CN112791137A - 三种五味子提取物及其制备工艺和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了三种五味子提取物及其制备工艺和应用，属于医药技术领域。五味子提取物制备方法为：五味子用CSFE法处理得提取物A，室温放置分层后得提取物B(富含五味子乙素)和提取物C(富含五味子醇甲)。水煮药渣，滤液加入β‑环糊精包合吸附药渣中残余脂溶性活性成分，滤出得包合吸附木脂素。滤液再浓缩，醇沉，得五味子多糖。分别将包合吸附木脂素和多糖与提取物A、B、C合并，得提取物Ⅰ、提取物Ⅱ和提取物Ⅲ。三种提取物有效部位含量占提取物的50％以上，由总木脂素、亚油酸、多糖三类活性成分组成，总木脂素在18‑25％之间。这三种提取物中乙素与醇甲比例不同，可分别开发出不同新药，分别用于抗抑郁、安眠、益智等适应症。

Description

三种五味子提取物及其制备工艺和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及三种五味子提取物及其制备工艺和应用。
背景技术
五味子(北五味子)主要分布在我国东北和内蒙北部，果实入药，临床主要用于抗抑郁、安眠、镇静、益智、保肝，并有降血糖作用。五味子的主要药效学活性成分为五味子总木脂素，其中含量最高的木脂素是五味子醇甲和五味子乙素。研究证明五味子干燥成熟的果实中醇甲含量大大高于乙素。2015年中国药典收载的五味子质量标准，含量测定为高效液相测定，五味子干燥果实含五味子醇甲不得少于0.40％。
同时大量研究证明，五味子干燥果实中乙素的含量为0.1834％～0.235％，平均值约为0.2％[文献4：谭晓虹，王志宝，赵倩，HPLC测定南、北五味子中五味子甲素和五味子乙素的含量.(J),中成药，2010,32(1),155-157；文献5：王洋，牛遇达，刘桂丰，北五味子中五味子甲素及乙素含量的高效液相色谱分析(J)，林产化学与工业，2007,27,1:85～88.]，上述事实说明五味子干燥果实中乙素含量和醇甲含量分别约为0.2wt.％和0.4wt.％，即五味子干燥果实中乙素∶醇甲含量的重量比例约为1:2。
大量研究证明，超临界CO2萃取(以下简称CSFE)制备的五味子提取物中主要活性成分总五味子木脂素含量最高。但从大量CSFE提取五味子果实的研究报道介绍中可见：现有CSFE提取工艺对醇甲提取的不充分。如有报道介绍：北五味子CSFE提取物中乙素含量2.89％，醇甲含量2.25％[文献6：戴军，徐佐旗，赵婷，超临界CO2提取五味子木脂素的工艺研究[J]食品与药品，2010，12(9):312～315.]。这一提取物中乙素:醇甲的比例仅为1∶0.78[文献6：戴军，徐佐旗，赵婷，超临界CO2提取五味子木脂素的工艺研究[J]食品与药品，2010，12(9):312～315.]。这是CSFE提取技术的特点造成的不足，因为CSFE提取技术更易于充分提出脂溶性大的成分。
五味子主要活性成分总木脂素都是脂溶性成分，如果要高度有效的提出总木脂素，则选择的CSFE条件常见的是可以高度富集亲脂性较大的五味子乙素等非极性成分的工艺条件，而这样的工艺条件就不能充分提出五味子总木脂素中极性相对较大的醇甲。因而，目前还缺少更充分的提取出五味子果实中的总木脂素和其他有效成分的方法
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足之处，本发明的目的在于提供三种五味子提取物及其制备工艺和应用，该五味子提取工艺可行、高效且环保，能够高度富集五味子有效部位，本方法制备的三种提取物中的有效部位含量占提取物质量的50％以上。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
三种五味子提取物的制备工艺，是以北五味子果实药材为原材料进行处理，制备出提取物Ⅰ、提取物Ⅱ和提取物Ⅲ；该工艺具体包括如下步骤：
(1)将五味子果实药材采用超临界CO2萃取法(以下简称CSFE)提取得脂溶性提取物A；
(2)将步骤(1)制得的脂溶性提取物A在室温条件下放置，放置后自然分为上下两层，将上下两层分离后，得到上层的油状提取物B(富含五味子乙素)和下层的乳状提取物C(富含五味子醇甲)；
(3)将经步骤(1)提取完脂溶性活性成分(脂溶性提取物A)之后的药渣进行水煮，所得水煎液进行过滤，所得滤液Ⅰ中加入适量β-环糊精，用以包合吸附药渣中残余的脂溶性活性成分(木脂素)，再次过滤，滤出物即为包合吸附提取物；将滤出包合吸附提取物的滤液Ⅱ进行浓缩后，加入95vol.％浓度乙醇，使浓缩液中乙醇浓度达到75vol.％以上，静置醇沉后，进行过滤，滤出物即为五味子粗多糖；
(4)将步骤(1)所得脂溶性提取物A与步骤(3)所得包合吸附提取物及五味子粗多糖合并，得到高有效成分含量的提取物Ⅲ；
(5)将步骤(3)所得到的包合吸附提取物和粗多糖混合，得到包合吸附提取物-粗多糖混合物；将适量的包合吸附提取物-粗多糖混合物与步骤(2)中的提取物B以任意比例合并混合，获得提取物Ⅰ(富含乙素)；将适量的包合吸附提取物-多糖混合物与步骤(2)中的提取物C以任意比例合并混合，得到提取物Ⅱ(富含醇甲)。
上述步骤(1)中，采用超临界CO2萃取法提取得脂溶性提取物A的过程为：称取一定量干燥北五味子果实，粉碎后加入占五味子总重量3％--15％(V/W)的浓度为70-90vol％乙醇溶液为提携剂，进行超临界CO2萃取法提取，提取压力30MPa，提取温度为40℃，CO2流量2L/min，得到五味子油乳状物，即为脂溶性提取物A。
上述步骤(2)中，提取物B(上层油状液)中五味子乙素含量占提取物A中乙素的64-68％，提取物C(下层乳液)中五味子醇甲含量占提取物A中醇甲的63-67％；经检测提取物B、提取物C这两层中的总木脂素含量近似于相同(因五味子果实中还含有其他结构的木脂素如：五味子醇乙、五味子脂甲、五味子甲素等。)。
上述步骤(3)中，所述滤液Ⅰ中加入的β-环糊精占五味子药材重量0.5-10wt.％。
所述提取物Ⅲ中乙素与醇甲的重量比例为1：(1.7～2.1)；所述提取物Ⅰ中乙素与醇甲的含量比例为1：(0.8～1.2)；所述提取物Ⅱ中乙素和醇甲的重量比例为1：(3.2～3.8)。
三种提取物的有效部位含量可占提取物总重量的50％以上，可用于开发中药或天然药的五类新药。提取物的有效部位是由三类有效成份组成，这三类有效成份为总木脂素类、亚油酸和多糖类，这三类有效成分在提取物中的百分比在一定范围内；其中：总木脂素含量为18～25wt.％，亚油酸含量为＞15wt.％，粗多糖含量为>10wt.％。
三种提取物的适应症为：所述提取物Ⅰ应用于可抗压力产生的抑郁症等疾病；所述提取物Ⅱ应用于安眠、益智(有可能开发成抗老年痴呆症的药物)等；所述提取物Ⅲ应用于抗抑郁、安眠、益智等疾病。
所述三种提取物可以单独或与其他药物组合应用于各种治疗相关疾病的药剂中，所制药剂为软胶囊、颗粒剂及配方颗粒等药剂学上允许的口服制剂。也可用于制备成标准提取物，用于制备各种药物制剂。
本发明的优点和有益效果如下：
1、本发明工艺可充分提取出五味子总木脂素中脂溶性最强的五味子乙素等活性成分，又可充分的提出五味子总木脂素中脂溶性相对最小的五味子醇甲等活性成分。使五味子提取物中的总木脂素含量大大提高，其中总提取物中乙素：醇甲的比例近于药材中的比例。
2、本发明将从五味子中得到的提取物一分为二，即可以得到三种新提取物产品。本发明能够非常便捷地将提出的五味子提取物分离成上下两层，上下两层的总木脂素含量相近，但药理活性各有侧重的主要活性成分醇甲和乙素的含量不同，分离后上层为油层，富含五味子乙素，下层为乳层，富含五味子醇甲。
3、本发明工艺还可提出五味子多糖，分别混入上述三种不同乙素：醇甲比例的提取物，增加提取物的生理活性。提取物中还含有同时被提出的另一五味子重要药效学活性成分：亚油酸，这三类活性成分共同组成提取物的有效部位，使这三种提取物有效部位含量占提取物的50％以上，使这三种提取物可开发出不同的五类新药，分别用于抗抑郁、安眠益智等适应症。
4、本发明中总木脂素含量的测定可以采用变色酸水法[文献7：田明，黄玉芬，杨晓明，五味子不同提取工艺活性成分的研究，【J】,中医药信息，2003,20(4)50]，也可以用其它药物分析上能够实现的总木脂素含量测定方法。乙素和醇甲的含量测定可采用高效色谱法或薄层扫描法等。本发明中亚油酸含量的测量可采用高效液相色谱法[文献8：侯冬岩，回瑞华，李铁纯等，五味子中脂肪酸及主要成分亚油酸的分析[J]，鞍山师范学院学报，2001-4,13(2):26-29.]。多糖分析测定可采用紫外光谱法或红外光谱法鉴定[文献9：张兰杰，张维华，赵珊红，北五味子果实中多糖的提取与纯化研究[J]，鞍山师范学院学报2002-03,(1):58-60]。
5、本发明三种提取物制备成药物的服用剂量小，尤其提取物Ⅰ和提取物Ⅱ，这两种分离后的提取物制备成的药物剂量降低程度可较大，可较大程度降低副作用，可较长时间服用。
6、本发明制备的三种五味子提取物可制成软胶囊、颗粒剂、配方颗粒等药剂学上允许的口服制剂及标准提取物。
附图说明
图1为本发明五味子提取物I和提取物II制备工艺流程图。
图2为本发明五味子提取物III制备工艺流程图(至**和*之前完全与图1中工艺流程相同)。
具体实施方式：
以下结合附图详述本发明。
本发明提供三种五味子提取物及其制备工艺，三种五味子提取物的制备工艺流程参考图1-2，具体工艺过程如下：
首先应用二氧化碳超临界萃取工艺，称取一定量干燥北五味子果实，适当粉碎，加入占五味子原料重量3-15％的乙醇溶液(浓度70～90vol.％)为提携剂，提取压力30MPa，提取温度为40℃，CO2流量2L/min，得五味子油乳状物，为脂溶性提取物A。(二氧化碳可循环利用。)
将制得的脂溶性提取物A在室温条件下放置，放置后分层：上层为油状油液，为提取物B。下层为乳状乳液，为提取物C。经检测提取物B、提取物C这两层中的总木脂素含量近似于相同。
定量定性检测初步证明；提取物B(上层油状液)中五味子乙素含量较高。提取物C(下层乳液)中五味子醇甲含量较高。
通过下述方式可获得五味子多糖和药渣中残存的总木脂素：
收集上述提取完总木脂素(五味子乙素和五味子醇甲等多种五味子木脂素)的五味子药渣，加水浸后，加热搅拌煮沸，趁热抽滤。所得滤液Ⅰ加热挥散，浓缩到一定体积后，加入五味子药材投料量0.5-10wt.％的药用β-环糊精，包合、吸附水煮提出的药渣中残余木脂素。滤过，得到总木脂素包合吸附物(以下简称包合吸附物)。所得滤液Ⅱ继续搅拌着挥散到合适体积，加入浓度95vol.％的乙醇溶液，使浓缩液的乙醇浓度达到75vol.％以上，静置沉淀多糖。静置后抽滤得棕褐色粉末，为五味子另一活性成分粗多糖[文献10：孙文娟，吕文伟，于晓凤，等，北五味子粗多糖抗衰老作用的实验研究[J]，中国老年学杂志，2001,21(6)：454—5；文献11：李岩，张明淑，曲绍春等，北五味子粗多糖对环磷酰胺所致小鼠免疫功能低下的保护作用[J]，白求恩医科大学学报，1995,21(6):583-585]。将粗多糖与所得包合吸附物合并混合，得到粗多糖-包合吸附物混合物。烘干备用。
将粗多糖-包合吸附物混合物适当分成两部分，分别混合入上述CSFE提取物分离开的提取物B和提取物C中，搅拌均匀即得两种提取物：粗多糖-包合吸附物混合物与提取物B混合后制成为提取物Ⅰ，粗多糖-包合吸附物混合物与提取物C混合后制成为提取物Ⅱ。
如提取物A不进行分离，而是加入约占提取物A重量的3％-10％的药用β-环糊精做为乳化剂，研磨乳化混合上下油乳两层，并将得到的“粗多糖-包合吸附物混合物”全部混合入，研磨乳化混合均匀，则制成为提取物Ⅲ。
上述三种提取物的特点分别如下：
提取物Ⅰ：总木脂素(富含乙素)、亚油酸、多糖提取物。可用于制备适应症为抗压力产生的抑郁症等的制剂(有研究证明乙素具有抗压力产生的抑郁症的药理活性[文献1])，服用剂量较低，可较长期服用。
提取物Ⅱ：总木脂素(富含醇甲)、亚油酸、多糖提取物。可用于制备具有改善睡眠、益智等作用的制剂(有研究证明醇甲具有安眠、益智的药理活性，还可能成为防治老年痴呆症的药物[文献2-3])，服用剂量较低，可较长期服用。
提取物Ⅲ：总木脂素(乙素：醇甲比例近于生药中比例)、亚油酸、多糖提取物。可用于制备具有抗抑郁、改善睡眠、益智等作用的制剂。
本发明工艺制备出的三种提取物的有效部位占提取物的百分比，及提取物中乙素与醇甲含量的比例见表1。三种提取物中主要木脂素：乙素、醇甲的含量见表2。
表1三种提取物中的三类有效成分的比例
Figure BDA0002941208530000071
表2三种提取物中主要木脂素乙素、醇甲的含量
Figure BDA0002941208530000072
本发明三种五味子提取物制备过程中，采用超临界CO2萃取法(CSFE)提取得脂溶性提取物A时，加入70～90wt.％乙醇作为提携剂。之后提取过程只用及水和乙醇。高度环保。CSFE提取后，再辅以包合吸附方式及水煮醇沉方式，就可以充分提出药渣中残余的活性成分总木脂素及粗多糖。
所制备的三种提取物具有抗压力产生的抑郁症、安眠、镇静、益智及改善老年痴呆症症状等治疗活性。
乙素和醇甲分别具有较强的不同药理活性。药理学研究证明：乙素具有抗压力产生的抑郁症的药理活性[文献1：Yeh C H,lin MW,Lin H C.Anti-neuroinflammation andantidepresssant effects of Schisandrin B in mice[J].FASE,B J,2013,27(4):1099-1105.]，醇甲具有安眠、益智的药理活性，还可能开发成为防治老年痴呆症的药物[文献2：Wei B,Li a,Su D,et al.Development of a UFLC–MS/MS method for simultaneousdetermination of six lignans of Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.In ratplasma and its application to a comparative pharmacokinetic study in normaland insomnic rats[J].J pharm.Biomed Anal,2013,77:120—127.；文献3：周妍妍，刘艳丽，董春雪，等，五味子醇甲对APP/PSI双基因痴呆模型小鼠脑组织突触素、a-突触核蛋白表达的影响[J],中国药理学通报，2013,29(8)：1076-1078.]，(这两种五味子木脂素也具有相同、相似的药理活性)。故这三种乙素与醇甲含量比例不同的提取物，可分别开发成用于不同适应症的药物。这些药物的服用剂量可降低，疗效可提高，可较长期服用。
本发明所制的提取物可以单独或与其他药物组合应用于制备各种治疗相关疾病的药剂中，所制药剂为软胶囊、颗粒剂及配方颗粒等药剂学上允许的口服制剂。
上述三种提取物可被标准化，包括：1)质量标准标准化，如指纹图谱主要成分的峰高比，乙素：醇甲的含量比例等。2)药理活性标准化，包括体外活性测定和动物药效学活性测定结果一致性。标准化的上述三种提取物可做为标准化药物原料出售给制剂公司，做成各种制剂。

Claims (9)

1.三种五味子提取物的制备工艺，其特征在于：该工艺是以北五味子果实药材为原材料进行处理，制备出提取物Ⅰ、提取物Ⅱ和提取物Ⅲ；该工艺包括如下步骤：
(1)将五味子果实药材采用超临界CO2萃取法(以下简称CSFE)提取得脂溶性提取物A；
(2)将步骤(1)制得的脂溶性提取物A在室温条件下放置，放置后自然分为上下两层，将上下两层分离后，得到上层的油状提取物B(富含五味子乙素)和下层的乳状提取物C(富含五味子醇甲)；
(3)将经步骤(1)提取完脂溶性活性成分(脂溶性提取物A)之后的药渣进行水煮，所得水煎液进行过滤，所得滤液Ⅰ中加入适量β-环糊精，用以包合吸附药渣中残余的脂溶性活性成分(木脂素)，再次过滤，滤出物即为包合吸附提取物；将滤出包合吸附提取物的滤液Ⅱ进行浓缩后，加入95vol.％浓度乙醇使浓缩液中乙醇浓度达到75vol.％以上，静置醇沉后，进行过滤，滤出物即为五味子粗多糖；
(4)将步骤(1)所得脂溶性提取物A与步骤(3)所得包合吸附提取物及五味子粗多糖合并，得到高有效成分含量的提取物Ⅲ；
(5)将步骤(3)所得到的包合吸附提取物和粗多糖混合，得到包合吸附提取物-多糖混合物；将适量的包合吸附提取物-多糖混合物与步骤(2)中的提取物B以任意比例合并混合，获得提取物Ⅰ(富含乙素)；将适量的包合吸附提取物-多糖混合物与步骤(2)中的提取物C以任意比例合并混合，得到提取物Ⅱ(富含醇甲)。
2.根据权利要求1所述的三种五味子提取物的制备工艺，其特征在于：步骤(1)中，采用超临界CO2萃取法提取得脂溶性提取物A的过程为：称取一定量干燥北五味子果实，粉碎后加入占五味子总重量3-15％的浓度70-90vol％乙醇溶液为提携剂，提取压力为30MPa，提取温度为40℃，CO2流量2L/min，得到五味子油乳状物，即为脂溶性提取物A。
3.根据权利要求1所述的三种五味子提取物的制备工艺，其特征在于：步骤(2)中，提取物B(上层油状液)中五味子乙素含量占提取物A中乙素含量的64-68％，提取物C(下层乳液)中五味子醇甲含量占提取物A中醇甲含量的63-67％；经检测提取物B、提取物C这两层中的总木脂素含量近似于相同(因五味子果实中还含有其他结构的木脂素如：五味子醇乙、五味子脂甲、五味子甲素等)。
4.根据权利要求1所述的三种五味子提取物的制备工艺，其特征在于：步骤(3)中，所述滤液Ⅰ中加入的β-环糊精占五味子药材重量0.5-10wt.％。
5.一种利用权利要求1所述工艺制备的三种五味子提取物，其特征在于：所述提取物Ⅲ中乙素与醇甲的重量比例为1：(1.7～2.1)；所述提取物Ⅰ中乙素与醇甲的重量比例为1：(0.8～1.2)；所述提取物Ⅱ中乙素和醇甲的重量比例为1：(3.2～3.8)。
6.根据权利要求5所述的三种五味子提取物，其特征在于：三种提取物的有效部位含量可占提取物总重量的50％以上，可用于开发中药、天然药的五类新药。
7.根据权利要求5所述的三种五味子提取物，其特征在于：提取物的有效部位是由三类有效成份组成，这三类有效成份为总木脂素类、亚油酸和多糖类，这三类有效成分在提取物中的百分比在一定范围内；其中：总木脂素含量为18～25wt.％，亚油酸含量为＞15wt.％，粗多糖含量为>10wt.％。
8.根据权利要求5所述的三种五味子提取物的应用，其特征在于：所述提取物Ⅰ应用于可抗压力产生的抑郁症等疾病；所述提取物Ⅱ应用于安眠、益智(有可能开发成抗老年痴呆症的药物)等；所述提取物Ⅲ应用于抗抑郁、安眠、益智等疾病。
9.根据权利要求8所述的三种五味子提取物的应用，其特征在于：所述三种提取物可以单独或与其他药物组合应用于各种治疗相关疾病的药剂中，所制药剂为软胶囊、颗粒剂及配方颗粒等药剂学上允许的口服制剂。
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