实施方案中，Z⁴是N。在一些实施方案中，Z⁴是C-R^z4。

如在上文中一般定义，每个R独立地选自氢和C_1-6脂肪族，或两个R的实例与它们所连接的原子一起形成3元至6元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施方案中，R是氢。在一些实施方案中，R是C_1-6脂肪族。在一些这样的实施方案中，R是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R是-CH₃。在一些实施方案中，R选自氢和-CH₃。

在式I的一些实施方案中，Z³是N。因此，本公开提供了式II化合物：

或其药学上可接受的盐。

在式I的一些实施方案中，X¹是N并且X²是C。因此，在一些实施方案中，本公开提供了式III化合物：

或其药学上可接受的盐。

在式I的一些实施方案中，X¹是C并且X²是N。因此，在一些实施方案中，本公开提供了式IV化合物：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本公开提供了式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、III-a、III-b、IV-a或IV-b中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Z²、Z⁴、R^y1、R^z1和

中的每一个如上文所定义并在本文中描述。

在一些实施方案中，本公开提供了选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在一些方面，本公开提供了根据以下实施方案的化合物：

实施方案1.一种化合物，其具有式I：

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹和X²中的一个选自C和N并且另一个是C；

Y¹选自N、

和C-R^y1；

Y²选自N和C-R^y2；

Y³选自N、

O、S和S(O)₂；

Z²选自N和C-R^z2；

Z³选自N和C-R^z3；

Z⁴选自N和C-R^z4；

每个

独立地选自氢和任选地被-OR、-C(O)N(R)₂或-C(O)OR取代的C_1-6脂肪族；

R^y1、R^y2、R^z1、R^z2、R^z3和R^z4中的每一个独立地选自氢、卤素、-CN、-OR、-C(O)OR以及任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族；并且

每个R独立地选自氢和C_1-6脂肪族；

或两个R的实例与它们所连接的原子一起形成3元至6元饱和或部分不饱和的杂环。

实施方案2.根据实施方案1所述的化合物，其具有式II的结构：

或其药学上可接受的盐。

实施方案3.根据实施方案1所述的化合物，其具有式III的结构：

或其药学上可接受的盐。

实施方案4.根据实施方案1所述的化合物，其具有式IV的结构：

或其药学上可接受的盐。

实施方案5.根据实施方案3或实施方案4所述的化合物，其中Z³是N。

实施方案6.根据实施方案3或实施方案4所述的化合物，其中Z³是N。

实施方案7.根据实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中Y¹是N。

实施方案8.根据实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中Y¹是C-R^y1。

实施方案9.根据实施方案1-8中任一项所述的化合物，其中Y²是N。

实施方案10.根据实施方案1-8中任一项所述的化合物，其中Y²是C-R^y2。

实施方案11.根据实施方案1-10中任一项所述的化合物，其中Y³是N。

实施方案12.根据实施方案1或实施方案2所述的化合物，其中Y¹是

实施方案13.根据实施方案1或实施方案2所述的化合物，其中Y³是

实施方案14.根据实施方案1或实施方案2所述的化合物，其中Y³是O。

实施方案15.根据实施方案1或实施方案2所述的化合物，其中Y³是S。

实施方案16.根据实施方案1或实施方案2所述的化合物，其中Y³是S(O)₂。

实施方案17.根据实施方案13-16中任一项所述的化合物，其中Y¹是N。

实施方案18.根据实施方案13-16中任一项所述的化合物，其中Y¹是C-R^y1。

实施方案19.根据实施方案13-16中任一项所述的化合物，其中Y¹是

实施方案20.根据实施方案12-19中任一项所述的化合物，其中Y²是N。

实施方案21.根据实施方案12-19中任一项所述的化合物，其中Y²是C-R^y2。

实施方案22.根据实施方案1、2、12、13和19中任一项所述的化合物，其中

是氢。

实施方案23.根据实施方案1、2、12、13和19中任一项所述的化合物，其中

是C_1-6脂肪族。

实施方案24.根据实施方案23所述的化合物，其中

是C_1-6烷基。

实施方案25.根据实施方案24所述的化合物，其中

是-CH₃。

实施方案26.根据实施方案24所述的化合物，其中

是-CH₂CH₃。

实施方案27.根据实施方案24所述的化合物，其中

是-CH(CH₃)₂。

实施方案28.根据实施方案1、2、12、13和19中任一项所述的化合物，其中

是任选地被-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。

实施方案29.根据实施方案28所述的化合物，其中

是任选地被-OR取代的C_1-6脂肪族。

实施方案30.根据实施方案28所述的化合物，其中

是任选地被-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族。

实施方案31.根据实施方案28所述的化合物，其中

是任选地被-C(O)OR取代的C_1-6脂肪族。

实施方案32.根据实施方案8或实施方案18所述的化合物，其中R^y1是氢。

实施方案33.根据实施方案8或实施方案18所述的化合物，其中R^y1是卤素。

实施方案34.根据实施方案8或实施方案18所述的化合物，其中R^y1是-OR。

实施方案35.根据实施方案10或实施方案21所述的化合物，其中R^y2是氢。

实施方案36.根据实施方案10或实施方案21所述的化合物，其中R^y2是C_1-6脂肪族。

实施方案37.根据实施方案36所述的化合物，其中R^y2是C_1-6烷基。

实施方案38.根据实施方案37所述的化合物，其中R^y2是-CH₃。

实施方案39.根据实施方案10或实施方案21所述的化合物，其中R^y2是-CN。

实施方案40.根据实施方案10或实施方案21所述的化合物，其中R^y2是-C(O)OR。

实施方案41.根据实施方案1-40中任一项所述的化合物，其中R^z1是氢。

实施方案42.根据实施方案1-40中任一项所述的化合物，其中R^z1是卤素。

实施方案43.根据实施方案1-42中任一项所述的化合物，其中Z²是N。

实施方案44.根据实施方案1-42中任一项所述的化合物，其中Z²是C-R^z2。

实施方案45.根据实施方案44所述的化合物，其中R^z2是氢。

实施方案46.根据实施方案44所述的化合物，其中R^z2是C_1-6脂肪族。

实施方案47.根据实施方案46所述的化合物，其中R^z2是C_1-6烷基。

实施方案48.根据实施方案47所述的化合物，其中R^z2是-CH₃。

实施方案49.根据实施方案1-48中任一项所述的化合物，其中Z⁴是N。

实施方案50.根据实施方案1-48中任一项所述的化合物，其中Z⁴是C-R^z4。

实施方案51.根据实施方案50所述的化合物，其中R^z4是氢。

实施方案52.根据实施方案50所述的化合物，其中R^z4是卤素。

实施方案53.根据实施方案28-31、34和40中任一项所述的化合物，其中R是氢。

实施方案54.根据实施方案28-31、34和40中任一项所述的化合物，其中R是C_1-6脂肪族。

实施方案55.根据实施方案54所述的化合物，其中R是C_1-6烷基。

实施方案56.根据实施方案55所述的化合物，其中R是-CH₃。

实施方案57.根据实施方案55所述的化合物，其中R是-CH₂CH₃。

实施方案58.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、III-a、III-b、IV-a和IV-b：

或其药学上可接受的盐。

组合物

在一些实施方案中，式I化合物可以例如与一种或多种其它组分组合(例如，混合)的组合物的形式提供。

在一些实施方案中，本公开提供了包含和/或递送式I化合物或其活性代谢物的组合物，例如，当与系统或环境接触或以其它方式施用于系统或环境时，例如该系统或环境可包括SARM1 NAD酶活性；在一些实施方案中，向该系统或环境施用该组合物可实现本文所述的SARM1活性的抑制。

在一些实施方案中，本文所述的提供的组合物可以是药物组合物，其中所述药物组合物包含活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂；在一些这样的实施方案中，所提供的药物组合物包含式I化合物或其活性代谢物和/或将式I或式II化合物或其活性代谢物递送至本文所述的相关系统或环境(例如，递送至有需要的受试者)。

在一些实施方案中，以药学上可接受的盐形式提供和/或利用一种或多种式I化合物。

除其它外，本公开提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的组合物。提供的组合物中化合物的量使得有效可测量地抑制生物样品或患者中的轴突变性。在某些实施方案中，所提供的化合物或组合物被配制成用于向需要这类组合物的患者施用。根据本公开的方法，化合物和组合物可以使用对治疗或减轻本文所述的任何疾病或病症的严重程度有效的任何量和任何施用途径来施用。所提供的化合物优选以单位剂型配制，以便于施用和剂量的均一性。本文使用的表述“单位剂型”是指适合于待治疗的患者的物理上离散的药剂单位。然而，应理解，所提供的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将因受试者而异，这取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物及其施用途径；患者的物种、年龄、体重、性别和饮食；受试者的一般状况；施用时间；所采用的特定化合物的排泄率；治疗持续时间；与所采用的特定化合物组合使用或同时使用的药物，等等。

提供的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入或鼻喷雾、局部(例如，通过散剂、软膏或滴剂)、经直肠、经颊、阴道内、腹腔内、脑池内或通过植入式贮器施用，这取决于所治疗的病况的严重程度。优选地，组合物口服、腹腔内或静脉内施用。在某些实施方案中，所提供的化合物以受试者体重的约0.01mg/kg至约50mg/kg的剂量水平口服或肠胃外施用，每天一次或多次，以获得所需的治疗效果。

本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。提供的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规上还采用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。

为此，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙基化形式也可用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似的分散剂，这些分散剂常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳液和悬浮液。其它常用的表面活性剂，如吐温类(Tweens)、斯潘类(Spans)和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型，也可以用于配制目的。

可注射制剂可进行灭菌，例如，通过细菌截留过滤器的过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，这些固体组合物可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。

为了延长所提供的化合物的作用，通常希望减缓皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸收率取决于其溶解率，而溶解率又可取决于晶体大小和结晶形态。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。可注射积存形式是通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质而制成的。根据化合物与聚合物的比例和所采用的特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将化合物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射制剂。

本文所述的药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在这类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这类剂型还可按正常做法包含惰性稀释剂以外的附加物质，例如润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。当需要口服的水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与以下各项混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液缓凝剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和/或i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。活性化合物也可以是具有一种或多种如上所述的赋形剂的微包封形式。

类似类型的固体组合物也可以用作软的和硬的填充明胶胶囊的填充剂，其使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳如肠溶衣(即缓冲剂)和其它在药物配制技术中熟知的包衣来制备。它们可以任选地含有遮光剂，并且也可以是仅或优选地在肠道的某一部分，任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

或者，本文所述的药学上可接受的组合物可以用于直肠或阴道施用的栓剂形式施用。这些可以通过将本公开的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，这些赋形剂或载体在室温下为固体，但在体温(例如直肠或阴道温度)下为液体，因此将在直肠或阴道腔内熔化以释放活性化合物。这类材料包括可可脂、栓剂蜡(例如蜂蜡)和聚乙二醇。

本文所述的药学上可接受的组合物也可以局部施用，特别是当治疗目标包括通过局部施用容易到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。对下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(见上文)或合适的灌肠制剂来实现。

用于所提供化合物的局部或透皮施用的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被考虑在本公开的范围内。此外，本公开还考虑使用透皮贴剂，其具有将化合物可控地递送到体内的额外优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中而制成。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分的合适软膏。用于局部施用本公开的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以配制成含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。

对于眼科用途，所提供的药学上可接受的组合物可以配制为等渗、pH经过调整的无菌生理盐水中的微粉化悬浮液，或优选配制为等渗、pH经过调整的无菌生理盐水中的溶液，可含有或不含防腐剂如苯扎氯铵。或者，对于眼科用途，药学上可接受的组合物可以配制在软膏如矿脂中。

本公开的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入施用。这类组合物是根据药物制剂领域中众所周知的技术制备的，并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，以在生理盐水中的溶液形式制备。

最优选地，本公开的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。

化合物和/或组合物的鉴定和/或表征

除其它外，本公开提供了用于鉴定和/或表征本文所述的化合物和/或组合物的各种技术。例如，本公开提供了用于评估SARM1抑制活性，特别是用于评估SARM1抑制活性的各种测定。

在一些实施方案中，将一种或多种感兴趣的化合物或组合物在本文所述的测定中的性能与适当参考的性能进行比较。例如，在一些实施方案中，参考可以是不存在相关化合物或组合物。替代地或另外地，在一些实施方案中，参考可以是存在替代化合物或组合物，例如，该替代化合物或组合物在相关测定中具有已知的性能(例如，作为阳性对照或阴性对照，如本领域中所理解的)。在一些实施方案中，参考可以是一组替代但可比较的条件(例如，温度、pH值、盐浓度等)。在一些实施方案中，参考可以是化合物或组合物相对于SARM1变体的性能。

进一步替代地或另外地，在一些实施方案中，在本文所述的测定中，可以在适当的参考化合物或组合物的存在下评估一种或多种感兴趣的化合物或组合物的性能，例如，以便确定该化合物或组合物与参考物竞争的能力。

在一些实施方案中，可以在特定的测定中对多个感兴趣的化合物或组合物进行分析和/或与同一参考物进行比较。在一些实施方案中，这样的多个化合物或组合物可以是或包括一组化合物或组合物，由于多个成员共享一个或多个特征(例如，结构元素、来源特性、合成相似性等)，所以所述一组化合物或组合物被认为是“库”。

可用于本公开的实践的某些示例性测定在下面的实例中进行了说明。阅读本公开的本领域技术人员将意识到，用于鉴定和/或表征根据本公开的化合物和/或组合物的有用的或相关的系统并不限于实例中包括的那些，或下文另外讨论的那些。

在一些实施方案中，可基于一种或多种活性或特征来确定化合物和/或组合物，和/或以一种或多种活性或特征来表征化合物和/或组合物，所述活性或特征例如：促进轴突完整性、细胞骨架稳定性和/或神经元存活。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂抑制SARM1对NAD+的分解代谢。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂减缓NAD+分解代谢的速率。

在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂减少或抑制SARM1对NAD+的结合。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂在包含一个或多个催化残基的口袋(例如SARM1的催化裂隙)内与SARM1结合。这类催化残基的实例包括642位处的谷氨酸(E642)。

在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂破坏和/或防止SARM1的TIR1域的多聚化。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂破坏SAM域的多聚化。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂破坏导致NAD+耗竭的轴突信号级联。

在一些实施方案中，本公开提供了可用于鉴定和/或表征感兴趣的化合物和/或组合物的一种或多种活性和/或特征的测定。例如，在一些实施方案中，本公开提供了用于评估一种或多种这类活性和/或特征的体外、细胞和/或体内系统。

SARM1活性测定

在一些实施方案中，鉴定SARM1抑制剂的方法包括：a)提供包含i)SARM1的突变体或片段、ii)NAD+和iii)候选抑制剂的混合物，其中所述突变体或片段具有组成型活性；b)培育混合物；c)培育后对混合物中的NAD+进行定量；以及d)如果NAD+的量大于不包含候选抑制剂的对照混合物的量，则将候选抑制剂化合物鉴定为抑制剂。

在一些实施方案中，提供了鉴定SARM1抑制剂的方法，包括：a)提供包含i)全长SARM1、ii)NAD+和iii)候选抑制剂的混合物，其中所述全长SARM1具有组成型活性；b)培育混合物；c)培育后对混合物中的NAD+和ADPR(或cADPR)进行定量；d)确定NAD+:ADPR(或cADPR)的摩尔比；以及e)如果所述摩尔比大于不含候选抑制剂的对照混合物的摩尔比，则将候选抑制剂化合物鉴定为抑制剂。

在一些实施方案中，提供了鉴定SARM1抑制剂的方法，包括：a)提供包含与i)全长SARM1和至少一个标签、ii)NAD+和iii)候选抑制剂结合的固体支撑物的混合物；b)培育混合物；c)培育后对NAD+进行定量；以及d)如果NAD+的浓度大于对照的浓度，则将候选抑制剂化合物鉴定为SARM1抑制剂。

SARM1结合测定

在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂的功效可以根据例如2018年3月29日公开的WO 2018/057989中描述的测定来确定，该公开在此以全文引用的方式并入。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂可以应用于含有SARM1或其片段的溶液。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂可以应用于体外系统。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂可以应用于体内系统。在一些实施方案中，所提供的SARM1抑制剂可以应用于患者。在一些实施方案中，可以将SARM1抑制剂与已用表位标签标记的SARM1或其片段混合。在一些实施方案中，可以将结合的SARM1抑制剂的量与未结合的SARM1抑制剂的量进行比较，得出对SARM1抑制剂的亲和力。

在一些实施方案中，SARM1的突变体或片段是具有组成型活性的SAM-TIR片段。具有组成型活性的SARM1片段包括例如但不限于，缺失自抑制域的SARM1；使自抑制域失活的SARM1的至少一个点突变；含有TIR域的SARM1片段；或由SAM和TIR域组成的SARM1片段。在一些实施方案中，SARM1多肽可以包括一个或多个额外的氨基酸序列，这些序列可以充当标签，如His标签、链霉亲和素标签或其组合。在一些实施方案中，SARM1多肽可以包括在氨基末端、羧基末端或其组合的标签。在一些实施方案中，用表位标签标记的SARM1或其片段可用于测量所提供的SARM1抑制剂的结合功效。

SARM1-TIR域的纯化

在一些实施方案中，SARM1-TIR域可以用各种蛋白质标签或表位标签进行工程化，这些标签可用于例如纯化。在一些实施方案中，本公开还提供了NRK1-HEK293T细胞系，其包含用烟酰胺核苷激酶1(NRK1)转化的HEK293T细胞。在一些实施方案中，用编码烟酰胺核苷激酶1(NRK1)的DNA序列转化或转染HEK293T细胞。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA可以是基因组的或cDNA。在一些实施方案中，用来自宿主细胞外源的编码NRK1的DNA稳定地或瞬时地转染HEK293T细胞。在一些实施方案中，用编码NRK1的DNA稳定地或瞬时地转染HEK293T细胞，使所述细胞与对照细胞相比以升高的水平表达NRK1。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA处于一个或多个外源调控DNA序列(如启动子、增强子或其组合)的控制下。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA序列和调控序列的组合是非天然存在的组合。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA，无论是基因组的还是cDNA，都包含表达载体，如FCIV表达载体。在一些实施方案中，编码NRK1的DNA来源于来自脊椎动物或无脊椎动物物种的基因组DNA或cDNA，所述脊椎动物或无脊椎动物物种如但不限于人类、小鼠、斑马鱼或果蝇。在一些配置中，NRK1DNA是人类NRK1 DNA。

应用和用途

本公开提供了本文所述的化合物和/或组合物的各种用途和应用，例如根据如本文所述的这些化合物和/或组合物的活性和/或特征。在一些实施方案中，这类用途可以包括治疗和/或诊断用途。或者，在一些实施方案中，这类用途可以包括研究、生产和/或其它技术用途。

在一个方面，本公开提供了包含向受试者施用一种或多种式I所示的化合物的方法，例如以治疗、预防一种或多种以轴突变性为特征的病况或降低罹患所述病况的风险。在一些这样的实施方案中，式I所示的化合物是SARM1抑制剂。

本公开的另一个实施方案涉及抑制患者中SARM1活性的方法，其包含向所述患者施用所提供的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。

抑制生物样品中的酶对于本领域技术人员已知的各种目的是有用的。这类目的的实例包括但不限于生物测定、基因表达研究和生物靶标鉴定。

在某些实施方案中，本公开涉及治疗生物样品中的轴突变性的方法，其包含使所述生物样品与式I所示的化合物或组合物接触的步骤。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制源自受试者的神经元退化的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制体外培养的神经元或其一部分的变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。

在一些实施方案中，所提供的化合物和/或组合物抑制SARM1的NAD酶活性。替代地或另外地，在一些实施方案中，所提供的化合物缓解神经变性的一种或多种属性。在一些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性相关的神经退行性疾病或病症的方法。

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如医学实践中。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗、预防或改善轴突变性(例如，其一种或多种特征或特性)。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制轴突变性，包括由NAD+减少或耗竭导致的轴突变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如防止轴突损伤远端的轴突变性。

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制外周神经系统神经元或其一部分退化的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制或防止中枢神经系统(神经元)或其一部分退化的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物或组合物的特征在于，当施用于受试者群体时，减少神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在一些实施方案中，相关症状或特征可选自神经元破坏的程度、速率和/或时机组成的组。

在某些实施方案中，本公开提供了根据本公开所述的例如用作分析工具、用作生物测定中的探针或用作治疗剂的化合物。本公开提供的化合物也可用于研究生物和病理现象中的SARM1活性以及在体外或体内对新的SARM1活性抑制剂的比较评价。在某些实施方案中，本公开提供了用于鉴定和/或表征本文提供的化合物和/或组合物的测定。在一些实施方案中，所提供的测定利用可用于测定SARM1活性的特定试剂和/或系统(例如，某些载体构建体和/或多肽)。例如，在一些实施方案中，所提供的测定可以利用例如缺失SARM1N端自动抑制域的SAM-TIR，和/或TIR域的一个或多个加标签版本。

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如抑制源自受试者的神经元退化的方法。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于抑制体外培养的神经元或其一部分的变性。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用作稳定剂以促进体外神经元存活。

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如影响与神经变性相关的生物标志物。在一些实施方案中，生物标志物的变化可以全身性地或用来自受试者的脑脊液(CSF)、血浆、血清和/或组织的样品来检测。在一些实施方案中，一种或多种化合物和/或组合物可用于影响受试者的脑脊液所含神经丝蛋白轻链(NF-L)和/或神经丝蛋白重链(NF-H)的浓度变化。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可以影响神经元和/或轴突中的组成型NAD和/或cADPR水平。

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可以影响受试者中一种或多种神经变性相关蛋白水平的可检测的变化。这类蛋白质包括但不限于白蛋白、淀粉样蛋白-β(Aβ)38、Aβ40、Aβ42、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、心脏型脂肪酸结合蛋白(hFABP)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、神经颗粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、可溶性淀粉样前体蛋白(sAPP)α、sAPPβ、在髓样细胞上表达的可溶性触发受体(sTREM)2、磷酸化tau和/或总tau(total-tua)。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可以影响细胞因子和/或趋化因子的变化，包括但不限于Ccl2、Ccl7、Ccl12、Csf1和/或Il6。

疾病、病症和病况

在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物可以施用于患有一种或多种疾病、病症或病况的受试者。

在一些实施方案中，所述病况是急性病况。在一些实施方案中，所述病况是慢性病况。

在一些实施方案中，所述病况的特征是中枢神经系统、外周神经系统、视神经、颅神经或其组合的轴突变性。

在一些实施方案中，所述病况是或包含对中枢神经系统的急性损伤，例如对脊髓的损伤和/或创伤性脑损伤。在一些实施方案中，所述病况是或包含对中枢神经系统的慢性损伤，例如对脊髓的损伤、创伤性脑损伤和/或创伤性轴突损伤。在一些实施方案中，所述病况是或包含慢性创伤性脑病变(CTE)。

在一些实施方案中，所述病况是影响中枢神经系统的慢性病况，例如帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症或亨廷顿病、阿尔茨海默氏病。

在一些实施方案中，所述病况是急性外周神经病变。化疗诱导的外周神经病变(CIPN)是急性外周神经病变的一个实例。CIPN可以与多种药物相关联，例如但不限于沙利度胺(thalidomide)、埃博霉素(epothilone)(例如伊沙匹隆(ixabepilone))、紫杉烷(taxane)(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel))、长春花生物碱(vinca alkaloid)(例如长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春新碱(vincristine)和长春地辛(vindesine))、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))、铂类药物(例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin))。

在一些实施方案中，所述病况是影响外周神经系统的慢性病况，例如糖尿病性神经病变、HIV神经病变、夏-马-图三氏病(Charcot Marie Tooth disease)或肌萎缩性侧索硬化症。

在一些实施方案中，所述病况是影响视神经的急性病况，例如急性视神经病变(AON)或急性闭角型青光眼。

在一些实施方案中，所述病况是影响视神经的慢性病况，例如利伯氏先天性黑蒙、利伯氏遗传性视神经病变、原发性开角型青光眼和常染色体显性视神经萎缩。

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗一种或多种选自由神经病变或轴突病变组成的组的神经退行性疾病、病症或病况。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或组合物可用于例如治疗与轴突变性相关的神经病变或轴突病变。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变是遗传性或先天性神经病变或轴突病变。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变是由新生或体细胞突变导致的。在一些实施方案中，与轴突变性相关的神经病变选自本文包含的列表中。在一些实施方案中，神经病变或轴突病变与轴突变性相关，包括但不限于帕金森氏病、非帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化症、脱髓鞘疾病、局部缺血或中风、化学损伤、热损伤和AIDS。

在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物或组合物的特征在于，当施用于受试者群体时，减少神经变性的一种或多种症状或特征。例如，在一些实施方案中，相关症状或特征可选自神经元破坏的程度、速率和/或时机组成的组。在一些实施方案中，神经元破坏可以是或包含轴突退化、突触丧失、树突丧失、突触密度丧失、树突乔化丧失、轴突分支丧失、神经元密度丧失、髓鞘化丧失、神经元细胞体丧失、突触增强丧失、动作电位增强丧失、细胞骨架稳定性丧失、轴突运输丧失、离子通道合成和周转丧失、神经递质合成丧失、神经递质释放和再摄取能力丧失、轴突电位传播丧失、神经元超兴奋性和/或神经元低兴奋性。在一些实施方案中，神经元破坏的特征是无法维持适当的静息神经元膜电位。在一些实施方案中，神经元破坏的特征是出现包涵体、斑块和/或神经原纤维缠结。在一些实施方案中，神经元破坏的特征是出现应激颗粒。在一些实施方案中，神经元破坏的特征是半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(Caspase)家族的一个或多个成员的细胞内激活。在一些实施方案中，神经元破坏的特征是神经元经历程序性细胞死亡(例如细胞凋亡、焦化、铁死亡和/或坏死)和/或炎症。

在一些实施方案中，神经退行性或神经系统疾病或病症与轴突变性、轴突损伤、轴突病变、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解症、神经损伤疾病或病症、代谢性疾病、线粒体疾病、代谢性轴突变性、由脑白质病或脑白质营养不良导致的轴突损伤有关。在一些实施方案中，神经退行性或神经系统疾病或病症选自下组：脊髓损伤、中风、多发性硬化症、进行性多灶性脑白质病、先天性髓鞘形成减少、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、脑桥中央髓鞘溶解症、渗透性低钠血症、缺氧性脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大氏病(Alexander's disease)、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、佩梅病(PelizaeusMerzbacher disease)、脑室周围白质软化、球形细胞脑白质营养不良(克拉伯氏病(Krabbe's disease))、华勒氏变性、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化症(ALS，葛雷克氏病(Lou Gehrig's disease))、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、泰-萨克斯病(Tay-Sacks disease)、高雪氏病(Gaucher's disease)、赫尔勒综合征(HurlerSyndrome)、创伤性脑损伤、放射后损伤、化疗的神经系统并发症(化疗诱导的神经病变；CIPN)、神经病变、急性缺血性视神经病变、维生素B₁₂缺乏症、单维生素E缺乏综合征、巴-科综合征(Bassen-Kornzweig syndrome)、青光眼、利伯氏遗传性视神经萎缩(神经病变)、利伯氏先天性黑蒙、视神经脊髓炎、异染性脑白质营养不良、急性出血性白质脑炎、三叉神经痛、贝尔氏麻痹(Bell's palsy)、脑缺血、多系统萎缩、外伤性青光眼、热带痉挛性截瘫人类嗜T淋巴细胞病毒1(HTLV-1)相关的脊髓病、西尼罗河病毒脑病(west Nile virusencephalopathy)、拉克罗斯病毒脑炎(La Crosse virus encephalitis)、布尼亚病毒脑炎(Bunyavirus encephalitis)、小儿病毒性脑炎、特发性震颤、夏-马-图三氏病、运动神经元病、脊髓性肌萎缩(SMA)、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、肾上腺脊髓神经病变、进行性核上性麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调(Friedrich's ataxia)、遗传性共济失调、噪声诱发的听力损失、先天性听力损失、路易体痴呆(Lewy Body Dementia)、额颞痴呆、淀粉样变性、糖尿病性神经病变、HIV神经病变、肠神经病变和轴突病变、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、严重急性运动轴突神经病变(AMAN)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、传染性海绵状脑病、脊髓小脑共济失调、先兆子痫、遗传性痉挛性截瘫、痉挛性截瘫、家族性痉挛性截瘫、法国定居病(French settlement disease)、斯-洛病(Strumpell-Lorrain disease)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗涉及轴突变性或轴突病变的神经退行性或神经系统疾病或病症的SARM1活性抑制剂。本公开还提供了使用SARM1活性抑制剂来治疗、预防或改善轴突变性、轴突病变和涉及轴突变性的神经退行性或神经系统疾病或病症的方法。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗与轴突变性、轴突损伤、轴突病变、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解症、神经损伤疾病或病症、代谢性疾病、线粒体疾病、代谢性轴突变性、由脑白质病或脑白质营养不良导致的轴突损伤有关的神经退行性或神经系统疾病或病症的方法。

在一些实施方案中，神经病变和轴突病变包括涉及神经元和/或支持细胞，例如胶质细胞、肌肉细胞或成纤维细胞的任何疾病或病况，特别是涉及轴突损伤的那些疾病或病况。轴突损伤可以由创伤性损伤或由疾病、病况或暴露于有毒分子或药物导致的非机械性损伤而引起。这种损伤的结果可以是轴突的变性或功能障碍和功能神经元活性的丧失。产生的或与这种轴突损伤相关的疾病和病况是许多神经性疾病和病况中的一种。这样的神经病变可以包括外周神经病变、中枢神经病变及其组合。此外，外周神经性表现可以主要由集中在中枢神经系统的疾病产生，而中枢神经系统表现可以基本上由外周性或全身性疾病产生。

在一些实施方案中，外周神经病变可以涉及对外周神经的损伤，和/或可以由神经的疾病或由于全身性疾病引起。一些这样的疾病可以包括糖尿病、尿毒症、感染性疾病如AID或麻风病、营养缺乏、血管或胶原病症如动脉粥样硬化，以及自身免疫性疾病如全身性红斑狼疮、硬皮病、结节病、类风湿性关节炎和结节性多动脉炎。在一些实施方案中，外周神经变性是由对神经的创伤性(机械性)损伤以及对神经的化学或热损伤造成的。损伤外周神经的这类病况包括压迫或夹伤，如青光眼、腕管综合征、直接创伤、穿透伤、挫伤、骨折或骨脱位；涉及浅表神经(尺骨、桡骨或腓骨神经)的压力，这可能是由于长期使用拐杖或在一个位置上停留时间过长，或由于肿瘤；神经内出血；局部缺血；暴露于寒冷或辐射或某些药物或有毒物质，如除草剂或杀虫剂。特别地，神经损伤可能是由于细胞毒性抗癌剂，例如紫杉醇、顺铂、蛋白酶体抑制剂或长春花生物碱如长春新碱的化学损伤所致。这类外周神经病变的典型症状包括手臂、手、腿和/或脚的无力、麻木、感觉异常(异常感觉，如烧灼、发痒、刺痛或发麻)和疼痛。在一些实施方案中，神经病变与线粒体功能障碍相关联。这种神经病变可以表现出能量水平下降，即NAD和ATP水平下降。

在一些实施方案中，外周神经病变是一种代谢和内分泌神经病变，其包括与代谢起源的全身性疾病相关的广泛的外周神经病症。这些疾病包括例如糖尿病、低血糖、尿毒症、甲状腺功能低下、肝衰竭、红细胞增多症、淀粉样变性、肢端肥大症、卟啉症、脂质/糖脂代谢病症、营养/维生素缺乏症和线粒体病症等。这些疾病的共同特点是由于代谢途径失调导致髓鞘和轴突的结构或功能改变而累及外周神经。

在一些实施方案中，神经病变包括视神经病变，如青光眼；视网膜神经节变性，如与色素性视网膜炎和视网膜外神经病变相关的视网膜神经节变性；视神经神经炎和/或变性，包括与多发性硬化症相关的视神经炎和/或变性；对视神经的创伤性损伤，其可以包括例如在肿瘤切除过程中的损伤；遗传性视神经病变，如凯氏病(Kjer's disease)和利伯氏遗传性视神经病变；缺血性视神经病变，如继发于巨细胞动脉炎的视神经病变；代谢性视神经病变，如神经退行性疾病，包括前面提到的利伯氏神经病变，营养缺乏症，如维生素B12或叶酸缺乏症，以及中毒，如由于乙胺丁醇或氰化物引起的；药物不良反应引起的神经病变和维生素缺乏症引起的神经病变。缺血性视神经病变还包括非动脉性前部缺血性视神经病变。

在一些实施方案中，与中枢神经系统中的神经病变或轴突病变相关的神经退行性疾病包括多种疾病。这类疾病包括涉及进行性痴呆的疾病，例如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、皮克氏病(Pick's disease)和亨廷顿病；影响肌肉功能的中枢神经系统疾病，例如帕金森氏病、运动神经元疾病和进行性共济失调，例如肌萎缩性侧索硬化症；脱髓鞘疾病，例如多发性硬化症；病毒性脑炎，例如由肠道病毒、虫媒病毒和单纯疱疹病毒引起的病毒性脑炎；以及朊病毒疾病。机械性损伤，如青光眼或头部和脊柱的创伤性损伤，也可引起脑和脊髓的神经损伤和变性。此外，局部缺血和中风以及诸如营养缺乏和化学毒性(如化学治疗剂)之类的病况也可引起中枢神经系统神经病变。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗与轴突变性相关的神经病变或轴突病变的方法。在一些这样的实施方案中，与轴突变性相关的神经病变或轴突病变可以是多种神经病变或轴突病变中的任何一种，例如那些遗传性或先天性的或与帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化症、脱髓鞘疾病、局部缺血或中风、化学损伤、热损伤和AIDS相关的神经病变或轴突病变。此外，上面未提及的神经退行性疾病以及上面提及的疾病的子集也可以用本公开的方法进行治疗。这类疾病子集可以包括帕金森氏病或非帕金森氏病，或阿尔茨海默氏病。

受试者

在一些实施方案中，将本文所述的化合物和/或组合物施用于患有或易患本文所述的疾病、病症或病况的受试者；在一些实施方案中，这种疾病、病症或病况的特征是轴突变性，如本文提及的病况之一。

在一些实施方案中，向其施用本文所述的化合物或组合物的受试者表现出与轴突变性相关的一种或多种迹象或症状；在一些实施方案中，受试者不表现出神经变性的任何迹象或症状。

在一些实施方案中，所提供的方法包含向有需要的患者施用式I所示的化合物。在一些这样的实施方案中，患者具有罹患以轴突变性为特征的病况的风险。在一些实施方案中，患者患有以轴突变性为特征的病况。在一些实施方案中，患者已被诊断为患有以轴突变性为特征的病况。

在一些实施方案中，所提供的方法包含向有需要的患者群体施用本文所述的组合物。在一些实施方案中，群体是来自参与创伤性神经元损伤的可能性高的活动的这些个体。在一些实施方案中，群体是来自参与接触性运动或其它高风险活动的运动员。

在一些实施方案中，受试者具有罹患以轴突变性为特征的病况的风险。在一些实施方案中，受试者被鉴定为具有轴突变性的风险，例如基于受试者的基因型、与轴突变性相关的病况的诊断和/或暴露于诱导轴突变性的试剂和/或条件。

在一些实施方案中，患者具有罹患神经退行性病症的风险。在一些实施方案中，患者是老年人。在一些实施方案中，已知患者具有神经变性的遗传风险因素。在一些实施方案中，患者具有神经退行性疾病的家族史。在一些实施方案中，患者表达神经变性的已知的遗传风险因子的一个或多个拷贝。在一些实施方案中，患者是来自神经变性高发群体。在一些实施方案中，患者在9号染色体开放阅读框72中具有六核苷酸重复扩增。在一些实施方案中，患者具有ApoE4等位基因的一个或多个拷贝。

在一些实施方案中，施用本文所述化合物或组合物的受试者可以是或包含患有或易患神经退行性疾病、病症或病况的受试者。在一些实施方案中，神经退行性疾病、病症或病况可以是或包含创伤性神经元损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是钝力创伤、闭合性头部损伤、开放性头部损伤、暴露于震荡性和/或爆炸性力量、对脑腔或身体神经支配区域的穿透性损伤。在一些实施方案中，创伤性神经元损伤是导致轴突变形、拉伸、挤压或剪切的力。

在一些实施方案中，受试者从事被鉴定为神经元退化的风险因素的活动，例如，从事接触性运动或创伤性神经元损伤机率高的职业的受试者。

例如，受试者可以是正在接受与外周神经病变相关的化疗或被开了与外周神经病变相关的化疗的处方的患者。化学治疗剂的实例包括但不限于沙利度胺、埃博霉素(例如伊沙匹隆)、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇)、长春花生物碱(例如长春花碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、铂类药物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)。

在一些实施方案中，所提供的方法包含基于一种或多种生物标志物的存在或不存在，向患者或患者群体施用本文所述的组合物。在一些实施方案中，所提供的方法还包含监测患者或患者群体中的生物标志物的水平并相应地调整给药方案。

给药

本领域技术人员应理解，在一些实施方案中，本文所述的药物组合物或方案中包括和/或通过施用递送的特定化合物的精确量可由医疗从业者来选择，并且对于不同的受试者可能不同，例如在考虑了受试者的物种、年龄和一般状况，和/或特定化合物或组合物的特性、其施用方式等中的一个或多个之后。或者，在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物或方案中包括和/或通过施用递送的特定化合物的量可在相关患者群体(例如，所有患者、特定年龄或疾病阶段或表达特定生物标志物的所有患者等)中标准化。

本公开所提供的化合物或组合物优选以单位剂型配制，以便于施用和剂量的均一性。本文使用的表述“单位剂型”是指适合于待治疗的患者的物理上离散的药剂单位。然而，应理解，本公开所提供的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；个人患者的临床状况；病症的原因；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的施用时间、药剂的递送部位、施用途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的特定化合物组合使用或同时使用的药物，以及医学技术中众所周知的类似因素。待施用化合物的有效量将由这些考虑因素决定，并且是抑制SARM1活性所需的最低量，以预防或治疗不希望的疾病或病症，例如神经变性或创伤性神经损伤。

本公开的药学上可接受的组合物可根据所治疗的疾病、病症或感染的严重程度，以口服、经直肠、静脉内、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如粉剂、软膏或滴剂)、经颊、作为口服或鼻喷雾等施用于人类和其它动物。在某些实施方案中，日剂量以每日单次剂量或每日两次至六次的分次剂量，或持续释放形式给予。可以调整此给药方案以提供最佳治疗反应。化合物可按每天1次至4次，优选每天一次或两次的方案进行施用。

在一些实施方案中，可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入式贮器施用本公开的组合物。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、皮内、眼内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，口服、腹腔内或静脉内施用组合物。

在一些实施方案中，也可以局部施用本公开的药学上可接受的组合物，特别是当治疗目标包括通过局部施用容易到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。容易制备适用于这些区域或器官中的每一个的局部制剂。

最优选地，本公开的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。这类制剂可以与食物一起施用或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物与食物一起施用。

那些额外的药剂可以作为多剂量方案的一部分，与所提供的化合物或其组合物分开施用。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与所提供的化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一段时间内(通常彼此间隔五小时内)提供。

还应理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案可能取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。在一些实施方案中，本公开的化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的特定化合物。

在一些实施方案中，本文所述的SARM1抑制剂可以与一种或多种其它疗法组合利用，以治疗相关疾病、病症或病况。在一些实施方案中，与作为单药疗法施用时相比，在使用组合疗法时，SARM1抑制剂的剂量被改变；替代地或另外地，在一些实施方案中，与本文所述的SARM1抑制组合施用的疗法是根据不同于其单独施用或与SARM1抑制以外的一种或多种疗法组合施用时的方案(regimen)或治疗流程(protocol)的方案或治疗流程进行施用的。在一些实施方案中，包含附加治疗剂的组合物、该附加治疗剂和所提供的化合物可以协同作用。在一些实施方案中，与当用作单药疗法时相比，以较低水平或更不频繁地施用在组合方案中使用的一种或两种疗法。

在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物与化学治疗剂一起施用，包括但不限于烷化剂、蒽环霉素、紫杉烷、埃博霉素、组蛋白去乙酰基酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、核苷酸类似物、肽抗生素、铂类药剂、类视黄素、长春花生物碱和衍生物。在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物与PARP抑制剂组合施用。

实施例

本教导包括实施例中提供的描述，其目的不是限制任何权利要求的范围。除非特别以过去式提出，否则包含在实施例中的并不打算暗示实际进行了实验。提供以下非限制性实例以进一步说明本教导。根据本公开，本领域技术人员应理解，可以在所公开的具体实施例中进行许多改变，并且仍然获得类似或相似的结果，而不偏离本教导的精神和范围。

方法

本文所述的一些方法和组合物利用了本领域技术人员众所周知的实验室技术，并且可以在实验室手册中找到，如Sambrook,J等人,《分子克隆：实验室手册》(MolecularCloning:A Laboratory Manual),第3版冷泉港实验室出版社(Cold Spring HarborLaboratory Press),纽约州冷泉港(Cold Spring Harbor,N.Y.),2001；《分子生物学方法》(Methods In MolecularBiology),编辑Richard,胡马纳出版社(Humana Press),新泽西州(NJ),1995；Spector,D.L.等人,《细胞：实验室手册》(Cells:A Laboratory Manual),冷泉港实验室出版社,纽约州冷泉港,1998；和Harlow,E.,《使用抗体：实验室手册》(UsingAntibodies:A Laboratory Manual),冷泉港实验室出版社,纽约州冷泉港,1999。药物的施用方法和剂量方案可以根据药理学的标准原理，使用标准参考文献提供的方法来确定，如《雷明顿：药学的科学与实践》(Remington:the Science and Practice of Pharmacy)(Alfonso R.Gennaro编，1995年第19版)；Hardman,J.G.等人,《古德曼和吉尔曼治疗学的药理学基础》(Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics),第九版,麦格劳-希尔(McGraw-Hill),1996；和Rowe,R.C.等人,《药物赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Excipients),第四版,英国医药出版社(Pharmaceutical Press),2003。

实施例1：实例14的合成

在0℃下，向氮杂吲哚1(150mg，0.615mmol)在DMF(3mL)中的混合物中缓慢地添加NaH(60％在油中，37mg，0.92mmol)，然后在0℃下搅拌0.5小时。缓慢地添加碘乙烷(144mg，0.92mmol)，并在环境温度下搅拌2小时。缓慢添加水(30ml)以淬灭反应，并用EtOAc(50ml×3)萃取。合并的EtOAc用盐水洗涤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到实例14(32mg，产率＝18.5％)。

实例13-16和26以类似的方式合成。

实施例2：实例25的合成

向氮杂吲哚1(150mg，0.615mmol)和2-溴乙醇(115mg，0.923mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加K₂CO₃(170mg，1.23mmol)。将混合物在40℃下搅拌2小时，然后倒入水(30mL)中，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的EtOAc用盐水洗涤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到实例25(18mg，产率＝6％)。

实例10-12和17-25以类似的方式合成。

实施例3：实例36的合成

向实例37(40mg，0.27mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(57mg，0.32mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用水(1mL)稀释并通过制备型HPLC直接纯化，得到实例36(13mg，产率＝21％)。

实施例4：实例40的合成

将实例30(100mg，0.47mmol)溶解于H₂O₂水溶液(50重量％，1mL)中并在环境温度下搅拌19小时。向此混合物中添加三氟乙酸酐(0.35mL，2.5mmol)并搅拌4天。将混合物用EtOAc(3×2mL)萃取，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法(SiO₂，含0-10％MeOH的CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物实例40(11mg，9％)。

实施例5：实例41的合成

将噻吩并哒嗪2(30mg，0.22mmol)溶解于浓H₂SO₄(2mL)中并用N-碘代琥珀酰亚胺(0.03mL，0.26mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用水(5mL)稀释并用氢氧化铵水溶液将pH调节至pH＝8。将混合物用EtOAc萃取，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物实例41(5mg，9％)。

实施例6：实例42的合成

将吡咯并哒嗪3(50mg，0.42mmol)溶解于浓H₂SO₄(2mL)中并用N-碘代琥珀酰亚胺(0.05mL，0.5mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用水(5mL)稀释并用氢氧化铵水溶液将pH调节至pH＝8。将混合物用EtOAc萃取，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物实例42(35mg，33％)。

实例44以类似的方式由吡咯并哒嗪3和N-溴代琥珀酰亚胺合成。

实施例7：化合物的表征

LCMS方法：

分析型LC/MS分析方法A：

ESI+/-离子模式100-1000Da

色谱柱：XBridge C18,50x 4.6mm,3.5um

温度：40℃

梯度：

分析型LC/MS分析方法B：

ESI+/-离子模式150-850Da

色谱柱：Phenomenex Kinetix-XB C18,零件编号00D-4498-AN,2.1x 100mm,1.7um温度：40℃

梯度：

时间(min)	水+0.1％甲酸	乙腈+0.1％甲酸	流速(mL/min)
				0.00	95％	5％	0.6
5.30	0％	100％	0.6
				5.80	0％	100％	0.6
5.82	95％	5％	0.6
				7.00	95％	5％	0.6

制备型HPLC方法：

UV定向的高pH制备型方法

UV定向的低pH制备型方法

结果列于表1：

表1.

实施例8：SAM-TIR SARM1 IC50测定

本实施例描述了SAM-TIR NAD酶活性的测定，以及使用该测定来测量式I所示的化合物阻断SARM1介导的NAD+裂解的功效。该测定经过优化，以表征式I所示的化合物抑制SARM1活性的功效，并计算每种化合物的IC50值。该测定利用包含SAM和TIR域的SARM1分子片段。如本文所示，没有自抑制性N-末端域的该片段的表达产生了裂解NAD+的组成型活性酶。

SARM1 SAM-TIR溶解物(STL)的制备

NRK1-HEK293T细胞是指用FCIV表达载体稳定转染的细胞系，该载体表达人烟酰胺核苷激酶1(NRK1)，该酶将NAD+生物合成前体烟酰胺核苷(NR)转化为NMN，即NAD+的直接前体。当提供NR时，此细胞系在表达SARM1 SAM-TIR时会增加细胞内NAD+水平并维持细胞活力。图2示出了具有NR补充的NRK1-HEK293T稳定系在SARM1-TIR表达后维持较高的NAD+水平。数据是从三个独立的转染实验的三个独立的NAD+测量产生的，并相对于同时运行的非转染实验的数据进行标准化。数据表示为平均值±SEM；误差条：SEM；***P<0.001两尾学生t检验(student’s-test)。

NRK1-HEK293T细胞代表用FCIV表达载体稳定转染的细胞系，该载体表达人烟酰胺核苷激酶1(NRK1)，该酶将NAD+生物合成前体烟酰胺核苷(NR)转化为NMN，即NAD+的直接前体。

将NRK1-HEK293T细胞以每板20×10⁶个细胞接种到150cm²板上。第二天，使用X-TREMEGENE^TM9DNA转染试剂(Roche产品#06365787001)用15μg FCIV-SST(SAM-TIR表达质粒，SEQ ID NO:1)转染细胞。

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ttggaaaacgttcttcggggcgaaaactctcaaggatcttaccgctgttgagatccagttcgatgtaacccactcgtgcacccaactgatcttcagcatcttttactttcaccagcgtttctgggtgagcaaaaacaggaaggcaaaatgccgcaaaaaagggaataagggcgacacggaaatgttgaatactcatactcttcctttttcaatattattgaagcatttatcagggttattgtctcatgagcggatacatatttgaatgtatttagaaaaataaacaaataggggttccgcgcacatttccccgaaaagtgccacctgac(SEQ ID NO:1)

转染时用1mM NR补充培养物，以最大限度地减少SAM-TIR过表达的毒性。转染四十八小时后，收获细胞，以1,000rpm离心集结(Sorvall ST 16R离心机，Thermo Fisher)，用冷PBS(0.01M磷酸盐缓冲盐水NaCl 0.138M；KCl 0.0027M；pH 7.4)洗涤一次。将细胞重悬于具有蛋白酶抑制剂(cOmplete^TM蛋白酶抑制剂混合液，Roche产品#11873580001)的PBS中，并通过超声处理(Branson Sonifer 450，输出＝3，20次冲击)来制备细胞溶解物。将溶解物离心(在4℃下12,000×g，10分钟)以去除细胞碎片，并将上清液(含有SARM1 SAM-TIR蛋白)在-80℃下保存，以便后续用于体外SARM1 SAM-TIR NAD酶测定(见下文)。蛋白质浓度用双金鸡纳酸(BCA)法测定，并用于溶解物浓度的标准化。

式I所示化合物的SAM-TIR IC50测定

酶促测定在384孔聚丙烯板中在杜氏PBS(Dulbecco's PBS)缓冲液中进行，其最终测定体积为20μL。将最终浓度为5μg/mL的SAM-TIR溶解物与相应化合物以1％DMSO最终测定浓度在室温下预培育2小时。通过添加5μM最终测定浓度的NAD+作为底物引发反应。室温培育2小时后，用40μL 7.5％三氯乙酸在乙腈中的终止溶液来终止反应。通过RapidFire高通量质谱系统(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)，使用API4000三重四极杆质谱仪(AB Sciex Framingham,MA)来分析NAD+和ADPR的浓度。

结果列于下表2。具有指定为“A”活性的化合物的IC₅₀<10μM；具有指定为“B”活性的化合物的IC₅₀为10-30μM；具有指定为“C”活性的化合物的IC₅₀为30.01-50μM；具有指定为“D”活性的化合物的IC₅₀>50μM；ND：未测定。

表2.

实例9：轴突变性指数

本实施例说明了用于表征式I所示的化合物的体外轴突变性测定。该测定用于测试式I所示的化合物在小鼠背根神经节(DRG)悬滴培养中预防轴突变性的功效。

小鼠DRG悬滴培养：将小鼠背根神经节神经元(DRG)从E12.5 CD1小鼠(每个胚胎50个神经节)中解剖出来，用含0.02％EDTA(Gibco)的0.5％胰蛋白酶溶液在37℃下培育15分钟。然后通过轻柔移液将细胞湿磨，并用DRG生长培养基(含有2％B27(Invitrogen)、100ng/ml 2.5S NGF(Harland Bioproducts)、1mM 5-氟-2'脱氧尿苷(Sigma)、青霉素和链霉素的Neurobasal培养基(Gibco))洗涤3次。将细胞悬浮在DRG生长培养基中。将5000个细胞/孔点入涂有聚D-赖氨酸(0.1mg/ml；Sigma)和层粘连蛋白(3mg/ml；Invitrogen)的96孔组织培养板的每孔中心，以创建DRG悬滴培养物。使细胞在潮湿的组织培养培育箱(5％CO₂)中粘附到板上，持续15分钟，随后轻轻加入DRG生长培养基(每孔100ml)。

轴突变性测定：通过使用手术刀的手动轴突横断或化学毒性刺激来刺激轴突变性。在适当的实验时间段后，将DRG培养物固定在1％PFA加蔗糖中，并在成像前保存在冰箱中。使用Phenix自动共聚焦显微镜(PerkinElmer)的20倍水浸透镜收集DRG轴突和细胞体的明场图像，并使用内部开发的脚本(Acapella，PerkinElmer)进行轴突的定量。

结果列于下表3。本文所述的化合物在细胞测定中表现出对轴突断裂的保护，并按IC₅₀10-30μM(B)、<10μM(A)进行分选。

表3.

实例	轴突变性IC<sub>50</sub>
		4	A
7	A
		30	B

序列表

<110> 达萨玛治疗公司

<120> SARM1抑制剂

<130> 2012800-0023

<150> 62/682,045

<151> 2018-06-07

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 10329

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 化学合成的寡核苷酸

<400> 1

gtcgacggat cgggagatct cccgatcccc tatggtgcac tctcagtaca atctgctctg 60

atgccgcata gttaagccag tatctgctcc ctgcttgtgt gttggaggtc gctgagtagt 120

gcgcgagcaa aatttaagct acaacaaggc aaggcttgac cgacaattgc atgaagaatc 180

tgcttagggt taggcgtttt gcgctgcttc gcgatgtacg ggccagatat acgcgttgac 240

attgattatt gactagttat taatagtaat caattacggg gtcattagtt catagcccat 300

atatggagtt ccgcgttaca taacttacgg taaatggccc gcctggctga ccgcccaacg 360

acccccgccc attgacgtca ataatgacgt atgttcccat agtaacgcca atagggactt 420

tccattgacg tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc ccacttggca gtacatcaag 480

tgtatcatat gccaagtacg ccccctattg acgtcaatga cggtaaatgg cccgcctggc 540

attatgccca gtacatgacc ttatgggact ttcctacttg gcagtacatc tacgtattag 600

tcatcgctat taccatggtg atgcggtttt ggcagtacat caatgggcgt ggatagcggt 660

ttgactcacg gggatttcca agtctccacc ccattgacgt caatgggagt ttgttttggc 720

accaaaatca acgggacttt ccaaaatgtc gtaacaactc cgccccattg acgcaaatgg 780

gcggtaggcg tgtacggtgg gaggtctata taagcagcgc gttttgcctg tactgggtct 840

ctctggttag accagatctg agcctgggag ctctctggct aactagggaa cccactgctt 900

aagcctcaat aaagcttgcc ttgagtgctt caagtagtgt gtgcccgtct gttgtgtgac 960

tctggtaact agagatccct cagacccttt tagtcagtgt ggaaaatctc tagcagtggc 1020

gcccgaacag ggacttgaaa gcgaaaggga aaccagagga gctctctcga cgcaggactc 1080

ggcttgctga agcgcgcacg gcaagaggcg aggggcggcg actggtgagt acgccaaaaa 1140

ttttgactag cggaggctag aaggagagag atgggtgcga gagcgtcagt attaagcggg 1200

ggagaattag atcgcgatgg gaaaaaattc ggttaaggcc agggggaaag aaaaaatata 1260

aattaaaaca tatagtatgg gcaagcaggg agctagaacg attcgcagtt aatcctggcc 1320

tgttagaaac atcagaaggc tgtagacaaa tactgggaca gctacaacca tcccttcaga 1380

caggatcaga agaacttaga tcattatata atacagtagc aaccctctat tgtgtgcatc 1440

aaaggataga gataaaagac accaaggaag ctttagacaa gatagaggaa gagcaaaaca 1500

aaagtaagac caccgcacag caagcggccg ctgatcttca gacctggagg aggagatatg 1560

agggacaatt ggagaagtga attatataaa tataaagtag taaaaattga accattagga 1620

gtagcaccca ccaaggcaaa gagaagagtg gtgcagagag aaaaaagagc agtgggaata 1680

ggagctttgt tccttgggtt cttgggagca gcaggaagca ctatgggcgc agcgtcaatg 1740

acgctgacgg tacaggccag acaattattg tctggtatag tgcagcagca gaacaatttg 1800

ctgagggcta ttgaggcgca acagcatctg ttgcaactca cagtctgggg catcaagcag 1860

ctccaggcaa gaatcctggc tgtggaaaga tacctaaagg atcaacagct cctggggatt 1920

tggggttgct ctggaaaact catttgcacc actgctgtgc cttggaatgc tagttggagt 1980

aataaatctc tggaacagat ttggaatcac acgacctgga tggagtggga cagagaaatt 2040

aacaattaca caagcttaat acactcctta attgaagaat cgcaaaacca gcaagaaaag 2100

aatgaacaag aattattgga attagataaa tgggcaagtt tgtggaattg gtttaacata 2160

acaaattggc tgtggtatat aaaattattc ataatgatag taggaggctt ggtaggttta 2220

agaatagttt ttgctgtact ttctatagtg aatagagtta ggcagggata ttcaccatta 2280

tcgtttcaga cccacctccc aaccccgagg ggacccgaca ggcccgaagg aatagaagaa 2340

gaaggtggag agagagacag agacagatcc attcgattag tgaacggatc ggcactgcgt 2400

gcgccaattc tgcagacaaa tggcagtatt catccacaat tttaaaagaa aaggggggat 2460

tggggggtac agtgcagggg aaagaatagt agacataata gcaacagaca tacaaactaa 2520

agaattacaa aaacaaatta caaaaattca aaattttcgg gtttattaca gggacagcag 2580

agatccagtt tggttaatta agggtgcagc ggcctccgcg ccgggttttg gcgcctcccg 2640

cgggcgcccc cctcctcacg gcgagcgctg ccacgtcaga cgaagggcgc aggagcgttc 2700

ctgatccttc cgcccggacg ctcaggacag cggcccgctg ctcataagac tcggccttag 2760

aaccccagta tcagcagaag gacattttag gacgggactt gggtgactct agggcactgg 2820

ttttctttcc agagagcgga acaggcgagg aaaagtagtc ccttctcggc gattctgcgg 2880

agggatctcc gtggggcggt gaacgccgat gattatataa ggacgcgccg ggtgtggcac 2940

agctagttcc gtcgcagccg ggatttgggt cgcggttctt gtttgtggat cgctgtgatc 3000

gtcacttggt gagttgcggg ctgctgggct ggccggggct ttcgtggccg ccgggccgct 3060

cggtgggacg gaagcgtgtg gagagaccgc caagggctgt agtctgggtc cgcgagcaag 3120

gttgccctga actgggggtt ggggggagcg cacaaaatgg cggctgttcc cgagtcttga 3180

atggaagacg cttgtaaggc gggctgtgag gtcgttgaaa caaggtgggg ggcatggtgg 3240

gcggcaagaa cccaaggtct tgaggccttc gctaatgcgg gaaagctctt attcgggtga 3300

gatgggctgg ggcaccatct ggggaccctg acgtgaagtt tgtcactgac tggagaactc 3360

gggtttgtcg tctggttgcg ggggcggcag ttatgcggtg ccgttgggca gtgcacccgt 3420

acctttggga gcgcgcgcct cgtcgtgtcg tgacgtcacc cgttctgttg gcttataatg 3480

cagggtgggg ccacctgccg gtaggtgtgc ggtaggcttt tctccgtcgc aggacgcagg 3540

gttcgggcct agggtaggct ctcctgaatc gacaggcgcc ggacctctgg tgaggggagg 3600

gataagtgag gcgtcagttt ctttggtcgg ttttatgtac ctatcttctt aagtagctga 3660

agctccggtt ttgaactatg cgctcggggt tggcgagtgt gttttgtgaa gttttttagg 3720

caccttttga aatgtaatca tttgggtcaa tatgtaattt tcagtgttag actagtaaag 3780

cttctgcagg tcgactctag aaaattgtcc gctaaattct ggccgttttt ggcttttttg 3840

ttagacgaag cttgggctgc aggtcgactc tagaggatcc ggatccgcca ccatgtcagc 3900

ttggagccac ccacaattcg aaaaaggcgg tggctcaggc ggtggctcag gtggctcagc 3960

ttggagccac ccacaattcg aaaaaggcgg tggctcatct ggcggaggtg gcggtggctc 4020

atctggcgga ggtgctagcg tgcccagctg gaaggaggcc gaggttcaga cgtggctgca 4080

gcagatcggt ttctccaagt actgcgagag cttccgggag cagcaggtgg atggcgacct 4140

gcttctgcgg ctcacggagg aggaactcca gaccgacctg ggcatgaaat cgggcatcac 4200

ccgcaagagg ttctttaggg agctcacgga gctcaagacc ttcgccaact attctacgtg 4260

cgaccgcagc aacctggcgg actggctggg cagcctggac ccgcgcttcc gccagtacac 4320

ctacggcctg gtcagctgcg gcctggaccg ctccctgctg caccgcgtgt ctgagcagca 4380

gctgctggaa gactgcggca tccacctggg cgtgcaccgc gcccgcatcc tcacggcggc 4440

cagagaaatg ctacactccc cgctgccctg tactggtggc aaacccagtg gggacactcc 4500

agatgtcttc atcagctacc gccggaactc aggttcccag ctggccagtc tcctgaaggt 4560

gcacctgcag ctgcatggct tcagtgtctt cattgatgtg gagaagctgg aagcaggcaa 4620

gttcgaggac aaactcatcc agagtgtcat gggtgcccgc aactttgtgt tggtgctatc 4680

acctggagca ctggacaagt gcatgcaaga ccatgactgc aaggattggg tgcataagga 4740

gattgtgact gctttaagct gcggcaagaa cattgtgccc atcattgatg gcttcgagtg 4800

gcctgagccc caggtcctgc ctgaggacat gcaggctgtg cttactttca acggtatcaa 4860

gtggtcccac gaataccagg aggccaccat tgagaagatc atccgcttcc tgcagggccg 4920

ctcctcccgg gactcatctg caggctctga caccagtttg gagggtgctg cacccatggg 4980

tccaacctaa actctagaat tcgatatcaa gcttatcgat aatcaacctc tggattacaa 5040

aatttgtgaa agattgactg gtattcttaa ctatgttgct ccttttacgc tatgtggata 5100

cgctgcttta atgcctttgt atcatgctat tgcttcccgt atggctttca ttttctcctc 5160

cttgtataaa tcctggttgc tgtctcttta tgaggagttg tggcccgttg tcaggcaacg 5220

tggcgtggtg tgcactgtgt ttgctgacgc aacccccact ggttggggca ttgccaccac 5280

ctgtcagctc ctttccggga ctttcgcttt ccccctccct attgccacgg cggaactcat 5340

cgccgcctgc cttgcccgct gctggacagg ggctcggctg ttgggcactg acaattccgt 5400

ggtgttgtcg gggaaatcat cgtcctttcc ttggctgctc gcctgtgttg ccacctggat 5460

tctgcgcggg acgtccttct gctacgtccc ttcggccctc aatccagcgg accttccttc 5520

ccgcggcctg ctgccggctc tgcggcctct tccgcgtctt cgccttcgcc ctcagacgag 5580

tcggatctcc ctttgggccg cctccccgca tcgataccgt cgacctcgag acctagaaaa 5640

acatggagca atcacaagta gcaatacagc agctaccaat gctgattgtg cctggctaga 5700

agcacaagag gaggaggagg tgggttttcc agtcacacct caggtacctt taagaccaat 5760

gacttacaag gcagctgtag atcttagcca ctttttaaaa gaaaaggggg gactggaagg 5820

gctaattcac tcccaacgaa gacaagatat ccttgatctg tggatctacc acacacaagg 5880

ctacttccct gattggcaga actacacacc agggccaggg atcagatatc cactgacctt 5940

tggatggtgc tacaagctag taccagttga gcaagagaag gtagaagaag ccaatgaagg 6000

agagaacacc cgcttgttac accctgtgag cctgcatggg atggatgacc cggagagaga 6060

agtattagag tggaggtttg acagccgcct agcatttcat cacatggccc gagagctgca 6120

tccggactgt actgggtctc tctggttaga ccagatctga gcctgggagc tctctggcta 6180

actagggaac ccactgctta agcctcaata aagcttgcct tgagtgcttc aagtagtgtg 6240

tgcccgtctg ttgtgtgact ctggtaacta gagatccctc agaccctttt agtcagtgtg 6300

gaaaatctct agcagggccc gtttaaaccc gctgatcagc ctcgactgtg ccttctagtt 6360

gccagccatc tgttgtttgc ccctcccccg tgccttcctt gaccctggaa ggtgccactc 6420

ccactgtcct ttcctaataa aatgaggaaa ttgcatcgca ttgtctgagt aggtgtcatt 6480

ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca gcaaggggga ggattgggaa gacaatagca 6540

ggcatgctgg ggatgcggtg ggctctatgg cttctgaggc ggaaagaacc agctggggct 6600

ctagggggta tccccacgcg ccctgtagcg gcgcattaag cgcggcgggt gtggtggtta 6660

cgcgcagcgt gaccgctaca cttgccagcg ccctagcgcc cgctcctttc gctttcttcc 6720

cttcctttct cgccacgttc gccggctttc cccgtcaagc tctaaatcgg gggctccctt 6780

tagggttccg atttagtgct ttacggcacc tcgaccccaa aaaacttgat tagggtgatg 6840

gttcacgtag tgggccatcg ccctgataga cggtttttcg ccctttgacg ttggagtcca 6900

cgttctttaa tagtggactc ttgttccaaa ctggaacaac actcaaccct atctcggtct 6960

attcttttga tttataaggg attttgccga tttcggccta ttggttaaaa aatgagctga 7020

tttaacaaaa atttaacgcg aattaattct gtggaatgtg tgtcagttag ggtgtggaaa 7080

gtccccaggc tccccagcag gcagaagtat gcaaagcatg catctcaatt agtcagcaac 7140

caggtgtgga aagtccccag gctccccagc aggcagaagt atgcaaagca tgcatctcaa 7200

ttagtcagca accatagtcc cgcccctaac tccgcccatc ccgcccctaa ctccgcccag 7260

ttccgcccat tctccgcccc atggctgact aatttttttt atttatgcag aggccgaggc 7320

cgcctctgcc tctgagctat tccagaagta gtgaggaggc ttttttggag gcctaggctt 7380

ttgcaaaaag ctcccgggag cttgtatatc cattttcgga tctgatcagc acgtgttgac 7440

aattaatcat cggcatagta tatcggcata gtataatacg acaaggtgag gaactaaacc 7500

atggccaagt tgaccagtgc cgttccggtg ctcaccgcgc gcgacgtcgc cggagcggtc 7560

gagttctgga ccgaccggct cgggttctcc cgggacttcg tggaggacga cttcgccggt 7620

gtggtccggg acgacgtgac cctgttcatc agcgcggtcc aggaccaggt ggtgccggac 7680

aacaccctgg cctgggtgtg ggtgcgcggc ctggacgagc tgtacgccga gtggtcggag 7740

gtcgtgtcca cgaacttccg ggacgcctcc gggccggcca tgaccgagat cggcgagcag 7800

ccgtgggggc gggagttcgc cctgcgcgac ccggccggca actgcgtgca cttcgtggcc 7860

gaggagcagg actgacacgt gctacgagat ttcgattcca ccgccgcctt ctatgaaagg 7920

ttgggcttcg gaatcgtttt ccgggacgcc ggctggatga tcctccagcg cggggatctc 7980

atgctggagt tcttcgccca ccccaacttg tttattgcag cttataatgg ttacaaataa 8040

agcaatagca tcacaaattt cacaaataaa gcattttttt cactgcattc tagttgtggt 8100

ttgtccaaac tcatcaatgt atcttatcat gtctgtatac cgtcgacctc tagctagagc 8160

ttggcgtaat catggtcata gctgtttcct gtgtgaaatt gttatccgct cacaattcca 8220

cacaacatac gagccggaag cataaagtgt aaagcctggg gtgcctaatg agtgagctaa 8280

ctcacattaa ttgcgttgcg ctcactgccc gctttccagt cgggaaacct gtcgtgccag 8340

ctgcattaat gaatcggcca acgcgcgggg agaggcggtt tgcgtattgg gcgctcttcc 8400

gcttcctcgc tcactgactc gctgcgctcg gtcgttcggc tgcggcgagc ggtatcagct 8460

cactcaaagg cggtaatacg gttatccaca gaatcagggg ataacgcagg aaagaacatg 8520

tgagcaaaag gccagcaaaa ggccaggaac cgtaaaaagg ccgcgttgct ggcgtttttc 8580

cataggctcc gcccccctga cgagcatcac aaaaatcgac gctcaagtca gaggtggcga 8640

aacccgacag gactataaag ataccaggcg tttccccctg gaagctccct cgtgcgctct 8700

cctgttccga ccctgccgct taccggatac ctgtccgcct ttctcccttc gggaagcgtg 8760

gcgctttctc atagctcacg ctgtaggtat ctcagttcgg tgtaggtcgt tcgctccaag 8820

ctgggctgtg tgcacgaacc ccccgttcag cccgaccgct gcgccttatc cggtaactat 8880

cgtcttgagt ccaacccggt aagacacgac ttatcgccac tggcagcagc cactggtaac 8940

aggattagca gagcgaggta tgtaggcggt gctacagagt tcttgaagtg gtggcctaac 9000

tacggctaca ctagaagaac agtatttggt atctgcgctc tgctgaagcc agttaccttc 9060

ggaaaaagag ttggtagctc ttgatccggc aaacaaacca ccgctggtag cggtggtttt 9120

tttgtttgca agcagcagat tacgcgcaga aaaaaaggat ctcaagaaga tcctttgatc 9180

ttttctacgg ggtctgacgc tcagtggaac gaaaactcac gttaagggat tttggtcatg 9240

agattatcaa aaaggatctt cacctagatc cttttaaatt aaaaatgaag ttttaaatca 9300

atctaaagta tatatgagta aacttggtct gacagttacc aatgcttaat cagtgaggca 9360

cctatctcag cgatctgtct atttcgttca tccatagttg cctgactccc cgtcgtgtag 9420

ataactacga tacgggaggg cttaccatct ggccccagtg ctgcaatgat accgcgagac 9480

ccacgctcac cggctccaga tttatcagca ataaaccagc cagccggaag ggccgagcgc 9540

agaagtggtc ctgcaacttt atccgcctcc atccagtcta ttaattgttg ccgggaagct 9600

agagtaagta gttcgccagt taatagtttg cgcaacgttg ttgccattgc tacaggcatc 9660

gtggtgtcac gctcgtcgtt tggtatggct tcattcagct ccggttccca acgatcaagg 9720

cgagttacat gatcccccat gttgtgcaaa aaagcggtta gctccttcgg tcctccgatc 9780

gttgtcagaa gtaagttggc cgcagtgtta tcactcatgg ttatggcagc actgcataat 9840

tctcttactg tcatgccatc cgtaagatgc ttttctgtga ctggtgagta ctcaaccaag 9900

tcattctgag aatagtgtat gcggcgaccg agttgctctt gcccggcgtc aatacgggat 9960

aataccgcgc cacatagcag aactttaaaa gtgctcatca ttggaaaacg ttcttcgggg 10020

cgaaaactct caaggatctt accgctgttg agatccagtt cgatgtaacc cactcgtgca 10080

cccaactgat cttcagcatc ttttactttc accagcgttt ctgggtgagc aaaaacagga 10140

aggcaaaatg ccgcaaaaaa gggaataagg gcgacacgga aatgttgaat actcatactc 10200

ttcctttttc aatattattg aagcatttat cagggttatt gtctcatgag cggatacata 10260

tttgaatgta tttagaaaaa taaacaaata ggggttccgc gcacatttcc ccgaaaagtg 10320

ccacctgac 10329

Claims (7)

1.一种化合物，其具有式I：

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹和X²中的一个选自C和N，并且另一个是C；

Y¹选自N、

和C-R^y1；

Y²选自N和C-R^y2；

Y³选自N、

O、S和S(O)₂；

Z²选自N和C-R^z2；

Z³选自N和C-R^z3；

Z⁴选自N和C-R^z4；

每个

独立地选自氢和任选地被-OR、-C(O)N(R)₂或-C(O)OR取代的C_1-6脂肪族；

R^y1、R^y2、R^z1、R^z2、R^z3和R^z4中的每一个独立地选自氢、卤素、-CN、-OR、-C(O)OR以及任选地被卤素、-CN、-OR、-N(R)₂、-C(O)OR或-C(O)N(R)₂取代的C_1-6脂肪族；并且

每个R独立地选自氢和C_1-6脂肪族；

或两个R的实例与它们所连接的原子一起形成3元至6元饱和或部分不饱和的杂环。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II的结构：

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III的结构：

或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IV的结构：

或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

6.一种方法，其包括以下步骤：

将根据权利要求1至5中任一项所述的化合物施用于(i)患有以轴突变性为特征的病况或(ii)具有罹患以轴突变性为特征的病况的风险的受试者。

7.一种治疗或预防轴突变性的方法，其包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至5中任一项所述的化合物。

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