CN112830937A - 一种美登素dm1聚合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美登素DM1聚合物的制备方法。本发明提供了一种如式I所示化合物的制备方法,其包括以下步骤:在溶剂中,将DM1进行如下所示氧化反应,得如式I所示化合物,所述溶剂为酰胺类溶剂、或酰胺类溶剂和水的混合溶剂。本发明公开的化合物I的制备方法工艺简单、易操作、产率高且成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种美登素DM1聚合物的制备方法。
背景技术
DM1是系列抗体偶联(ADC)药物中的一个关键化合物(N2'-去乙酰基-N2'-(3-巯基-1-氧代丙基)美登素(DM1)的简称,该化合物在合成制备过程中会产生一种美登素DM1聚合物如式I所示化合物,如式I所示化合物作为在DM1制备过程中的杂质,其在制备以及后处理等过程中的控制至为关键,研究和制备如式I所示化合物,对于选择合适方法有效控制和去除该类杂质,对提高DM1乃至ADC药物的质量意义重要。
文献J.Med.Chem.2006,49,4392-4408报道了一种如式I所示化合物的制备方法:室温下,2,2'-二硫二吡啶等试剂在磷酸缓冲溶液和乙醇存在的条件下使DM1脱氢聚合生成二聚体如式I所示化合物,最后通过HPLC制备纯化得到如式I所示化合物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有的DM1聚合物化合物I制备方法操作复杂和成本高的问题,本发明提供了一种与现有技术不同的美登素DM1聚合物的制备方法,该方法工艺简单、易操作且成本低。
本发明提供了一种如式I所示化合物的制备方法,其包括以下步骤:在溶剂中,将DM1进行如下所示氧化反应,得如式I所示化合物,所述溶剂为酰胺类溶剂、或酰胺类溶剂和水的混合溶剂;
在所述的制备方法中,所述的酰胺类溶剂可为本领域常规的酰胺类溶剂,以不影响反应即可(例如除酰胺结构外其余基团均为饱和烷基或环烷基的溶剂),例如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮DMI、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种,更优选为二甲基甲酰胺和/或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。
在某一方案中,所述的溶剂优选酰胺类溶剂和水的混合溶剂。
在所述的制备方法中,所述的混合溶剂中,所述的酰胺溶剂与水的体积比优选为1:1~1:10,例如1:1或1:4,更优选为1:1~1:4。
在所述的制备方法中,所述的溶剂的用量可不做限定,以不影响反应即可。所述的DM1与所述的酰胺类溶剂的质量体积比优选为1:10g/mL~1:40g/mL,例如1:26.7g/mL和1:40g/mL,更优选为1:20g/mL~1:40g/mL。
在所述的制备方法中,反应温度为本领域此类氧化反应的常规温度,所述反应的反应温度一般为0℃~150℃。
在所述的制备方法中,当所述溶剂为酰胺类溶剂时,本领域技术人员可以理解,反应温度较低(例如室温)时,反应时间须大大增加,以提高如式I所示化合物的转化率。当所述溶剂为酰胺类溶剂时,所述反应的反应温度优选为70℃~150℃,更优选75℃~85℃(例如80℃)。
在所述的制备方法中,当所述溶剂为酰胺类溶剂和水的混合溶剂时,化合物I的转化率大大加快,在室温就能完全转化为化合物I。当所述溶剂为酰胺类溶剂和水时,所述反应的反应温度一般为0℃~80℃(例如室温(10℃~30℃)),更优选为15~25℃。
在所述的制备方法中,所述的氧化反应可在惰性气体保护下进行,所述的气体保护可为本领域常规的气体保护,例如氩气保护,实验结果表明,反应是否在氩气保护下进行对反应的收率和纯度并无影响。
在所述的制备方法中,反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC)进行监测,一般以化合物DM1消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为1-72小时,例如1h、31h和72h。
在本发明的某一方案中,所述溶剂为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和水,反应温度为室温。
在本发明的某一方案中,所述的氧化反应的原料仅包括DM1、酰胺类溶剂或酰胺类溶剂和水。
在所述的制备方法中,所述反应的后处理可采用该类反应常规的后处理,其包括如下步骤:在所述的氧化反应结束后,在水存在下,冷却结晶,过滤,得所述的如式I所示化合物。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:该方法工艺简单、易操作,可用于DM1生产过程中的杂质控制,对于提高DM1的质量具有重要意义。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1
1.化合物的合成方法
将150mg DM1投入到4mL 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中,搅拌加热至80℃,31小时,冷却至室温,加入15-20mL水,搅拌冷却至0℃左右,过滤,用水洗涤,得白色固体100mg,用1×10cm硅胶柱,二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱,得到白色固体85mg二聚体化合物I,HPLC:94.6%(面积归一法所测)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.17(d,J=1.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.69–6.44(m,3H),5.91(s,1H),5.68–5.47(m,1H),5.31(q,J=6.6Hz,1H),4.54(dd,J=12.0,2.5Hz,1H),4.08(t,J=11.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.50(d,J=9.0Hz,1H),3.45(d,J=12.4Hz,1H),3.27(s,3H),3.18(d,J=12.5Hz,1H),3.10(s,3H),2.84–2.74(m,2H),2.70(s,3H),2.57–2.45(m,4H),2.05(d,J=12.1Hz,1H),1.60(s,3H),1.46(d,J=12.9Hz,2H),1.27(d,J=3.4Hz,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.13(d,J=6.3Hz,3H),0.79(s,3H).C70H94Cl2N6O20S2 MS-ESI计算值[M+1]+=1473.53,实测值1473.56。
化合物I的HPLC检测方法如下表:
流动相梯度表:流动相A:0.05%磷酸水溶液,流动相B:乙腈,流动相C:甲醇。
DM1的保留时间为25.666min,化合物I的保留时间为37.486min。
2.化合物的检测条件
磁共振谱:仪器:AscendTM 400M Bruker型核磁共振仪;
HPLC分析条件:高效液相色谱仪配备PDA检测器;
色谱柱:Agilent Zorbax SB-phenyl,4.6×150mm,5μm;
流动相A:0.05%磷酸水溶液,流动相B:乙腈,流动相C:甲醇;
检测波长:220nm,流速:1.0mL/min,进样量:10μL;
样品浓度:1.0mg/mL,柱温:30℃,运行时间:55min。
实施例2
将100mg DM1投入到4mL二甲基甲酰胺中,搅拌加热至80℃,31小时,冷却至室温,加入15-20mL水,搅拌冷却至0℃左右,过滤,用水洗涤,得白色固体100mg,用1×10cm硅胶柱,二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱,得到白色固体65mg二聚体化合物I,HPLC:94.9%(面积归一法所测)。
实施例3
将150mgDM1投入到4mL二甲基甲酰胺中,室温搅拌72小时,HPLC跟踪显示化合物I为40.0%,未转化原料DM1余:18.4%,加热至150℃,4小时,至DM1消失,冷却至室温,加入15-20mL水,搅拌冷却至0℃左右,过滤,用水洗涤,得棕色固体80mg,用1×10cm硅胶柱,二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱,得到类白色固体55mg二聚体化合物I,HPLC:76.1%(面积归一法所测)。
实施例4
将150mg DM1投入到4mL二甲基乙酰胺中,搅拌加热至80℃,1小时,HPLC液相跟踪:无明显二聚体化合物I生成,加入16mL水,继续80℃反应24小时,至DM1消失,冷却至室温,加入15-20mL水,搅拌冷却至0℃左右,过滤,用水洗涤,得白色固体115mg,用1×10cm硅胶柱,二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱,得到类白色固体75mg二聚体化合物I,HPLC:85.3%(面积归一法所测)。
实施例5
将150mgDM1投入到4mL 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮与4mL水的混合液中,室温搅拌20小时,HPLC跟踪显示DM1已完全消失,逐渐有白色固体析出,加入20mL水,搅拌冷却至0℃左右,过滤,用水洗涤,得白色固体120mg,二聚体化合物I,HPLC:98.5%(面积归一法所测)。
对比例1
将150mg DM1投入到4mL 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中,室温搅拌反应20小时(HPLC跟踪显示DM1原料:93.1%,二聚体化合物I:6.7%),72小时HPLC跟踪显示化合物I为10.5%,未转化原料DM1余:89.4%。
对比例2(参照J.Med.Chem.2006,49,4392-4408)
将150mg DM1投入到30mL1:1(v/v)乙醇与0.05M pH=7.5的磷酸缓冲液中,加入25mg 2,2'-二硫二吡啶与6mL乙醇混合液,室温搅拌反应2小时,减压蒸除溶剂,用乙酸乙酯提取,有机相饱和氯化钠洗涤,减压蒸除溶剂,残余物用1×10cm硅胶柱,二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱,得到白色固体65mg二聚体化合物I,HPLC:87.04%(面积归一法)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.18(s,1H),6.88(s,1H),6.64–6.48(m,3H),5.92(s,1H),5.66–5.49(m,1H),5.32(q,J=6.7Hz,1H),4.54(dd,J=12.0,2.5Hz,1H),4.08(t,J=11.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.51(d,J=9.0Hz,1H),3.45(d,J=12.2Hz,1H),3.27(s,3H),3.19(d,J=12.3Hz,1H),3.10(s,3H),2.80(d,J=9.5Hz,2H),2.71(s,3H),2.58–2.44(m,4H),2.05(d,J=12.2Hz,1H),1.60(s,3H),1.46(d,J=12.9Hz,2H),1.26(d,J=12.9Hz,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.13(d,J=6.3Hz,3H),0.79(s,3H).MS-ESI计算值[M+1]+=1473.53,实测值1473.56。
对比例3
将480mgDM1投入到38mL乙酸乙酯溶液中,加热至70℃左右溶解,室温搅拌20小时,过滤,得白色固体420mg,二聚体化合物I,HPLC:0.079%,DM1,HPLC:99.06%(面积归一法所测)。
对比例4
将150mgDM1投入到4mL二氯甲烷溶液中,溶解,室温搅拌20小时,减压浓缩至溶剂尽,加入少量乙醇,搅拌过滤,得白色固体120mg,二聚体化合物I,HPLC:0.07%,DM1,HPLC:99.12%(面积归一法所测)。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的如式I所示化合物的制备方法,其特征在于,所述的溶剂为酰胺类溶剂和水的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的如式I所示化合物的制备方法,其特征在于,所述的酰胺类溶剂为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的如式I所示化合物的制备方法,其特征在于,所述的混合溶剂中,所述的酰胺类溶剂与水的体积比为1∶1~1∶10;
和/或,所述的DM1与所述的酰胺类溶剂的质量体积比为1∶10g/mL~1∶40g/mL。
5.如权利要求1中所述的如式I所示化合物的制备方法,其特征在于,所述的混合溶剂中,所述的酰胺类溶剂与水的体积比为1∶1~1∶4;
和/或,所述的DM1与所述的酰胺类溶剂的质量体积比为1∶20g/mL~1∶40g/mL。
6.如权利要求1中所述的如式I所示化合物的制备方法,其特征在于,当所述溶剂为酰胺类溶剂时,所述反应的反应温度为70℃~150℃;
和/或,当所述溶剂为酰胺类溶剂和水时,所述反应的反应温度为0℃~80℃。
7.如权利要求6中所述的如式I所示化合物的制备方法,其特征在于,当所述溶剂为酰胺类溶剂时,所述反应的反应温度为75℃~85℃;
和/或,当所述溶剂为酰胺类溶剂和水时,所述反应的反应温度为室温。
8.如权利要求1中所述的如式I所示化合物的制备方法,其特征在于,其包括以下步骤:
在酰胺类溶剂中,温度为80℃下,将DM1进行所述的氧化反应,得如式I所示化合物;
或在酰胺类溶剂与水的体积比为1∶1的混合溶剂中,温度为室温下,将DM1进行所述的氧化反应,得如式I所示化合物。
9.如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示化合物的制备方法,其特征在于,所述的氧化反应的原料仅包括DM1、酰胺类溶剂或酰胺类溶剂和水。
10.如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示化合物的制备方法,其特征在于,反应的后处理包含如下步骤:在所述的氧化反应结束后,在水存在下,冷却结晶,过滤,得所述的如式I所示化合物。
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