CN112823775B - 含有尿素的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有尿素的水性组合物，其中尿素作为具有保湿功效的有效成分，所述组合物进一步包含单糖，所述尿素与所述单糖的重量比为1:9至3:1。本发明还公开了该水性组合物作为具有保湿作用的功效添加剂在皮肤外用剂中的应用以及包含该水性组合物的皮肤外用剂。

Description

含有尿素的组合物
技术领域
本发明涉及化妆品领域，具体涉及包含尿素作为具有保湿功效的有效成分的水性组合物及其在化妆品中的应用。
背景技术
尿素是一种很好用的保湿成分，它就存在于肌肤的角质层当中，属于肌肤天然保湿因子NMF的主要成分。对肌肤来说，尿素具有保湿以及柔软角质的功效。尿素是皮肤中的天然保湿因子之一，其保湿，软化肌肤，促进经皮渗透等功效已被文献广泛报道。
文献“仪器和皮肤科医生评估甘油和尿素对特应性皮炎患者干性皮肤的影响”(《皮肤研究和技术》，Lodén M.,等)报道了使用含有4％尿素的保湿霜30天后，35位受试者的皮肤电容值平均值从35A.U.上升到了42A.U.(皮肤表层含水量越高，电容值越高)、表皮水分流失量平均值从约11g/(m2·h)下降到约8,5g/(m2·h)，干燥度总分平均值自3.2下降至0.8，以上实验结果均显著优于未添加尿素的对照组且具有统计学差异，证明了尿素保湿、柔肤、强韧肌肤屏障的功效。
文献“尿素对人表皮、皮肤的影响”(Hellgren等)报道了将干燥后的表皮浸没于10％尿素溶液中，90h基本达到平衡后表皮吸水量接近初始质量的300％，吸水量约等于浸没于蒸馏水中样品的3倍。干燥皮肤吸水量的增加，来自于尿素水溶液提高了表皮的渗透性。
文献“透皮促渗剂对两种锌盐经皮渗透新的影响”(Science Technology andEngineering，2016；16:1671-1815陈传秀，金青，谭然然课题组)研究了尿素对共轭亚油酸锌及葡萄糖酸锌的影响，结果发现，在料体中加入2％尿素，共轭亚油酸锌的单位时间累积渗透量由188.23μg/cm2上升到了388.04μg/cm2，葡萄糖酸锌的单位时间累积渗透量由682.26μg/cm2上升到了1020.49μg/cm2，且随着尿素含量的提升渗透速率仍有进一步的提高。
近年来的研究表明，尿素还可通过调控基因表达，达到提高皮肤屏障和抗菌的作用。例如，文献“尿素摄取通过调节表皮基因表达增强人体屏障功能和抗菌防御”(皮肤病研究杂志Susanne G.-B.,(2012)132,1561–1572)报道了尿素可提高与皮肤屏障相关基因AMP、LL-37及β-防卫素-2的表达，并对尿素的作用机理进行了详细的研究。根据研究结果，作者认为并非只是机体代谢产物，而作为一种小分子调节剂，具有修饰皮肤屏障相关基因表达的效果。此外，《尿素和皮肤：一个著名的分子重访》公开了尿素还可以作为药品，应用于牛皮鲜、过敏性皮炎、湿疹、溢脂性皮炎等皮肤疾病的治疗。
然而，申请人在研究中发现，单纯将尿素水溶液涂布于皮肤表面，会出现严重的析出结晶现象。析出的尿素固体无法穿透角质层被皮肤吸收利用，最终导致其生物利用度的降低。
为了解决生物利用度低的问题，EP1214931(“含微米尿素的无水护肤配方及其制造方法)”和CN101511329A(“无水含尿素的皮肤科或化妆品制剂”)公开采用无水配方溶解尿素可解决尿素析出稳定性的问题。但是，采用这种配方尿素溶解量有限，且在化妆品配方中的应用中有严重的限制。
另一些文献公开使用尿素衍生物。例如，CN1778287A使用羟烷基脲提高增湿功效。又如，CA2209432(“含有尿素功能的氨基醇衍生物在化妆品或皮肤科成分中的保湿作用”)披露了氨基醇类物质可在部分保留尿素功能的基础上缓解析出结晶问题。但是，尿素衍生物的价格高于尿素，且可能失去某些尿素特定的生物特性。
另一些文献公开将尿素与其他物质复配形成组合物。例如，DE102012214034(使用含有尿素、肉碱和/或酰基肉碱的活性成分的油-水乳液形式的化妆品或皮肤制剂，以收紧和加强皮肤，治疗和/或预防脂肪团)中披露的肉毒碱；CA2280985(含尿素成分及其在化妆品和皮肤科的应用)中披露的氨基磺酸；EP1797868(含有(硫)氨基甲酸乙酯/(硫)脲共聚物的化妆品成分，能够形成至少3个氢键，以及化妆品处理方法)中披露的聚氨酯的复配技术均已见诸专利报道。然而，肉毒碱价格昂贵，氨基磺酸可能存在刺激性且强离子性不利于配方稳定，聚氨酯粘腻的成膜感等因素，均限制了这些技术在化妆品中的应用。
本发明意外的发现，将尿素与单糖和水组合使用，可减少尿素结晶析出，提高皮肤利用度。因此，本发明首次将尿素与单糖进行组合，提供了一种新的、效果更好的具有保湿作用的协同作用组合物，其也可以加入皮肤外用剂中实现保湿效果。
发明内容
一方面，本发明提供了一种水性组合物，其包含尿素作为具有保湿功效的有效成分，其中，所述组合物进一步包含单糖，所述尿素与所述单糖的重量比为1:9至3:1。
在优选的实施方式中，本发明的水性组合物中使用的单糖选自：葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖或它们的组合。
在优选的实施方式中，本发明的水性组合物中尿素与单糖的重量比为1:3至1:1。
在优选的实施方式中，本发明的水性组合物的含水量至少为15重量％。
另一方面，本发明提供了包含尿素和单糖的水性组合物在皮肤保湿中的应用。
又一方面，本发明还提供了包含尿素和单糖的水性组合物在具有皮肤保湿作用的皮肤外用剂中的应用。
在优选的实施方式中，皮肤外用剂选自：洁面乳、化妆水、乳液、膏霜、面膜。
又一方面，本发明还提供了一种皮肤外用剂，其包含本发明的水性组合物。在优选的实施方式中，所述皮肤外用剂包含0.001-20重量％的水性组合物。
发明详述
本发明首次发现尿素与单糖联合使用具有协同保湿作用，其水性组合物适合作为功效添加剂加入皮肤外用剂中实现保湿效果。本发明所述组合物能够更好地保持皮肤水分，有利于皮肤的保湿作用。同时本发明组合物还可以作为功效添加剂加入到化妆品中使用，用于皮肤护理，提高皮肤保湿效果。
为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中一些数量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，该范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或它们之间的任何量。
尿素
尿素是一种很好用的保湿成分，它就存在于肌肤的角质层当中，属于肌肤天然保湿因子NMF的主要成分。对肌肤来说，尿素具有保湿以及柔软角质的功效，所以也能够防止角质层阻塞毛细孔，藉此改善粉刺的问题。尿素常用于面膜、护肤水、膏霜、护手霜等产品中用作保湿成份。
然而，单纯将尿素水溶液涂布于皮肤表面，会出现严重的析出结晶现象。析出的尿素固体无法穿透角质层被皮肤吸收利用，最终导致其生物利用度的降低。
本发明的保湿性能考察进一步证明了单独使用尿素水溶液并不能表现出正面的保湿功效。尿素水溶液在皮肤表面涂布后，可观察到尿素晶体析出附着于皮肤表面。对皮肤表层含水量的测试显示，单纯的尿素水溶液在所有测试点(例如，15min、30min和60min的时间点)含水量相比于本底值均无提高。结合这种实验现象可以认为，因为在皮肤表面析出结晶，未被吸收的尿素未展现出其应当具有的保湿功效。
本发明首次将尿素与单糖进行组合，可减少尿素结晶吸出，提高尿素的生物利用度。相对于单纯的尿素水溶液而言，这种复配的组合物具有优异的保湿功效。而且，包含尿素和单糖的水性组合物在高温持水性、低温稳定性、冻融稳定性方面均有明显改善改善。
在本发明的一些实施方式中，组合物包含5-50重量％的尿素。在本发明的一些实施方式中，组合物包含10-50重量％的尿素。在本发明的一些实施方式中，组合物包含10-40重量％的尿素。在本发明的一些实施方式中，组合物包含10-30重量％的尿素。在本发明的一些实施方式中，组合物包含15-30重量％的尿素。在本发明的一些实施方式中，组合物包含20-30重量％的尿素。
单糖
单糖是指分子中含有3-6个碳的多羟基醛或多羟基酮的有机化合物，常见的单糖如葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖在自然界有广泛分布。单糖具有良好的安全性与生物亲和性，作为保湿剂在化妆品中被广泛应用。
单糖在保湿之外的功效亦有被文献报道，如葡萄糖具有抗衰老和抗菌功能，甘露糖可以调节免疫系统，增加伤口愈合，并具有抗发炎效果。
然而，单独使用单糖水溶液涂布于皮肤表面，并未发现其保湿性能。由此可见，单糖水溶液的生物利用率是一个值得关注的问题。本发明的保湿性能考察进一步证明了单独使用单糖水溶液并不能表现出正面的保湿功效(参见本发明实施例9、实施例22和实施例24的实验结果)。
本发明意外地发现，将单糖与尿素进行组合可以实现两者的协同作用，相比于单纯的尿素水溶液或者单纯的单糖水溶液，两者的组合物能够实现改善的皮肤保湿效果。
此外，单糖成本低廉，安全性好，离子性弱，对配方稳定性影响小，使其更有利于在化妆品中的应用。因此，本发明为护肤品和皮肤医药品提供了创新的效果更好的添加剂组合。
合适的单糖的例子包括：葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖及其组合。本发明一些实施方式中可使用的单糖的其它例子包括：三碳糖，例如甘油醛；四碳糖，例如赤藓糖、苏力糖；五碳糖，例如阿拉伯糖、核糖、木糖、来苏糖；以及其它六碳糖。在本发明一些优选的实施方式中，使用的单糖是葡萄糖。
在本发明的一些实施方式中，本发明组合物包含10-50重量％的单糖。在本发明的一些实施方式中，组合物包含13-50重量％的单糖。在本发明的一些实施方式中，组合物包含15-50重量％的单糖。在本发明的一些实施方式中，组合物包含20-50重量％的单糖。在本发明的一些实施方式中，组合物包含25-50重量％的单糖。在本发明的一些实施方式中，组合物包含30-50重量％的单糖。在本发明的一些实施方式中，组合物包含40-50重量％的单糖。在本发明的一些实施方式中，组合物包含20-40重量％的单糖。在本发明的一些实施方式中，组合物包含20-30重量％的单糖。在本发明的一些实施方式中，组合物包含30-40重量％的单糖。
在本发明的一些实施方式中，本发明组合物中尿素与单糖的重量比为1:9至3:1。在本发明的一些实施方式中，本发明组合物中尿素与单糖的重量比为1:9至3:7。在本发明的一些实施方式中，本发明组合物中尿素与单糖的重量比为1:3至1:1。在本发明的一些实施方式中，本发明组合物中尿素与单糖的重量比为1:3至4:6。在本发明的一些实施方式中，本发明组合物中尿素与单糖的重量比为1:3至3:7。在本发明的一个具体的实施方式中，本发明组合物中尿素与单糖的重量比为1:3。
在本发明的一些实施方式中，本发明组合物中尿素与单糖的重量比为4:6至3:1。在本发明的一些实施方式中，本发明组合物中尿素与单糖的重量比为3:7至1:1。在本发明的一些实施方式中，本发明组合物中尿素与单糖的重量比为4:6至1:1。在本发明的一个具体的实施方式中，本发明组合物中尿素与单糖的重量比为4:6。
含水量
本发明组合物还可包含水或其它含水载体。在优选的实施方式中，本发明组合物中水的重量比至少为15％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为15-70重量％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为15-60重量％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为15-50重量％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为15-40重量％。在其它优选的实施方式中，本发明组合物中水的重量比至少为20％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为20-70重量％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为20-60重量％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为20-50重量％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为20-40重量％。在其它优选的实施方式中，本发明组合物中水的重量比至少为25％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为25-70重量％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为25-60重量％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为25-50重量％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为25-40重量％。在本发明的一些实施方式中，组合物的含水量为30-50重量％。
发明人意外地发现，本发明组合物中的尿素、单糖和水能够形成低熔点共溶体，从而实现优异的保湿效果。
皮肤外用剂
本发明的组合物可以作为具有保湿功效的添加剂应用于皮肤外用剂中。在一个具体的实施方式中，本发明的组合物可以作为具有保湿功效的添加剂应用于化妆品中。在一个具体的实施方式中，所述化妆品选自：洁面乳、化妆水、乳液、膏霜、啫喱、面膜。根据制剂的不同类型添加不同的用量。
在本发明的另一方面，提供了一种具有保湿功效的皮肤外用剂，所述皮肤外用剂包含按照本发明方法制备得到的本发明组合物及化妆品领域可接受的赋形剂。
所述皮肤外用剂是通常用于皮肤外部的所有成分的统称概念，例如可以是化妆品组合物。所述化妆品组合物中可以是基础化妆品、面部妆容化妆品、身体用化妆品、头发护理用化妆品等，对其剂型无特殊限制，根据不同目的可合理选择。
所述化妆品组合物中根据剂型和目的的不同还含有不同的化妆品学层面允许的介质或基质赋形剂。
在一些优选的实施方式中，所述皮肤外用剂中本发明组合物的用量可以是0.001-20重量％。优选的重量百分比为0.01-20重量％。更优选的重量百分比为0.01-10重量％。更优选的重量百分比为0.1-5重量％。在本发明一些优选的实施方式中，所述皮肤外用剂中本发明组合物的用量可以是0.001-10重量％，0.002-10重量％，0.003-10重量％，0.01-10重量％，0.02-10重量％，0.03-10重量％，0.1-10重量％，0.2-10重量％，0.3-10重量％。在本发明一些优选的实施方式中，所述皮肤外用剂中本发明组合物的用量可以是0.001-1重量％，例如0.002-1重量％，0.003-1重量％，0.01-1重量％，0.02-1重量％，0.03-1重量％，0.1-1重量％，0.2-1重量％，0.3-1重量％。
使用方法
可以任何期望的方式将产品施用到使用者的皮肤。在一些方面，产品可用手直接涂抹，或者可使用装置诸如化妆棉或其它工具来施用产品。将组合物有利地施用到皮肤，以便有助于样品吸收。可将组合物留在施用的区域上持续期望的时间水平，诸如约5秒至约5分钟。或者，可将组合物留在施用的区域上并持续涂抹直至吸收。
具体实施方式
下面结合具体实施例，以进一步阐述本发明。有必要在此指出的是，实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容做出一些非本质的改进和调整。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另有说明，所有的百分比和份数按重量计。
实验材料：
尿素，购自国药集团化学试剂有限公司；
葡萄糖，购自国药集团化学试剂有限公司；
果糖，购自国药集团化学试剂有限公司
甘露糖，购自国药集团化学试剂有限公司
半乳糖，购自国药集团化学试剂有限公司
实验仪器：
恒温振摇机：THZ-D
称量天平：METTLER TOLEDO PB4002-N
48℃烘箱：MMM group MMM707
4℃冰箱：MMM group FRIOCELL707 90570
-18℃冰箱：海尔DW-40L
含水量测试仪：Cornemeter CM825
实施例1-9：含尿素的组合物的制备
按表1所示的重量称取适量的尿素和葡萄糖，加入200ml规格的PET密封塑瓶中，称取适量去离子水，加入PET密封塑瓶，将PET密封塑瓶封口后，置于恒温振摇机中，于38℃下，以200次/分钟的频率，振摇60分钟(min)。冷却至室温，备用。
表1显示了包含不同重量百分比的尿素和葡萄糖的组合物及其即时表现的性质。
表1
室温下尿素的饱和溶解度为105g/100g水，其饱和溶液含水量为48.7％。
葡萄糖在水溶液中存在三种可相互转换的不同构型：α-葡萄糖、开链葡萄糖、β-葡萄糖。在25℃水溶液中，α-葡萄糖和β-葡萄糖的热力学平衡摩尔比大约为36:64，而开链葡萄糖占比仅0.024％。故25℃葡萄糖饱和水溶液中葡萄糖重量比为51％。本发明所制备的料体含水量固定为48％，略小于25℃时尿素和葡萄糖饱和溶液的含水量，以便观察和对比尿素-葡萄糖组合物的性质。
如表1所示，实施例1仅包含尿素的组合物在38℃固体完全溶解，然而冷却至室温后有少量针状晶体析出。实施例1中尿素含量略大于室温下饱和溶解度，以及尿素溶解度随温度变化导致了以上现象。实施例1-9在38℃振摇后，固体均完全溶解呈透明澄清溶液。实施例1和实施例9冷却至室温后，微量固体重新析出，这是由于其含水量低于尿素、葡萄糖25℃时饱和溶液含水量，降温后溶质重新析出。
实施例2-8制备了包含尿素和葡萄糖的组合物，加入同样重量比的去离子水后样品溶解性发生了明显变化。如表1所示，实施例2-8(尿素-葡萄糖的重量比从3:1变化至1:9)不论在38℃振摇后，还是重新冷却至室温后，所有样品仍呈现为透明澄清溶液，没有固体析出。
以上实验结果表明，尿素与葡萄糖的复配可提升组合物的溶解性。
测试例1：高温稳定性考察
称取实施例1-9组合物10g，加入培养皿中。将培养皿置于48℃烘箱加热120小时(h)，将培养皿从烘箱中取出，冷却至室温观察料体性状。加热样品于室温敞开放置冷却后，再次观察其性状。
表2显示了不同重量比的尿素和葡萄糖的组合物于48℃烘干120小时，并且室温敞开放置冷却后的性状。
表2
48℃干燥的情况下，置于敞开容器中的混合液体会因损失水分，使固体结晶析出。如表2所示，实施例1的尿素水溶液在48℃烘干24h后，即因失水转化为固体颗粒的形式存在，且无法观察到任何液体痕迹。实施例9的葡萄糖水溶液在48℃敞开放置48h后可观察到晶体的存在，继续放置至120h后，料体表面的固体覆盖率上升至60％，且在冷却至室温之后又有大量晶体析出完全覆盖料体表面。
将尿素与葡萄糖复配后，其高温抗结晶性质可以得到显著改善。实施例5-8四份样品在48℃敞开干燥120h后无任何固体析出，且实施例5-7三份样品在冷却至室温后仍可保持透明澄清。以上实验结果表明，将尿素与葡萄糖复配后可以显著改善复合溶液的高温抗结晶性能，尿素-葡萄糖重量比在3:7-1:1之间的样品表现最佳。
测试例2：低温稳定性考察
称取实施例1-9的组合物90g，加入PET密封塑瓶中，置入4℃与-18℃冰箱冷却24小时。将PET密封塑瓶从冰箱中取出，即时观察料体性状。
表3显示了不同重量比的尿素-葡萄糖组合物于4℃以及-18℃冷却24h的性状。
表3
尿素和葡萄糖的溶解性随着温度的降低而降低。如表3所示，实施例1及实施例9在4℃冰箱冷却24h后，均有大量晶体析出。将尿素与葡萄糖复配后，实施例2-8(尿素-葡萄糖的重量比从3:1变化至1:9)在4℃冰箱中冷却24h后仍为透明澄清溶液，未观察到任何晶体析出。以上结果表明，尿素-葡萄糖复配后具有优于单一物质溶液的抗低温结晶性能。
实施例1-9在-18℃冰箱中冷冻24h后的性状亦列于表3中。实施例1在冷冻24h后，完全转变为硬且致密的白色固体。实施例9在冷冻后主要转变为多孔疏松白色固体，仅有少量液体存在。将尿素与葡萄糖复配后，其冻融稳定性得到明显改善，其中实施例3和实施例4(尿素-葡萄糖重量比自1:1和2:3)在-18℃冷冻24h后依然表现为透明澄清液体，未观察到任何固体析出。以上结果表明，尿素-葡萄糖以合适比例复配后，具有优于单一物质溶液的抗冷冻性质。
测试例3：保湿性能考察
(1)志愿者选取：选取10名手前臂部位无明显疤痕、无明显干燥脱屑及色素沉着的18-60岁健康成年人作为受试者。
(2)受试物选取：称量80.8g去离子水，加入实施例组合物19.2g，使混合溶液中尿素与葡萄糖的重量比之和为总重的10％，振摇使溶液分散均匀，并以清水作为对照。
(3)描点及分组：对手前臂部位进行描点和分组，每个志愿者描点面积为2×4cm2，实验共分5组：空白组、实施例1组、实施例3组、实施例6组、实施例9组。
(4)测定皮肤生理参数基础值：用清水清洁受试者手前臂，使受试者在恒温恒湿室(21±1℃，50％±5％湿度)内静坐30分钟后，分别用Cornemeter CM825含水量测试仪对受试者手前臂进行测试，测试受试者前臂内侧基础值，包含参数指标有皮肤水分。涂抹样品，使用量为2mg/cm2，涂抹至样品吸收，测试涂抹样品后15min，30min，60min的皮肤水分。
表4显示了各个样品不同时间质检角质层含水量(Mean±SD，A.U.)。
表4
*表示与基础值相比具有显著性差异(p<0.05)
表5显示了各个样品不同时间质检角质层含水量差值(即测试时间点的数据-基础值)(Mean±SD，A.U.)。
表5
测试样品 15min 30min 60min
空白 -1.56±1.79 -1.00±1.78 -1.04±1.21
实施例1 -2.12±5.03 -2.21±4.37 -2.26±3.15
实施例3 6.93±2.49* 5.37±2.23* 6.62±2.73*
实施例6 2.44±2.93 0.83±2.07 1.54±1.13
实施例9 -0.29±2.44 -0.34±3.07 -1.01±3.01
*表示与基础值相比具有显著性差异(p<0.05)
为模拟护肤品使用条件，本实验使用去离子水将实施例1、实施例3、实施例6、实施例9稀释，使尿素与葡萄糖的重量比之和为10％。此外测试左右手两侧空白点的均值作为空白值与样品进行参照。
由表4和表5可知，涂布后1小时内，空白区域在各个时间测试点与基础值相比略微下降，但下降幅度不具备统计学差异。实施例1稀释后样品在各个时间点的皮肤含水量测试值低于基础值，但不具备统计学意义。实施例9稀释后样品在各个时间点略微皮肤含水量也亦略微下降，但同样不具备统计学意义。值得一提的是，实施例1在涂抹10min后，肉眼可以观察到皮肤表面附着有细微晶体。
尿素与葡萄糖复配样品具有更优的保湿性能。实施例6稀释样品在涂布后各时间点皮肤含水量出现了一定上升，但上升幅度尚不具有统计学差异。实施例3具有最佳的保湿功效，稀释样品在各个时间点皮肤含水量都有明显的提高，且差值具有统计学意义(p<0.05)。
以上实验结果表明：(1)单独使用尿素或葡萄糖的水溶液并不能表现出正面的保湿功效。(2)将尿素与葡萄糖复配可明显提高样品的保湿性能。(3)尿素与葡萄糖的配比对保湿效果有明显的影响。本实验中，尿素与葡萄糖重量比为1:1的实施例3的保湿性能优于尿素与葡萄糖重量比为1:3的实施例6。其原因可能在于：(1)组合物具有更高的抗析出性能，能够促使尿素和葡萄糖被皮肤有效利用。(2)组合物易保持以液态形式存在，有利于其在角质层中的渗透。(3)组合物具有更强的持水能力，有助抵御角质层的水分扩散流失。
实施例10-18：含尿素的组合物的制备
按表6所示的重量称取适量的尿素和葡萄糖，加入200ml规格的PET密封塑瓶中，称取适量去离子水，加入PET密封塑瓶，将PET密封塑瓶封口后，置于恒温振摇机中，于38℃下，以200次/分钟的频率，振摇60min。冷却至室温，备用。
表6显示了包含不同重量百分比的尿素和葡萄糖的组合物及其即时表现的性质。
表6
*振摇时间为24小时
实施例10-18的投料配比、制备振摇即时和冷却至室温后的性状如表6所示。实施例11-18(含水量15-70％)在38℃振摇60min后均为透明澄清液体，冷却至室温后无任何固体析出。实施例10于38℃振摇24h固体亦无法完全溶解，呈现为白色浊液，冷却至室温后固体析出量增加。以上实验结果表明，固定尿素-葡萄糖重量比为1:3时，含水量达到15％即可形成透明澄清液体，且冷却至室温后无固体析出。
测试例4：实施例10-18的高温稳定性考察
称取实施例10-18组合物10g，加入培养皿中。将培养皿置于48℃烘箱加热120小时，将培养皿从烘箱中取出，冷却至室温观察料体性状。
表7显示了不同含水量的尿素和葡萄糖的组合物于48℃烘干120小时及冷却后的性状。
表7
如表7所示，实施例11-18(含水量从15％变化至70％)在48℃敞开加热120h后均呈现为透明澄清可流动液体，未观察到任何固体析出。含水量较高的样品在失水后浓缩后，会形成含水量接近的尿素-葡萄糖-水组合物，故各初始含水量不同的样品在高温烘干较长时间表现出相近的性质。实施例10未完全形成透明澄清溶液，仍有部分固体存在。故48℃烘干120h后，出现明显固体析出的现象。以上实验结果表明，尿素-葡萄糖在适量去离子水溶解后形成的均一透明液体具有更好的高温抗结晶性。
测试例5：实施例10-18的低温稳定性考察
称取实施例10-18的组合物90g，加入PET密封塑瓶中，置入4℃冰箱冷却24小时(h)。将PET密封塑瓶从冰箱中取出，即时观察料体性状。
表8显示了实施例10-18的尿素-葡萄糖组合物于4℃冷却24小时的性状。
表8
如表8所示，实施例10由于有未溶固体充当晶种，在冷却至4℃后析出大量白色固体。实施例11-18(含水量为15％至70％)在4℃冷却24后均呈现为透明澄清可流动液体，无任何固体析出。以上实验结果表明，尿素-葡萄糖复配后溶于适量水的均一透明液体具有良好的低温抗结晶性。
测试例6：实施例10-18的冻融稳定性考察
称取实施例10-18的组合物90g，加入PET密封塑瓶中，置入-18℃冰箱冷却24h，将PET密封塑瓶从冰箱中取出，即时观察料体性状。
表9显示了实施例10-18的尿素-葡萄糖组合物于-18℃冷冻24h及室温静置解冻24h后的性状。
表9
各样品-18℃冷冻24h，及室温静置解冻24h后的性状汇总于表9。由于未溶固体充当晶种，实施例10冷冻至-18℃之后大量晶体以白色冰沙状析出，仅有少量液体存在，且解冻后依然有大量固体未溶。含水量较高的实施例16-18在-18℃冷冻后表现出接近于溶液的性质，实施例17和实施例18在冷冻后冻结，呈现为白色固体，实施例16在冷冻后有极少量固体析出漂浮于液体之中。含水量较低的实施例11和实施例12尽管可以在冷冻即时表现为透明澄清液体，但是在解冻后却有固体析出，且含水量较低的实施例11固体析出量更高。实施例13-15不论在-18℃冷冻即时，还是在室温解冻之后，都表现为透明澄清液体。以上实验结果表明，固定尿素-葡萄糖重量比为1:3时，加入合适比例的去离子水的组合物可表现出良好且完全不同于单一溶质溶液的冻融稳定性。
实施例19-25：含尿素的组合物的制备
按表10所示的重量称取适量的尿素和其它单糖，加入200ml规格的PET密封塑瓶中，称取适量去离子水，加入PET密封塑瓶，将PET密封塑瓶封口后，置于恒温振摇机中，于38℃下，以200次/分钟的频率，振摇60min。冷却至室温，备用。
表10显示了包含不同重量百分比的尿素和单糖的组合物及其即时表现的性质。
表10
实施例19-25的投料配比如表10所示。室温下果糖和甘露糖的溶解度分别为375g/100g水和248g/100g水。在室温下，果糖与甘露糖的饱和水溶液的含水量均低于30％，故含水量为30％的果糖(实施例19)与甘露糖(实施例21)的样品，在38℃及室温下，均呈现为透明澄清溶液。固定含水量为30％时，尿素-果糖(实施例20)和尿素-甘露糖(实施例22)重量比为1:3的样品，不论在38℃即时还是冷却至室温后，同样呈现为透明澄清溶液。
半乳糖在室温的溶解度为10.3g/100g水，其饱和溶液在室温的溶质含量为9.3％。将重量比为50％的半乳糖与水混合(实施例23)，因半乳糖含量远高于半乳糖饱和溶解度，故有大量未能溶解，不论在38℃还是室温，均表现为棕黄色浊液。实施例24仍固定含水量为50％，但将12.5％的半乳糖替换为尿素，复配之后的组合物不论38℃或室温，固体均可完全溶解，表现为透明棕黄均一溶液。该实验结果表明，将半乳糖与尿素复配后，可大大增加半乳糖在水溶液中的溶解度。实施例25固定尿素-半乳糖重量比，将含水量下调为30％，此时固体完全无法溶解，表现为棕黄色悬浊液。
测试例7：高温稳定性考察
称取实施例19-24组合物10g，加入培养皿中。将培养皿置于48℃烘箱加热120小时，将培养皿从烘箱中取出，冷却至室温观察料体性状(注：实施例23因半乳糖溶解度低，摇匀后取出1.5g，加水8.5g摇匀溶解后再行测试)。
表11显示了不同重量比的尿素-单糖组合物于48℃烘干120h及冷却后的性状。
表11
表11列出了各样品在48℃烘干及烘干后样品室温放置后的性质。果糖(实施例19)、甘露糖(实施例21)、半乳糖(实施例23)的水溶液，在48℃干燥条件下，迅速损失水分导致晶体析出。以上三个样品，48℃敞开放置24h后，及完全转化为大量颗粒状晶体覆盖的糖壳。且在室温放置后，料体无任何变化，未观察到任何吸湿痕迹。
将尿素与以上三种单糖以1:3的质量比复配后，其48℃干燥条件下性质有显著差异。尿素-果糖(实施例20)及尿素-甘露糖(实施例22)在48℃敞开放置120h后，未观察到任何晶体析出，分别呈现为微黄透明糖浆及无色透明糖浆。尿素-半乳糖(实施例24)在48℃放置后24h，有些微细小针状晶体析出覆盖料体而略显浑浊，随着时间增长晶体不断生长使得料体浊度逐渐提高。
此外，尿素与单糖复配的样品，在室温敞开放置时表现出明显的吸湿性。尿素-果糖(实施例20)及尿素-甘露糖(实施例22)在室温放置后，因吸收空气中的水分，使料体的流动性有明显提升。尿素-半乳糖(实施例24)样品在室温放置后，部分料体吸潮溶解(约30％)，转变为透明微黄易流动液体。
以上实验结果表明，将尿素与果糖、甘露糖、半乳糖三种单糖复配后，所制备的组合物具有显著优于单糖水溶液的高温抗结晶性，且在室温中表现尿素与单糖晶体所不具备的吸湿性。表明复配后的组合物具有更强的亲水性。
测试例8：低温稳定性考察
称取实施例20、实施例22和实施例24的组合物90g，加入PET密封塑瓶中，置入4℃与-18℃冰箱冷却24小时。将PET密封塑瓶从冰箱中取出，即时观察料体性状。
表12显示了不同单糖与尿素的组合物于4℃以及-18℃冷却24h的性状。
表12
表12展示了实施例20、22和24在4℃及-18℃冷却24h的性状。实施例20、实施例22,和实施例24在4℃冷却24h后与室温相比无明显变化，未观察到固体析出，表现为均一透明液体。实施例20和22在-18℃冷冻24h后，仍然表现为透明澄清液体，未观察到任何结晶析出。而实施例24在冷冻后，完全结晶转变为棕黄色固体，可观察到针状晶体的纹理。以上实验结果表明，合适配比的尿素-单糖组合物，在低温下可表现出良好的抗结晶性。在本申请所报道的单糖中，葡萄糖、果糖和甘露糖的表现优于半乳糖。
测试例9：保湿性能考察
(1)志愿者选取：选取10名手前臂部位无明显疤痕、无明显干燥脱屑及色素沉着的18-60岁健康成年人作为受试者。
(2)受试物选取：实施例21和22称取组合物14.3g，加入去离子水85.7g，实施例23和24称取组合物20g，加入去离子水80g(稀释后样品溶质质量和为总重的10％)。振摇使溶液分散均匀，并以清水作为对照。
(3)描点及分组：对手前臂部位进行描点和分组，每个志愿者描点面积为2×4cm2，实验共分5组：空白组、实施例21组、实施例22组、实施例23组、实施例24组。
(4)
测定皮肤生理参数基础值：用清水清洁受试者手前臂，使受试者在恒温恒湿室(21±1℃，50％±5％湿度)内静坐30分钟后，分别用Cornemeter CM825含水量测试仪对受试者手前臂进行测试，测试受试者前臂内侧基础值，包含参数指标有皮肤水分。涂抹样品，使用量为2mg/cm2，涂抹至样品吸收，测试涂抹样品后15min，30min，60min的皮肤水分。
表13显示了各个样品不同时间质检角质层含水量(Mean±SD，A.U.)。
表13
*表示与基础值相比具有显著性差异(p<0.05)
表14显示各个样品不同时间质检角质层含水量差值(测试时间点数据-基础值)(Mean±SD，A.U.)。
表14
测试样品 15min 30min 60min
空白 -1.56±1.79 -1.00±1.78 -1.04±1.21
实施例1 -2.12±5.03 -2.21±4.37 -2.26±3.15
实施例6 2.44±2.93 0.83±2.07 1.54±1.13
实施例21 0.37±0.68 0.07±1.68 -0.59±1.00
实施例22 2.78±2.38 2.12±3.20 1.78±2.13
实施例23 0.16±2.45 -0.12±2.04 -0.40±2.05
实施例24 1.83±1.97 2.53±2.41 2.31±1.87
*表示与基础值相比具有显著性差异(p<0.05)
为模拟护肤品使用条件，本实验使用去离子水将实施例21-24按特定比例稀释，使尿素与单糖的重量比之和为10％。此外测试左右手两侧空白点的均值作为空白值与样品进行参照。为方便对比，将测试例4中实施例1和实施例6的数据一并列入表13和表14中。
由表13和表14可知，在涂布1小时内，空白样在各个时间点皮肤含水量相较于基础值略微下降。实施例21(甘露糖)和实施例23(半乳糖)在涂布后一小时内，皮肤含水量无明显变化。而实施例22(尿素+甘露糖)与实施例24(尿素+半乳糖)在测试阶段内使皮肤含水量有一定提升，但提升幅度尚不足以与基准值产生统计学差异(p<0.05)。
以上实验结果表明，测试例4中得出的以下结论在单糖范围内具有可推广性：(1)单独使用葡萄糖未表现出正面的保湿性能。(2)将葡萄糖与尿素复配后，样品的保湿性能优于单独使用葡萄糖和尿素。同属于单糖的甘露糖与半乳糖，在本测试中均表现出与葡萄糖类似的性质，其原因应当与测试例4的推断一致。

Claims (4)

1.单糖在包含尿素的水性组合物中减少尿素结晶析出的用途，其中，尿素作为具有保湿功效的有效成分，所述水性组合物由单糖、尿素和水组成，其为下列水性组合物1-3中的任意一种：
水性组合物1：组合物中单糖为葡萄糖，尿素与葡萄糖的重量比为1:3，组合物中含水量为15-40重量％；
水性组合物2：组合物中单糖为甘露糖，尿素与甘露糖的重量比为1:3，组合物中含水量为30重量％；
水性组合物3：组合物中单糖为半乳糖，尿素与半乳糖的重量比为1:3，组合物中含水量为50重量％。
2.单糖在包含水性组合物的皮肤外用剂中减少尿素结晶析出的用途，其中，尿素作为具有保湿功效的有效成分，所述水性组合物由单糖、尿素和水组成，其为下列水性组合物1-3中的任意一种：
水性组合物1：组合物中单糖为葡萄糖，尿素与葡萄糖的重量比为1:3，组合物中含水量为15-40重量％；
水性组合物2：组合物中单糖为甘露糖，尿素与甘露糖的重量比为1:3，组合物中含水量为30重量％；
水性组合物3：组合物中单糖为半乳糖，尿素与半乳糖的重量比为1:3，组合物中含水量为50重量％。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述皮肤外用剂是乳液。
4.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述皮肤外用剂选自：洁面乳、化妆水、膏霜、面膜。
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