CN112812072B - 一种含氘和烯基的三氮唑衍生物及制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氘和烯基的三氮唑衍生物及制备方法与应用，其化学结构如式(I)所示：
其中，R选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C1‑C6直链或支链的烷基，C1‑C2直链或支链烷氧基。以端炔、2,4,6‑三溴苯基叠氮化合物、硼氘化钠为原料，在40～80℃下，在催化剂和添加剂的作用下进行反应。本发明的方法能定位引入D元素，且成本较低，操作简单，条件温和易于控制，适宜大规模生产；三氮唑衍生物官能团丰富，化学性质稳定，具有一定的药物活性，在药物合成和工业生产等领域有着重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氘和烯基的三氮唑衍生物及制备方法与应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
1,2,3-三氮唑衍生物在药物、材料、有机合成中发挥着重要作用，尤其在药物制备和修饰过程中不同官能团的引入能够产生不同的药效。氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使得C-D键比C-H键更加稳定(6-9倍)，因而在代谢位点或异构位点引入氘原子则可能提高药物分子的化学和代谢稳定性。将药物分子中的氢用氘取代后，可能封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成，此外，由于C-D键伸缩振动频率更低，断裂活化能更高，反应速率更慢(kH>kD)。所以氘代可以减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。因此，可以通过降低单次给药剂量，同时在不影响药物的药理活性情况下实现降低药物的毒副作用的目标。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中，成为突破化合物专利和规避新药研发风险最简单和最直接的方式之一。因此，氘代三氮唑类化合物官能团的改进引起了人们的广泛探索。
在现有活性分子或者药物的基础上发现性质更优秀的氘代药物的研究在二十一世纪初引起了人们的广泛关注。2017年4月，首个氘代药物—Austedo(1，dextromethorphan，氘代丁苯那嗪)获得美国FDA批准，用于治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动的治疗。然而，在化学和生物科学中氘的广泛应用需要寻找有效的方法来将其安装在有机分子中。引入氘目前包含以下三种策略：直接交换、脱卤氘化以及自由基介导的烯烃双功能化。
然而，在发明人在研究过程中发现，这些合成方法中存在以下局限性：(1)只在烷烃、烯烃中引入D，在复杂化合物如三氮唑中引入D的实例暂未发现。(2)反应条件繁琐，反应需多步进行，难以控制。(3)多以D2O为氘源，对其他的氘源如NaBD4的发掘利用较少。(4)不能实现定向单一引入氘。(5)反应产率较低。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的一方面是提供一种含氘和烯基的三氮唑衍生物及制备方法与应用，首次实现了一步高效在1,2,3-三氮唑中定向引入D和丙烯基两种官能团，同时能够利用端炔、2,4,6-三溴苯基叠氮化合物、硼氘化钠一步合成N1-[(3-氘)-丙烯基]-1,2,3-三氮唑，从而使得合成产物具有了双官能团的优势，丰富了三氮唑类衍生物在药物化学中所发挥的重要作用；同时该方法成本较低，反应条件温和易于控制，产率较高。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种含氘和烯基的三氮唑衍生物，其化学结构如式(I)所示：
其中，R选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C1-C6直链或支链的烷基，C1-C2直链或支链烷氧基。
另一方面，一种上述含氘和烯基的三氮唑衍生物的制备方法，以端炔、2,4,6-三溴苯基叠氮化合物、硼氘化钠为原料，在40～80℃下，在催化剂和添加剂的作用下进行反应；其中，所述催化剂为铜盐、二价钯盐，添加剂为三乙胺、DBU、NaOH、EDTA、DMAP、PMDETA、三苯基膦、三环己基膦、吡啶、咪唑、吡唑、2,2-联吡啶中的一种或多种；
2,4,6-三溴苯基叠氮化合物化学式为
端炔的化学式为
R选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C1-C6直链或支链的烷基，C1-C2直链或支链烷氧基。
第三方面，一种上述含氘和烯基的三氮唑衍生物在肝癌细胞生长抑制剂中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种一步高效地在三氮唑衍生物中定向引入D和丙烯基官能团的方法，丰富了三氮唑类化合物的药物性质，充分发挥了其在药物合成化学领域中的优势。该方法简便、高效，所用到的原料及催化剂易得且无毒、步骤少、成本低、条件温和可控，本公开提供的方法适宜大规模生产。经过实验数据表明，本发明提供的三氮唑衍生物对具有一定的HepG2抑制活性，可以用作肝癌细胞生长抑制剂，甚至可以通过丙烯基对三氮唑衍生物从而提高HepG2抑制活性。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本公开实施例4制备的化合物4a的1H-NMR的核磁共振谱图；
图2为本公开实施例4制备的化合物4a的13C-NMR的核磁共振谱图；
图3为本公开实施例10制备的化合物4b的1H-NMR的核磁共振谱图；
图4为本公开实施例10制备的化合物4b的13C-NMR的核磁共振谱图；
图5为本公开实施例11制备的化合物4c的1H-NMR的核磁共振谱图；
图6为本公开实施例11制备的化合物4c的13C-NMR的核磁共振谱图；
图7为本公开实施例12制备的化合物4d的1H-NMR的核磁共振谱图；
图8为本公开实施例13制备的化合物4e的1H-NMR的核磁共振谱图；
图9为本公开实施例13制备的化合物4e的13C-NMR的核磁共振谱图；
图10为本公开实施例14制备的化合物4f的1H-NMR的核磁共振谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种含氘和烯基的三氮唑衍生物，其化学结构如式(I)所示：
其中，R选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C1-C6直链或支链的烷基，C1-C2直链或支链烷氧基。
该实施方式的一些实施例中，所述芳基选自苯基和取代苯基。
该实施方式的一些实施例中，所述芳基选自苯基和被卤素、烷基或烷氧基所取代的苯基。
在一种或多种实施例中，所述卤素选自F、Cl、Br、I。
在一种或多种实施例中，所述烷基选自C1-C5直链或C1-C5支链烷基。
在一种或多种实施例中，所述C1-C5直链烷基选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基。
在一种或多种实施例中，所述C1-C5支链烷基选自异丙基、叔丁基、异丁基、异戊基。
该实施方式的一些实施例中，所述烷氧基选自C1-C2直链或支链烷氧基。
该实施方式的一些实施例中，所述C1-C2直链或支链烷氧基选自甲氧基、乙氧基等。
该实施方式的一些实施例中，所述杂芳基含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自N、O和S。
具体的，R选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、4-溴苯基、1-羟基苄基。
本发明的另一种实施方式，提供了一种上述含氘和烯基的三氮唑衍生物的制备方法，以端炔、2,4,6-三溴苯基叠氮化合物、硼氘化钠为原料，在40～80℃下，在催化剂和添加剂的作用下进行反应；其中，所述催化剂为铜盐、二价钯盐，其中，一价铜盐为CuI、CuTc、CuOAc、CuO、CuCl、CuBr、Cu2S、噻吩-2-甲酸亚铜、四氟硼酸四乙腈铜、溴化亚铜二甲硫醚中的一种；二价铜盐为CuSO4、CuCl2、Cu(OAc)2中的一种，二价钯盐为Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAC)2、Pd(PPh3)2Cl2中的一种；添加剂为三乙胺、DBU、NaOH、EDTA、DMAP、PMDETA、三苯基膦、三环己基膦、吡啶、咪唑、吡唑、2,2-联吡啶中的一种或多种；
2,4,6-三溴苯基叠氮化合物化学式为
端炔的化学式为
R选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C1-C6直链或支链的烷基，C1-C2直链或支链烷氧基。R如上所述。
反应式为：
该实施方式的一些实施例中，催化剂为一价铜盐和二价钯盐。
该实施方式的一些实施例中，一价铜盐为碘化亚铜、硫化亚铜、氧化亚铜、醋酸亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜。该催化剂能够提高原料的转化率和产物的产率。该实施方式的一些实施例中，当一价铜盐为碘化亚铜时，二价钯盐为Pd(PPh3)4时，能够进一步提高三氮唑衍生物的产率。
该实施方式的一些实施例中，当添加物为三乙胺时，能够提高原料的转化率和产物的产率。
该实施方式的一些实施例中，当反应的温度为60±8℃时，能够进一步提高原料的转化率和产物的产率。
为了使端炔、2,4,6-三溴苯基氮化合物、硼氘化钠混合均匀，该实施方式的一些实施例中，将原料添加至溶剂中溶解，在加入添加剂及催化剂的作用下，加热进行反应。
溶剂选自水、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈(CH3CN)、1,4-二氧六环、二甲基亚砜(DMSO)、乙二醇中的一种或多种。该实施方式的一些实施例中，溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、乙腈(CH3CN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、二氯甲烷、甲醇中的一种，该溶剂提高原料的转化率，同时提高产物的产率。当溶剂为二甲基亚砜时，原料的转化率、产物的产率更高。
该实施方式的些实施例中，端炔、2,4,6-三溴苯基氮化合物、硼氘化钠的摩尔比为1～7：1～6：1～3。该系列实施例中，端炔、2,4,6-三溴苯基叠氮化合物、硼氘化钠的摩尔比为6：5：1。
该实施方式的一些实施例中，一价铜盐的添加量为原料总质量的10％～50％，二价钯盐的添加量为原料总质量的10％。
该系列实施例中，一价铜盐的添加量为原料总质量的20％，二价钯盐的添加量为原料总质量的2％。
该实施方式的一些实施例中，反应时间为0～4h，反应时间不为0。
该系列实施例中，反应时间为4±0.5h。
为了提高三氮唑衍生物的纯度，该实施方式的一些实施例中，将反应后溶液加入萃取溶剂进行萃取获得有机相，将有机相中的溶剂去除，进行硅胶柱层析，获得三氮唑衍生物。
该系列实施例中，萃取采用的萃取溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正己烷、环己烷、石油醚或二氯甲烷中的一种或多种。
该系列实施例中，萃取采用的萃取溶剂为二氯甲烷。
该系列实施例中，所述萃取进行1～3次，每次使用5～20mL萃取溶剂。
该系列实施例中，获得有机相采用无水硫酸镁进行干燥，再去除有机溶剂。
该系列实施例中，硅胶柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯。
该系列实施例中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～20:1～4。
该系列实施例中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:3。采用该洗脱液能够获得纯度更高的三氮唑衍生物。
本发明的第三种实施方式，提供了一种上述含氘和烯基的三氮唑衍生物在肝癌细胞生长抑制剂中的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
将化合物1a即对甲基苯乙炔(0.0270mL，0.24mmol)、化合物2a即2,4,6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的乙腈中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入氯化亚铜(0.0008g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4a的产率为47％。
实施例2
将化合物1a即对甲基苯乙炔(0.0270mL，0.24mmol)、化合物2a即2,4,6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的乙腈中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入氧化亚铜(0.0012g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4a的产率为43％。
实施例3
将化合物1a即对甲基苯乙炔(0.0270mL，0.24mmol)、化合物2a即2,4,6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的乙腈中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、醋酸钯(0.0009g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4a的产率为67％。
实施例4
将化合物1a即对甲基苯乙炔(0.0270mL，0.24mmol)、化合物2a即2,4,6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的乙腈中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4a的产率为86％。
实施例5
将化合物1a即对甲基苯乙炔(0.0270mL，0.24mmol)、化合物2a即2,4,6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的甲苯中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4a的产率为58％。
实施例6
将化合物1a即对甲基苯乙炔(0.0270mL，0.24mmol)、化合物2a即2,4,6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的二氯甲烷中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4a的产率为64％。
实施例7
将化合物1a即对甲基苯乙炔(0.0270mL，0.24mmol)、化合物2a即2,4,6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的甲醇中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4a的产率为70％。
实施例8
将化合物1a即对甲基苯乙炔(0.0270mL，0.24mmol)、化合物2a即2,4,6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、氢氧化钠(0.0676mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的乙腈中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4a的产率为55％。
实施例9
将化合物1a即对甲基苯乙炔(0.0270mL，0.24mmol)、化合物2a即2,4,6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、PMDEPA(0.7520mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的乙腈中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4a的产率为48％。
实施例1～9的反应如下所示：
化合物4a:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(s,1H),7.82–7.68(m,2H),7.25(d,J＝7.7Hz,2H),5.50(s,1H),4.98(q,J＝1.3Hz,1H),2.47–2.42(m,2H),2.39(s,3H).如图1所示。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ139.31,138.23,129.55,127.45,125.74,116.37,103.58,21.32,19.49.如图2所示。HRMS(ESI)m/z calculated for C12H12DN3[M+Na]+:223.1070,found:223.1094.
实施例10
将化合物1b即3-甲基苯乙炔(0.0290mL，0.24mmol)、化合物2a即2，4，6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的乙腈中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4b的产率为91％。
反应如下所示：
化合物4b:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.71(tt,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.64(dq,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(ddt,J＝7.6,1.8,0.9Hz,1H),5.51(d,J＝1.1Hz,1H),4.99(p,J＝1.3Hz,1H),2.46–2.42(m,2H),2.42–2.40(m,3H).如图3所示。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ147.84,139.26,138.57,130.14,129.13,128.77,126.52,122.94,116.70,103.67,21.46.如图4所示。HRMS(ESI)m/z calculated forC12H12DN3[M+Na]+:223.1070,found:223.1088.
实施例11
将化合物1c即4-乙基苯乙炔(0.0360mL，0.24mmol)、化合物2a即2，4，6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的乙腈中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4c的产率为88％。
反应如下所示：
化合物4c:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(s,1H),7.85–7.66(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),5.50(d,J＝1.2Hz,1H),4.98(q,J＝1.3Hz,1H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),2.47–2.40(m,2H),1.28(d,J＝7.6Hz,4H).如图5所示。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ147.82,144.60,139.29,128.37,127.69,125.84,116.37,103.56,28.70，19.04,15.52.如图6所示。HRMS(ESI)m/z calculated for C13H14DN3[M+Na]+:237.1227,found:237.1235.
实施例12
将化合物1d即4-叔丁基苯乙炔(0.0350mL，0.24mmol)、化合物2a即2，4，6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的乙腈中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4d的产率为90％。
反应如下所示：
化合物4d:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(s,1H),7.85–7.70(m,2H),7.54–7.41(m,2H),5.50(s,1H),4.98(t,J＝1.3Hz,1H),2.47–2.41(m,2H),1.35(s,9H).如图7所示。
HRMS(ESI)m/z calculated for C15H18DN3[M+Na]+:265.1540,found:265.1548.
实施例13
将化合物1e即4-溴苯乙炔(0.0380mL，0.24mmol)、化合物2a即2，4，6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的乙腈中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4e的产率为88％。
反应如下所示：
化合物4e:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(s,1H),7.81–7.65(m,2H),7.62–7.54(m,2H),5.51(d,J＝1.4Hz,1H),5.01(q,J＝1.4Hz,1H),2.47–2.39(m,2H).如图8所示。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ146.71,139.21,134.24,132.05,129.24,127.34,122.29,116.82,104.01,19.48.如图9所示。HRMS(ESI)m/z calculated for C11H9DBrN3[M+Na]+:287.0019,found:287.0025.
实施例14
将化合物1f即1-苯基-2-丙炔-1-醇(0.0330mL，0.24mmol)、化合物2a即2，4，6-三溴苯基叠氮化合物(0.0820g，0.2mmol)，化合物3a即硼氘化钠(0.0042g，0.1mmol)、三乙胺(0.5000mL，3.6mmol)，加入到1.5mL的乙腈中，在60℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0015g，0.008mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0047g，0.004mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝100:3)得到化合物4f的产率为92％。
反应如下所示：
化合物4f:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.49(s,1H),8.48–8.38(m,2H),7.65–7.60(m,1H),7.54(tt,J＝6.8,1.4Hz,2H),5.73–5.64(m,1H),5.12(q,J＝1.4Hz,1H),2.48–2.40(m,2H),2.04(s,1H),1.68(s,1H).如图10所示。HRMS(ESI)m/z calculated for C12H12ON3O[M+Na]+:239.1019,found:239.1025.
采用制备的化合物4a～4f对肝癌细胞(HepG2)的生长抑制活性测定。
实验材料：DMEM培养基，磷酸盐缓冲液，胎牛血清，胰蛋白酶，青霉素-链霉素混合液(100×双抗)，MTT，CT-FBS，96孔细胞培养板，人肝癌细胞HepG2，CKX53倒置光学显微镜，MCO-170AICUVL细胞培养箱，SW-CJ-1FD超净工作台，Centrifuge542R冷冻离心机，infiniteF50吸收光酶标仪，MLS-3781L-PC高压灭菌器。
实验方法：取对数生长期细胞，用含10％FBS的DMEM培养基稀释成均匀的细胞悬液，按照细胞数4500/孔接种于96孔培养板，100μL/孔。12h后分别加入100μL含不同浓度化合物的细胞培养基，同时设立空白对照为200μL空白培养基，100％对照为100μL细胞悬液和100μL空白培养基。每个浓度设5个复孔，加毕，置37℃，5％CO2恒温培养箱中孵育48h。随后每孔加入20μL 0.5％的MTT溶液继续于培养箱中培养4h，于3000rpm转速离心10min后弃去培养基，每孔加入DMSO 150μL，再将其置于37℃恒温摇床震摇10min。在波长为490nm条件下测定吸光度值。
计算获得的抑制率如表1所示。
表1.化合物在2.5μM和10μM浓度下对HepG2的抑制率
由表1可知，化合物4a-4f对肝癌细胞的生长均有抑制活性。其中，化合物4f对对肝癌细胞的生长有较强抑制活性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (21)
1.一种含氘和烯基的三氮唑衍生物在制备肝癌细胞生长抑制剂中的应用；所述含氘和烯基的三氮唑衍生物的化学结构如式I所示：
其中，R选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、4-溴苯基、1-羟基苄基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征是，所述的含氘和烯基的三氮唑衍生物，其的制备方法是以端炔、2,4,6-三溴苯基叠氮化合物、硼氘化钠为原料，在40～80℃下，在催化剂和添加剂的作用下进行反应；其中，所述催化剂为铜盐、二价钯盐，添加剂为三乙胺、DBU、NaOH、EDTA、DMAP、PMDETA、三苯基膦、三环己基膦、吡啶、咪唑、吡唑、2,2-联吡啶中的一种或多种；
2,4,6-三溴苯基叠氮化合物化学式为
端炔的化学式为
R选自4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、4-溴苯基、1-羟基苄基。
3.如权利要求2所述的应用，其特征是，所述的含氘和烯基的三氮唑衍生物的制备方法中催化剂为一价铜盐和二价钯盐。
4.如权利要求3所述的应用，其特征是，所述一价铜盐为碘化亚铜、硫化亚铜、氧化亚铜、醋酸亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜。
5.如权利要求3所述的应用，其特征是，所述一价铜盐为碘化亚铜，二价钯盐为Pd(PPh3)4。
6.如权利要求2所述的应用，其特征是，所述的含氘和烯基的三氮唑衍生物的制备方法中添加剂为三乙胺。
7.如权利要求2所述的应用，其特征是，所述的含氘和烯基的三氮唑衍生物的制备方法中反应温度为60±8℃。
8.如权利要求2所述的应用，其特征是，所述的含氘和烯基的三氮唑衍生物的制备方法中将原料添加至溶剂中溶解，在加入添加剂及催化剂的作用下，加热进行反应。
9.如权利要求2所述的应用，其特征是，所述的含氘和烯基的三氮唑衍生物的制备方法中溶剂为二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、甲醇中的一种。
10.如权利要求2所述的应用，其特征是，所述的含氘和烯基的三氮唑衍生物的制备方法中端炔、2,4,6-三溴苯基氮化合物、硼氘化钠的摩尔比为1～7：1～6：1～3。
11.如权利要求3所述的应用，其特征是，所述一价铜盐的添加量为原料总质量的10％～50％，二价钯盐的添加量为原料总质量的10％。
12.如权利要求3所述的应用，其特征是，所述一价铜盐的添加量为原料总质量的20％，所述二价钯盐的添加量为原料总质量的2％。
13.如权利要求2所述的应用，其特征是，所述的含氘和烯基的三氮唑衍生物的制备方法中反应时间为0～4h，反应时间不为0。
14.如权利要求2所述的应用，其特征是，所述的含氘和烯基的三氮唑衍生物的制备方法中将反应后溶液加入萃取溶剂进行萃取获得有机相，将有机相中的溶剂去除，进行硅胶柱层析，获得三氮唑衍生物。
15.如权利要求14所述的应用，其特征是，所述萃取过程采用的萃取溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正己烷、环己烷、石油醚或二氯甲烷中的一种或多种。
16.如权利要求14所述的应用，其特征是，所述萃取过程采用的萃取溶剂为二氯甲烷。
17.如权利要求14所述的应用，其特征是，所述萃取过程进行1～3次，每次使用5～20mL萃取溶剂。
18.如权利要求14所述的应用，其特征是，所述萃取过程后获得的有机相采用无水硫酸镁进行干燥，再去除有机溶剂。
19.如权利要求14所述的应用，其特征是，所述硅胶柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯。
20.如权利要求19所述的应用，其特征是，所述硅胶柱层析中使用的洗脱液石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～20:1～4。
21.如权利要求19所述的应用，其特征是，所述硅胶柱层析中使用的洗脱液石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:3。
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| Bimetal-Catalyzed Cascade Reaction for Efficient Synthesis of N-Isopropenyl 1,2,3-Triazoles via In-Situ Generated 2-Azidopropenes;Zhenhua Liu，等;《Chemistry - An Asian Journal》;20191231;第14卷(第12期);2149-2154 * |
| Zhenhua Liu，等.Bimetal-Catalyzed Cascade Reaction for Efficient Synthesis of N-Isopropenyl 1,2,3-Triazoles via In-Situ Generated 2-Azidopropenes.《Chemistry - An Asian Journal》.2019,第14卷(第12期),2149-2154. * |
| 郝文静.金属催化N2-苄基/N1-异丙烯取代1,2,3-三氮唑合成研究.《山东师范大学硕士学位论文》.2020,第71-82页第三章. * |
| 金属催化N2-苄基/N1-异丙烯取代1,2,3-三氮唑合成研究;郝文静;《山东师范大学硕士学位论文》;20200215;第70-82页第三章 * |
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