CN112778379A - 一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于同位素标记化学合成技术领域，公开了一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，该方法基于如下化学反应方程式，将如式(I)所示的卤代物、重氮盐或黄原酸酯(Xanthate)，如式(II)所示的含磷‑氘键的物料、引发剂、碱及溶剂混合，反应得到如式(III)所示的还原氘代产物；其中，所述溶剂为水(1H2O)或水与有机溶剂组成的混合溶剂。本发明通过对构建反应体系的原料种类进行研究和改进，采用如式(II)所示的含磷‑氘键的物料为氘源，与现有技术相比能够有效解决氘代化合物制备过程中反应条件严苛、所采用的氘源严重过量、需严格无水(1H2O)和/或反应需要在氘代溶剂中进行的问题。
Figure DDA0002264341580000011

Description

一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法
技术领域
本发明属于同位素标记化学合成技术领域，更具体地，涉及一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法。
背景技术
氘(D，也称为重氢)是氢的两种稳定同位素之一。氘仅占所有天然存在的氢的约0.02％(或基于质量的0.03％)。但是，氘标记化合物的使用在波谱学、分析化学、有机化学、药学等多个科学领域有着重要的意义。具体的，波谱学方面广泛使用的氘代溶剂在核磁共振波谱(NMR)中用于克服溶剂信号对待测试物质信号的干扰；在分析化学领域氘标记的化合物可用作为非干扰性的内标物质使用；而在有机化学领域对反应机理的研究中，特别是涉及反应氢源问题时，常常伴随着氘代化合物的使用；在药学方面，在代谢位点引入氘元素对药物在体代谢过程可产生重要影响，以达到延长药物半衰期、降低剂量的目的，继而获得具有更好疗效的药物。(J.Med.Chem.2019,62,5276)
鉴于氘代化合物的广泛应用，氘代化合物的制备显得尤为重要。目前，氘代化合物主要是通过脱卤氘代、脱氧氘代、氢氘交换以及不饱和键的还原氘代等方法制得。但这些方法大都有以下缺点：需要用到昂贵、有毒和/或性质不稳定，易燃易爆的试剂(例如：NaBD4,LiAlD4,DCOONa,n-Bu3SnD)，氘源不易获取且需要大过量(Si-D类物质、氘气)，反应需要在昂贵的氘代溶剂中(例如：氘代丙酮、氘代四氢呋喃、氘代醇、氘代酸类)进行等。Oshima(Bull.Chem.Soc.Jpn.,2001,74,225),Gainger(Org.Biomol.Chem.2012,10,4752),Oba(J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,215)等也报道了氘代次磷酸(D3PO2)参与的自由基氘代反应。这一方法使用的氘代试剂价格便宜，性质稳定，毒性低，且反应条件温和，因而具有较好的应用潜力。
但是这些方法必须在重水中进行。例如：Oba的反应中使用到Pd/C(J.LabelCompd.Radiopharm.2015,58,215),由于反应的氘源实际上是D3PO2与D2O在Pd/C催化下产生的D2,而D3PO2与H2O在同样条件下会产生H2或者HD，(Tetrahedron Lett,1984,25,4565.以及Org.Lett.2004,6,3521.)可以预见在水相中该反应氘代率不高；另一方面，众所周知，次磷酸或者亚磷酸的P-H键可以和D2O发生可逆的交换反应生成P-D键，这一交换反应也被用于从H3PO2制备D3PO2，如Oshima(Bull.Chem.Soc.Jpn.,2001,74,225)利用极强酸性条件(DCl/D2O，pH小于1)下NaH2PO2与D2O的H-D交换现场制备D3PO2。同样D3PO2也会由于H-D交换反应的存在和H2O发生交换生成H3PO2或HD2PO2。因此同样可以预见H2O的引入会导致D3PO2参与的自由基氘代反应的氘代率严重下降(J.Org.Chem.2015,80,10025以及J.Phys.Chem.1964,68,544)。所以已报道的氘代次磷酸(D3PO2)或其盐参与的氘代方法均需严格避免水(1H2O)的存在，且需消耗大量氘水，因而也导致操作不易，经济性较差。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其中通过对构建反应体系的原料种类进行研究和改进，采用如式(II)所示的含磷-氘键物料为氘源，与现有技术相比能够有效解决氘代化合物制备过程中反应条件严苛、所采用的氘源严重过量、反应需严格无水(1H2O)和/或反应需要在氘代溶剂中进行的问题。本发明利用含磷-氘键的化合物为氘源，并优选通过自由基引发剂引发，可以实现有机卤代化合物、重氮化合物、黄原酸酯类(Xanthate)化合物等的还原氘代反应，反应条件简单可控、操作便捷、成本低、底物适用性好、产率及氘代率高。与现有技术相比，该标记反应简单、安全，可以在包括水(1H2O)在内的非氘代溶剂中高效进行，使用的氘源可以是当量的。
为实现上述目的，按照本发明，提供了一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，该方法所基于的化学反应方程式如下：
Figure BDA0002264341560000031
是将如式(I)所示的化合物、如式(II)所示的含磷-氘键的物料与引发剂、碱及溶剂混合反应得到如式(III)所示的还原氘代产物；
其中，所述溶剂为水(1H2O)，或者为水(1H2O)与有机溶剂构成的混合溶剂；R1选自烷基、芳香基、酰基中的至少一种；X选自碘原子、溴原子、氯原子、重氮基、黄原酸酯基中的至少一种；Z选自氧原子、硫原子中任意一种；R2、R3独立的选自氘原子、烷基、芳香基、羟基、烷氧基、酚基、氧负离子O-中的至少一种；D为氘原子。
作为本发明的进一步优选，在水1H2O与有机溶剂构成的混合溶剂中，所述有机溶剂为烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂中的至少一种。
作为本发明的进一步优选，所述反应的具体反应历程如下：
Figure BDA0002264341560000032
具体是如式(I)所示的化合物在自由基引发剂作用下发生还原反应产生如式(IV)所示的自由基，该自由基进一步获取如式(II)所示的含磷-氘键的物料中的氘原子从而得到如式(III)所示的还原氘代化合物。
作为本发明的进一步优选，所述如式(II)所示的含磷-氘键的物料包括氘代次磷酸(D3PO2)类化合物、氘代亚磷酸(D3PO3)类化合物、氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)类化合物、氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)类化合物中的至少一种，其中，
所述氘代次磷酸(D3PO2)类化合物包括氘代次磷酸(D3PO2)、氘代次磷酸无机盐、氘代次磷酸有机盐、氘代次磷酸酯中的至少一种；
所述氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)类化合物包括氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)、氘代硫代次磷酸无机盐、氘代硫代次磷酸有机盐、氘代硫代次磷酸酯中的至少一种；
所述氘代亚磷酸(D3PO3)类化合物包括氘代亚磷酸(D3PO3)、氘代亚磷酸无机盐、氘代亚磷酸有机盐、氘代亚磷酸酯中的至少一种；
所述氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)类化合物包括氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)、氘代硫代亚磷酸无机盐、氘代硫代亚磷酸有机盐、氘代硫代亚磷酸酯中的至少一种。
作为本发明的进一步优选，所述无机盐为锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐、铵盐、铝盐、铜盐、亚铁盐、铁盐、钡盐、铬盐、铅盐、锰盐、钴盐、镍盐、中的至少一种；
所述有机盐为胺盐、吡啶类盐、苯胺类盐、哌啶类盐以及其他氮杂环类盐中的至少一种；
所述氘代次磷酸酯包括氘代次磷酸烷基醇酯，氘代次磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代次磷酸以磷-碳键直接形成的氧膦类物质中的至少一种；优选为氘代次磷酸甲酯、氘代次磷酸苯酚酯、二苯基氘代氧膦(DP(＝O)Ph2)；
所述氘代硫代次磷酸酯为氘代硫代次磷酸烷基醇酯，氘代硫代次磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代硫代次磷酸以磷-碳键直接形成的氧膦类物质中的至少一种；优选为氘代硫代次磷酸甲酯、氘代硫代次磷酸苯酚酯、二苯基氘代硫膦(DP(＝S)Ph2)；
所述氘代亚磷酸酯为氘代亚磷酸烷基醇酯，氘代亚磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代亚磷酸以磷-碳键直接形成的氧膦类物质中的至少一种；优选为氘代亚磷酸甲酯、氘代亚磷酸苯酚酯、苯基氘代氧膦；
所述氘代硫代亚磷酸酯为氘代硫代亚磷酸烷基醇酯，氘代硫代亚磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代亚磷酸以磷-碳键直接形成的氧膦类物质中的至少一种；优选为氘代硫代亚磷酸甲酯、氘代硫代亚磷酸苯酚酯、苯基氘代硫膦。
作为本发明的进一步优选，所述自由基引发剂为脂溶性引发剂、水溶性引发剂或两性引发剂。
优选的，所述自由基引发剂为偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA)、偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(VA044)、偶氮异丁氰基甲酰胺(VA30)、三乙基硼烷(Et3B)、过氧化苯甲酰(BPO)、或偶氮二异庚腈(ABVN)。
作为本发明的进一步优选，所述碱为有机碱和无机碱中的至少一种；
优选的，所述有机碱选自烷基胺类、咪唑、吡啶、哌啶、乙基哌啶、2,6-二甲基吡啶(2,6-Lutidne)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、四丁基醋酸铵(TBAOAc)、三苯基磷(Ph3P)、三乙基膦(Et3P)、叔丁醇钾(t-BuOK)、甲醇钠(NaOCH3)、乙醇钠(NaOEt)、甲酸钠(COONa)、甲酸钾(COOK)、醋酸钠(NaOAc)、醋酸钾(KOAc)中的至少一种；
所述无机碱选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、碳酸钙(CaCO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸铯(CsCO3)、氨类中的至少一种。
作为本发明的进一步优选，所述如式(II)所示的含磷-氘键的物料中所含的磷-氘键的物质的量与所述如式(I)所示的化合物的物质的量之比大于等于1：1。
作为本发明的进一步优选，所述碱的用量需满足使至少90％的所述如式(II)所示的含磷-氘键的物料在反应体系中不会和H2O发生H-D交换；优选的，所述碱的用量需满足使反应体系pH值处于2～13之间。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，利用简单、廉价、安全、性质稳定易于存放的如式(II)所示的含磷-氘键化合物为氘源，通过还原反应高效实现了化合物的氘代标记，实现了在水相溶剂中氘代化合物的合成，能够取得下列有益效果：
1、本发明提供的氘代化合物的合成方法，操作简单、底物适用性好、效率高。
2、本发明氘源使用量可以为底物等当量级别，且使用的氘源简单易得，成本低廉，稳定安全，易于长期储存。
3、本发明反应溶剂环保，与传统氘代方法相比，采用近中性氘代试剂，反应条件温和，避免了氘代试剂在反应条件下与水及其他溶剂的H-D交换，因此无需严格无水(1H2O)，无需要求氘代溶剂。此法可以在水相(H2O)中高产率、高氘代率的得到目标氘代产物。
4、本发明提供的氘代化合物的合成方法，可以高效的实现底物的多氘代化，为多氘代化合物的制备提供了新的思路和方法。
5、本发明提供的氘代方法能够在水相进行且能保持高的氘代率，通过系统的对H-D交换速率进行研究发现，对于含磷-氘键的物质，其与H2O的快速氢氘交换只发生于极强的酸性(如pH<1)或极强碱性(如pH>13)条件下，而在较弱酸或较弱碱的反应条件(2≤pH≤13)下，以含磷-氘键的物质作为氘源，其在水中的H-D交换反应可以完全或绝大部分(>90％)被抑制。
综上，本发明利用简单易得的含磷-氘键物质为氘源，通过一个简单的还原反应高效实现了化合物的氘代标记，与现有技术相比，氘源试剂成本低廉，稳定安全，可以和水(1H2O)兼容，易于长期储存；操作简单环保，与传统氘代方法相比，无需要求氘代溶剂。此法可以在水相(H2O)中高产率、高氘代率的得到目标氘代产物。
附图说明
图1是以一种磷氘键物质：Ca(D2PO2)2(99.0％D-inc.c＝0.12mol/L)为例，在不同pH溶液下放置一天后，H-D交换通过氢去耦31P NMR监测的图谱。此例下，完全不发生H-D交换的pH范围为2.5-11.7，绝大多数(>90％)不发生氢氘交换的pH范围为2.5-12.8(其中，pH值由pH计检测)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
总体来说，本发明氘代化合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将式(I)所示化合物、式(II)所示含磷-氘键的氘源、引发剂、碱及水相溶剂混合，获得反应原料混合体系进行反应；反应通式为：
Figure BDA0002264341560000071
其中，R1均选自烷基、芳香基、酰基中的至少一种；X选自碘，溴、氯、重氮基、黄原酸酯基中的至少一种(式I所示即为卤代物、重氮盐或黄原酸酯(Xanthate))；Z选自氧原子、硫原子中至少一种；R2、R3选自氘原子、烷基、芳香基、羟基、烷氧基、酚基、羟基形成酸所对应的盐类化合物中至少一种，R2和R3可以相同也可以不同。
上述水相溶剂中合成氘代化合物的方法，所述水指普通非氘代水，即1H2O；所述溶剂为水或水与其它溶剂形成的混合溶剂；其中，所述其它溶剂为烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂中的至少一种。
进一步的，反应历程可以如下所示：
Figure BDA0002264341560000081
其中，式(I)所示的化合物在自由基引发剂作用下产生如式(IV)所示的自由基，该自由基进一步获取如式(II)所示的含磷-氘键化合物中的氘原子从而得到如式(III)所示的氘代化合物。
更具体的，含P-D键物质可以为含氘代次磷酸及氘代硫代次磷酸类化合物包括氘代次磷酸(D3PO2)、氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)、氘代次磷酸无机盐(包括氘代次磷酸的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐、铵盐、铝盐、铜盐、亚铁盐、铁盐、钡盐、铬盐、铅盐、锰盐、钴盐、镍盐等)、氘代次磷酸有机盐(包括氘代次磷酸的各种胺盐、吡啶类盐、苯胺类盐、哌啶类，以及其他氮杂环类盐)、氘代次磷酸酯(包括次磷酸烷基醇酯、氘代次磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代次磷酸以磷-碳键直接形成的氘代氧膦)、氘代硫代次磷酸无机盐、氘代硫代次磷酸有机盐、氘代硫代次磷酸酯。
以及含氘代亚磷酸类化合物包括氘代亚磷酸(D3PO3)氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)、氘代亚磷酸无机盐(包括氘代亚磷酸的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐、铵盐、铝盐、铜盐、亚铁盐、铁盐、钡盐、铬盐、铅盐、锰盐、钴盐、镍盐等)、氘代亚磷酸的各种胺盐、吡啶类盐、苯胺类盐、哌啶类，以及其他氮杂环类盐)、氘代亚磷酸酯(包括亚磷酸烷基醇酯、氘代亚磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代亚磷酸以磷-碳键直接形成的氘代硫膦)、氘代硫代亚磷酸无机盐、氘代硫代亚磷酸有机盐、氘代硫代亚磷酸酯。
上述引发剂为可产生自由基的引发剂，包括脂溶性、水溶性及两性引发剂中的至少一种。例如，所述引发剂为AIBA(偶氮二异丁基脒二盐酸盐)、AIBN(偶氮二异丁腈)、VA044(偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐)、VA30(偶氮异丁氰基甲酰胺)、Et3B(三乙基硼烷)、BPO(过氧化苯甲酰)、ABVN(偶氮二异庚腈)等。
上述碱为各种有机碱和无机碱中的至少一种：有机碱包括烷基胺类、咪唑、吡啶、哌啶、乙基哌啶、2,6-二甲基吡啶(2,6-Lutidne)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、四丁基醋酸铵(TBAOAc)、三苯基磷(Ph3P)、三乙基膦(Et3P)、叔丁醇钾(t-BuOK)、甲醇钠(NaOCH3)、乙醇钠(NaOEt)、甲酸钠(COONa)、甲酸钾(COOK)、醋酸钠(NaOAc)、醋酸钾(KOAc)等；无机碱包括氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、碳酸钙(CaCO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸铯(CsCO3)、氨类等。
上述如式(II)所示的含磷-氘键的化合物中所含的磷-氘键的物质的量与上述如式(I)所示的化合物的物质的量之比大于等于1：1；应当理解，理论上，仅当氘源的量大于或等于待氘标记物的量时，待标记物才可完全反应，氘标记才可达到满意效果。
碱的用量需满足使所含磷-氘键的物质在反应体系中不发生H-D交换或绝大多数(>90％)不发生H-D交换，即反应体系pH值处于2～13之间，不同的磷-氘键物质，反应体系pH范围可能会有一定的差异。H-D交换通过氢去耦31P NMR监测，pH值由pH计检测。例如：以Ca(D2PO2)2(99.0％D-inc.c＝0.12mol/L)为例，不发生H-D交换的pH范围为2.5-11.7，绝大多数(>90％)不发生氢氘交换的pH范围为2.5-12.8，如图1所示。
上述反应能在室温、加热条件下有效进行，其温度与选用引发剂在该温度下的半衰期相关。如选用三乙基硼烷(Et3B)可在室温进行，选用偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(VA044)可在40摄氏度左右进行，而选用偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA)、偶氮二异丁腈(AIBN)可在80摄氏度下进行。
(2)将步骤(1)制得的原料混合体系，在相应条件下反应至起始原料消耗完，终止反应。经过后处理，柱层析分离纯化或重结晶后得到目标产物。
以下为具体实施例：
实施例1：化合物2a的合成
Figure BDA0002264341560000101
a)、将碘代化合物1a(152mg)、氘代次磷酸钙(Ca(D2PO2)2,69.6mg，0.8equiv)、碳酸氢钠(NaHCO3，84.0mg，2.0equiv)、引发剂偶氮二异丁基脒盐酸盐(AIBA，27mg，0.2equiv)称量于10mL反应瓶中，然后加入水(H2O，2.0ml)，于80摄氏度下反应。待碘代化合物1a消耗完后终止反应(5h)，减压蒸馏除去溶剂水。所得粗产物在醋酐、三乙胺条件下乙酰化，酰化后粗品用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2a(142.0mg)，产率为93％，氘代率为98％。
b)、将碘代化合物1a(152mg)、氘代次磷酸钠一水合物(NaD2PO2·H2O,86.5mg，1.6equiv)、碳酸氢钠(NaHCO3，50.4mg，1.2equiv)、引发剂偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(VA044，32mg，0.2equiv)称量于10mL反应瓶中，然后加入水(H2O，2.0ml)，于45摄氏度下反应。待碘代化合物1a消耗完后终止反应(16h)，减压蒸馏除去水，并在醋酐、三乙胺条件下乙酰化，酰化后粗品经乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩并经柱层析分离纯化得到化合物2a(139.0mg)，产率为91％，氘代率为98％。
Figure BDA0002264341560000111
c)、将碘代化合物1ab(215mg)、氘代次磷酸钙(Ca(D2PO2)2,104.5mg，1.2equiv)、碳酸氢钠(NaHCO3，84.0mg，2.0equiv)、引发剂偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA，27mg，0.2equiv)称量于10mL反应瓶中，然后加入水和乙腈(H2O，乙腈各1.0ml)，于80摄氏度下反应。待碘代化合物1ab消耗完后终止反应(5h)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2a(138.8mg)，产率为91％，氘代率为94％。
d)、将碘代化合物1ab(215mg)、氘代次磷酸钙(Ca(D2PO2)2,104.5mg，1.2equiv)、碳酸氢钠(NaHCO3，84.0mg，2.0equiv)、引发剂偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA，27mg，0.2equiv)称量于10mL反应瓶中，然后加入溶剂水和叔丁醇(H2O，叔丁醇各1.0ml)，于80摄氏度下反应。待碘代化合物1ab消耗完后终止反应(5h)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析分离纯化得到化合物2a(140.1mg)，产率为92％，氘代率为99％。
e)、将碘代化合物1ab(215mg)、氘代次磷酸钠一水合物(NaD2PO2·H2O,108.0mg，2.0equiv)、咪唑(Imidazole，40.9mg，1.2equiv)、引发剂偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA，27mg，0.2equiv)称量于10mL反应瓶中，然后加入水和叔丁醇(H2O，t-BuOH各1.0ml)，于80摄氏度下反应。待碘代化合物1ab消耗完后终止反应(5h)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2a(141.8mg)，产率为93％，氘代率为97％。
f)、将碘代化合物1ab(215mg)、氘代次磷酸钠一水合物(NaD2PO2·H2O,108.0mg，2.0equiv)、2,6-二甲基吡啶(2,6-Lutidine，70uL，1.2equiv)、引发剂偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA，27mg，0.2equiv)称量于10mL反应瓶中，然后加入溶剂水和叔丁醇(H2O，t-BuOH各1.0ml)，于80摄氏度下反应。待碘代化合物1ab消耗完后终止反应(5h)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2a(138.3mg)，产率为91％，氘代率为96％。
化合物2a为白色固体。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.40(t,J＝9.6Hz,1H,H-3),4.86–4.81(m,2H,H-1,H-2),4.76(t,J＝9.6Hz,1H,H-4),3.84(dt,J＝10.2,6.0Hz,1H,H-5),3.36(s,3H,-OMe),2.04(s,3H,-OAc),2.00(s,3H,-OAc),1.97(s,3H,-OAc),1.14(d,J＝6.0Hz,2H,H-6).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.4,170.3,170.1,96.8,74.0,71.4,70.3,65.1,55.5,21.0,20.9,17.22(t,JC-D＝19.6Hz).
HRMS calcd for C13H19DNaO8[M+Na]+：328.1113,found 328.1113.
实施例2：化合物2b的合成
Figure BDA0002264341560000121
将碘代化合物1b(173.1mg)、氘代次磷酸钙(Ca(D2PO2)2,104.5mg，1.2equiv)、碳酸氢钠(NaHCO3，84.0mg，2.0equiv)、引发剂偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA，27mg，0.2equiv)称量于10mL反应瓶中，然后加入水和叔丁醇(H2O，叔丁醇各1.0ml)，于80摄氏度下反应，待碘代化合物1b消耗完后终止反应(5h)，粗品乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2b(102.4mg)，产率为93％，氘代率为99％。
化合物2b无色油状物质。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39–7.25(m,5H),4.78(d,J＝12.0Hz,1H),4.65(s,1H),4.57(d,J＝12.0Hz,1H),4.48(t,J＝4.8Hz,1H),4.06–3.93(m,3H),3.83(t,J＝7.8Hz,1H),3.69(t,J＝8.4Hz,1H),2.09–1.96(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.2,128.6,128.1,128.0,83.5,81.4,79.7,72.6,70.8,69.6,35.0(t,JC-D＝19.9Hz).
HRMS calcd for C13H15DNaO3[M+Na]+：244.1054,found 244.1055.
实施例3：化合物2c的合成
Figure BDA0002264341560000131
将碘代化合物1c(185.1mg)、氘代次磷酸钙(Ca(D2PO2)2,104.5mg，1.2equiv)、碳酸氢钠(NaHCO3，84.0mg，2.0equiv)、引发剂偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA，27mg，0.2equiv)称量于10mL反应瓶中，后加入溶剂水和叔丁醇(H2O，叔丁醇各1.0ml)，于80摄氏度下反应，待碘代化合物1c消耗完后终止反应(10h)，粗品乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2c(108.6mg)，产率为89％，氘代率为97％。
化合物2c无色油状物质。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.50(d,J＝4.8Hz,1H,H-1),4.57(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H,H-3),4.27(dd,J＝4.8,2.4Hz,1H,H-2),4.06(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H,H-4),3.89(t,J＝6.4Hz,1H),1.50(s,3H,-CH3),1.45(s,3H,-CH3),1.33(s,3H,-CH3),1.31(s,3H,-CH3),1.22(d,J＝6.8Hz,2H,H-6).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ109.2,108.5,96.8,73.8,71.2,70.6,63.7,26.3,25.1,24.7,15.9(t,JC-D＝19.6Hz).
HRMS calcd for C12H19DNaO5[M+Na]+：268.1266,found 268.1268.
实施例4：化合物2d的合成
Figure BDA0002264341560000141
将碘代化合物1d(249.0mg)、氘代次磷酸钙(Ca(D2PO2)2,217.5mg，2.5equiv)、碳酸氢钠(NaHCO3，168.0mg，4.0equiv)、引发剂偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA，54mg，0.4equiv)称量于10mL反应瓶中，后加入溶剂水和叔丁醇(H2O，叔丁醇各1.0ml)，于80摄氏度下反应，待碘代化合物1d消耗完后终止反应(5h)，粗品乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2d(116.2mg)，产率为94％，氘代率为4-D:98％,6-D:98％。
化合物2d无色油状物质。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.23(t,J＝10.0Hz,1H,H-3),4.86–4.79(m,2H,H-1,H-2),3.99–3.90(m,1H,H-5),3.35(s,3H,-OMe),2.11(dd,J＝4.8,1.6Hz,0.5H,H-4eq),2.06(s,3H),1.99(s,3H),1.40(t,J＝11.6Hz,0.5H,H-4ax),1.16(d,J＝6.4Hz,2H,H-6).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.7,170.4,97.8,72.4,68.2,63.2,55.2,39.4–37.0(m,C-D),21.2,21.1,20.5(t,JC-D＝19.3Hz).
HRMS calcd for C11H16D2NaO6[M+Na]+：271.1121,found 271.1129.
实施例5：化合物2e的合成
Figure BDA0002264341560000142
将碘代化合物1e(124mg)、碳酸氢钠(NaHCO3，105.0mg，2.5equiv)、称量于10mL反应瓶中，后加入溶剂水(H2O，2.0ml)，溶解后，加入氘代次磷酸钠一水合物(NaD2PO2·H2O,216.0mg，4.0equiv)，引发剂偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA，40.6mg，0.3equiv)于80摄氏度下反应，待碘代化合物1e消耗完后终止反应(5h)，稀盐酸酸化反应体系至pH 2-3，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2e(57.8mg)，产率为94％，氘代率为97％。
化合物2e为白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ8.13(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H).
HRMS calcd for C7H4DO2[M-H]-：122.0358,found 122.0358.
实施例6：化合物2f的合成
Figure BDA0002264341560000151
将碘代化合物1f(117mg)、碳酸氢钠(NaHCO3，105.0mg，2.5equiv)、氘代次磷酸钠一水合物(NaD2PO2·H2O,270.0mg，5.0equiv)，引发剂偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA，81mg，0.6equiv)称量于10mL反应瓶中，后加入溶剂水(H2O，2.0ml)于80摄氏度下反应，待碘代化合物1f消耗完后终止反应(12h)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2f(39.4mg)，产率为73％，氘代率为99％。
化合物2f为无色液体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ7.27(s,1H),4.57(d,J＝5.4Hz,1H,-CH2),1.79(t,J＝5.4Hz,1H,-OH).
HRMS calcd for C7H7DNaO[M+Na]+：132.0530,found 132.0529.
实施例7：化合物2g的合成
Figure BDA0002264341560000161
将碘代化合物1g(131mg)、碳酸氢钠(NaHCO3，105.0mg，2.5equiv)、称量于10mL反应瓶中，后加入溶剂水(H2O，2.0ml)，溶解后，加入氘代次磷酸钠一水合物(NaD2PO2·H2O,216.0mg，4.0equiv)，引发剂偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(VA044，48.5mg，0.3equiv)于80摄氏度下反应，待碘代化合物1g消耗完后终止反应(8h)，稀盐酸酸化反应体系至pH 2-3，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2g(62.4mg)，产率为92％，氘代率为97％。
化合物2g为白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ8.11–7.92(m,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),2.44(s,3H,-CH3).
13C NMR(151MHz,CD2Cl2)δ172.5,145.5,130.7,130.6,129.8,129.6(t,JC-D＝24.5Hz),127.0,22.0.
HRMS calcd for C8H6DO2[M-H]-：136.0514,found 136.0514.
实施例8：化合物2h的合成
Figure BDA0002264341560000162
将碘代化合物1h(132mg)、碳酸氢钠(NaHCO3，168.0mg，4.0equiv)、称量于10mL反应瓶中，后加入溶剂水(H2O，2.0ml)，加入氘代次磷酸钠一水合物(NaD2PO2·H2O,270.0mg，5.0equiv)，引发剂偶氮二异丁腈(AIBN，50.4mg，0.3equiv)于回流温度下反应，待碘代化合物1h消耗完后终止反应(8h)，稀盐酸酸化反应体系至pH 2-3，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，重结晶分离纯化得到化合物2h(49.3mg)，产率为72％，氘代率为96％。
化合物2h为白色固体。
1H NMR(600MHz,CD3OD-d4)δ7.78(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.3,163.1,135.8,131.5,119.53(t,JC-D＝24.8Hz),117.9,115.4.
HRMS calcd for C7H4DO3[M-H]-：138.0307,found 138.0315.
实施例9：化合物2i的合成
Figure BDA0002264341560000171
将碘代化合物1i(187mg)、碳酸氢钠(NaHCO3，210.0mg，5.0equiv)、称量于10mL反应瓶中，后加入溶剂水(H2O，2.0ml)，溶解后，加入氘代次磷酸钠一水合物(NaD2PO2·H2O,432.0mg，8.0equiv)，引发剂偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA，81mg，0.6equiv)于80摄氏度下反应，待碘代化合物1i消耗完后终止反应(5h)，稀盐酸酸化反应体系至pH 2-3，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2i(51.8mg)，产率为84％，氘代率为2-D:97％,5-D:99％。
化合物2i为白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ8.12(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H).
13C NMR(151MHz,CD2Cl2)δ172.6,134.4,130.5,130.4(t,JC-D＝25.1Hz),129.7,129.0,128.9(t,JC-D＝24.9Hz).
HRMS calcd for C7H3D2O2[M-H]-：123.0421,found 123.0431.
实施例10：化合物2j的合成
Figure BDA0002264341560000181
将碘代化合物1j(250mg)、碳酸氢钠(NaHCO3，252mg，6.0equiv)、称量于10mL反应瓶中，后加入溶剂水(H2O，3.0ml)，50摄氏度加热溶解后，加入氘代次磷酸钠一水合物(NaD2PO2·H2O,648.0mg，12.0equiv)，引发剂偶氮二异丁腈(AIBN，82.0mg，1.0equiv)于回流温度下反应，待碘代化合物1j消耗完后终止反应(8h)，稀盐酸酸化反应体系至pH 2-3，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2j(50.1mg)，产率为81％，氘代率为2-D:97％,3-D:99％,5-D:92％。
化合物2j为白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ8.16(s,1H),7.69(s,1H),7.55(t,J＝6.6Hz,0.08H).
13C NMR(151MHz,CD2Cl2)δ172.5,134.2,130.5,130.3(t,JC-D＝24.9Hz),129.7,128.8(t,JC-D＝24.9Hz),128.7(t,JC-D＝24.8Hz).
HRMS calcd for C7H2D3O2[M-H]-：124.0483,found 124.0485.
实施例11：化合物2k的合成
Figure BDA0002264341560000182
将咪唑(340.5mg,5mmol)称量于10mL反应瓶中，搅拌下加入水0.1mL,冰浴下，剧烈搅拌，缓慢加入10.0mol/L的氘代次磷酸氘水溶液(0.4mL,4mmol)，完毕后，加入叔丁醇1.5mL,加入碘代化合物1k(155mg,0.5mmol)，引发剂偶氮二异丁腈(AIBN，82.0mg，1.0equiv)于80摄氏度下反应，待碘代化合物1k消耗完后终止反应(10h)，乙酸乙酯/饱和食盐水萃取3次，合并有机相，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2k(50.7mg)，产率为92％，氘代率为75％。
化合物2k为白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ7.46–7.42(m,2H),7.41–7.36(m,2H),7.35–7.26(m,3H),6.99–6.93(m,2.25H),5.06(s,2H).
实施例12：化合物2l的合成
Figure BDA0002264341560000191
a)将碘代化合物1l(160mg,0.5mmol)、咪唑(136mg，4.0equiv)、称量于10mL反应瓶中，后加入溶剂二甲基亚砜(DMSO,2mL)，50摄氏度加热溶解后，加入氘代次磷酸对甲氧基苯胺盐(p-Anisidine·D3PO2,385mg，4.0equiv)，引发剂偶氮二异庚腈(ABVN，124.0mg，1.0equiv)于70摄氏度下反应12h，稀盐酸酸化反应体系，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2l(61mg)，产率为63％，氘代率为33％。
b)将碘代化合物1l(160mg,0.5mmol)、咪唑(136mg，4.0equiv)、称量于10mL反应瓶中，后加入溶剂乙腈2mL，50摄氏度加热溶解后，加入氘代次磷酸对甲氧基苯胺盐(p-Anisidine·D3PO2,385mg，4.0equiv)，引发剂偶氮二异丁腈(AIBN，82.0mg，1.0equiv)于80摄氏度下反应12h，稀盐酸酸化反应体系，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物2l(16.5mg)，产率为17％，氘代率为44％。
化合物2l为白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ8.65–8.63(m,1H),8.23–8.20(m,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,0.56H),3.92(s,6H).
实施例13～23：化合物2m～2w的合成
反应通式如下：
Figure BDA0002264341560000201
各实施例中的反应产物(即，化合物2m～2w的结构式)、产率、反应时间及氘代率如下表所示(表格中D配合百分数，表示对应氘代位点的氘代率)：
Figure BDA0002264341560000211
[a]合成步骤按照实施例2中2a的合成步骤进行；
[b]合成步骤按照实施例1中例a所示2a的合成步骤进行
[c]合成步骤按照实施例5中2e的合成步骤进行。
实施例13～23中产物2m～2w的性质如下：
产物2m.白色固体。
1H NMR(600MHz，CD2Cl2)δ7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝7.8Hz，2H)，2.92(t，J＝6.0Hz，4H)，2.43(s，3H)，1.61(dt，J＝11.4，6.0Hz，4H)，1.44-1.31(m，1H).
13C NMR(101MHz，CD2Cl2)δ144.1，133.9，130.1，128.2，47.6，25.8，23.7(t，JC-D＝19.6Hz)，21.8.
HRMS calcd for C12H16DNNaO2S[M+Na]+：263.0935，found 263.0935.
产物2n.无色糖稀状物质。
1H NMR(600MHz，CD2Cl2)δ5.52(s，1H)，4.83(s，1H)，4.68(s，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，3.74(dd，J＝7.8，6.0Hz，1H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)，1.78(s，0.8H)，1.64(s，0.2H).
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ170.3,170.1,100.2,74.0,71.4,67.7,65.3,33.47(t,JC-D＝19.5Hz),21.5,21.4
HRMS calcd for C10H13DNaO6[M+Na]+：254.0745,found 254.0750.
产物2o.白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ6.30(dd,J＝6.0,1.8Hz,1H,H-1),4.69(dd,J＝6.0,1.8Hz,1H,H-2),4.17(d,J＝7.2Hz,1H,H-3),3.82(dt,J＝9.6,6.0Hz,1H,H-5),3.37(dd,J＝9.0,8.4Hz,1H,H-4),3.08(s,1H,-OH),2.61(s,1H,-OH),1.33(dt,J＝6.0,1.8Hz,2H,H-6).
13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ145.1,103.4,75.9,75.0,70.8,17.3(t,JC-D＝19.5Hz).
HRMS calcd for C6H9DNaO3[M+Na]+：154.0585,found 154.0585.
产物2p.无色糖稀状物质。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39–7.25(m,5H),4.78(d,J＝12.0Hz,1H),4.65(s,1H),4.57(d,J＝12.0Hz,1H),4.48(t,J＝4.8Hz,1H),4.06–3.93(m,3H),3.83(t,J＝7.8Hz,1H),3.69(t,J＝8.4Hz,1H),2.09–1.96(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.2,128.6,128.1,128.0,83.5,81.4,79.7,72.6,70.8,69.6,35.0(t,JC-D＝19.9Hz).
HRMS calcd for C13H15DNaO3[M+Na]+：244.1054,found 244.1055.
产物2q.白色固体。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.25(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H,H-3),5.20(dd,J＝3.6,1.8Hz,1H,H-2),5.04(t,J＝9.6Hz,1H,H-4),4.60(d,J＝1.8Hz,1H,H-1),3.83(dt,J＝10.2,6.6Hz,1H,H-5),3.36(s,3H,-OMe),2.13(s,3H,-OAc),2.02(s,3H,-OAc),1.96(s,3H,-OAc),1.19(d,J＝6.0Hz,2H,H-6).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.3,170.2,170.2,98.7,71.3,70.0,69.3,66.4,55.3,21.1,21.0,20.9,17.4(t,JC-D＝19.5Hz).
HRMS calcd for C13H19DNaO8[M+Na]+：328.1113,found 328.1112.
产物2r.白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ8.15–8.10(m,1H),7.65(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.53–7.49(m,2H).
HRMS calcd for C7H4DO2[M-H]-：122.0358,found 122.0358.
产物2s.白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ7.36–7.32(m,2H),7.30–7.27(m,2H),3.67(s,2H).
13C NMR(151MHz,CD2Cl2)δ177.9,134.0,130.0,129.7(t,JC-D＝24.2Hz),129.1,129.0,127.8,41.3.
HRMS calcd for C8H6DO2[M-H]-：136.0514,found 136.0513.
产物2t.白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ8.40(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H).
13C NMR(151MHz,CD2Cl2)δ171.2,133.7(t,JC-D＝25.2Hz),131.6(q,JF＝33.0Hz),131.0(q,JF＝3.4Hz),130.6,129.9,127.57(q,JF＝3.8Hz),124.30(q,JF＝272.3Hz).
HRMS calcd for C8H3DF3O2[M-H]-：190.0232,found 190.0233.
产物2u.白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ7.67(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,3H).
13C NMR(151MHz,CD2Cl2)δ172.7,160.3,131.0,130.0,122.8(t,JC-D＝25.2Hz),120.8,115.1,56.0.
HRMS calcd for C8H6DO3[M-H]-：152.0463,found 152.0465.
产物2v.白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ8.15–8.11(m,2H).(d,J＝5.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H).
HRMS calcd for C7H4DO2[M-H]-：122.0358,found 122.0358.
产物2w.白色固体。
1H NMR(600MHz,CD2Cl2)δ7.71–7.59(m,1H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.28–7.21(m,1H).
HRMS calcd for C7H3DFO2[M-H]-：140.0264,found 140.0268.
上述实施例中，仅以碘代化合物为例对氘代化合物的合成进行了介绍，依据反应原理，氯代、溴代、重氮盐、黄原酸酯(Xanthate)类化合物按照该方法同样可以制备得到氘代化合物。
本发明中的水均是指普通非氘代水，即1H2O。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，该方法所基于的化学反应方程式如下：
Figure FDA0002264341550000011
是将如式(I)所示的化合物、如式(II)所示的含磷-氘键的物料与引发剂、碱及溶剂混合反应得到如式(III)所示的还原氘代产物；
其中，所述溶剂为水(1H2O)，或者为水(1H2O)与有机溶剂构成的混合溶剂；R1选自烷基、芳香基、酰基中的至少一种；X选自碘原子、溴原子、氯原子、重氮基、黄原酸酯基中的至少一种；Z选自氧原子、硫原子中任意一种；R2、R3独立的选自氘原子、烷基、芳香基、羟基、烷氧基、酚基、氧负离子O-中的至少一种；D为氘原子。
2.如权利要求1所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，在水1H2O与有机溶剂构成的混合溶剂中，所述有机溶剂为烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂中的至少一种。
3.如权利要求1所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，所述反应的具体反应历程如下：
Figure FDA0002264341550000012
具体是如式(I)所示的化合物在自由基引发剂作用下发生还原反应产生如式(IV)所示的自由基，该自由基进一步获取如式(II)所示的含磷-氘键的物料中的氘原子从而得到如式(III)所示的还原氘代化合物。
4.如权利要求1所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，所述如式(II)所示的含磷-氘键的物料包括氘代次磷酸(D3PO2)类化合物、氘代亚磷酸(D3PO3)类化合物、氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)类化合物、氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)类化合物中的至少一种，其中，
所述氘代次磷酸(D3PO2)类化合物包括氘代次磷酸(D3PO2)、氘代次磷酸无机盐、氘代次磷酸有机盐、氘代次磷酸酯中的至少一种；
所述氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)类化合物包括氘代硫代次磷酸(D3P(＝S)O)、氘代硫代次磷酸无机盐、氘代硫代次磷酸有机盐、氘代硫代次磷酸酯中的至少一种；
所述氘代亚磷酸(D3PO3)类化合物包括氘代亚磷酸(D3PO3)、氘代亚磷酸无机盐、氘代亚磷酸有机盐、氘代亚磷酸酯中的至少一种；
所述氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)类化合物包括氘代硫代亚磷酸(D3P(＝S)O2)、氘代硫代亚磷酸无机盐、氘代硫代亚磷酸有机盐、氘代硫代亚磷酸酯中的至少一种。
5.如权利要求4所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，所述无机盐为锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐、铵盐、铝盐、铜盐、亚铁盐、铁盐、钡盐、铬盐、铅盐、锰盐、钴盐、镍盐、中的至少一种；
所述有机盐为胺盐、吡啶类盐、苯胺类盐、哌啶类盐以及其他氮杂环类盐中的至少一种；
所述氘代次磷酸酯包括氘代次磷酸烷基醇酯，氘代次磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代次磷酸以磷-碳键直接形成的氧膦类物质中的至少一种；优选为氘代次磷酸甲酯、氘代次磷酸苯酚酯、二苯基氘代氧膦(DP(＝O)Ph2)；
所述氘代硫代次磷酸酯为氘代硫代次磷酸烷基醇酯，氘代硫代次磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代硫代次磷酸以磷-碳键直接形成的氧膦类物质中的至少一种；优选为氘代硫代次磷酸甲酯、氘代硫代次磷酸苯酚酯、二苯基氘代硫膦(DP(＝S)Ph2)；
所述氘代亚磷酸酯为氘代亚磷酸烷基醇酯，氘代亚磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代亚磷酸以磷-碳键直接形成的氧膦类物质中的至少一种；优选为氘代亚磷酸甲酯、氘代亚磷酸苯酚酯、苯基氘代氧膦；
所述氘代硫代亚磷酸酯为氘代硫代亚磷酸烷基醇酯，氘代硫代亚磷酸与芳基酚形成的酯，以及氘代亚磷酸以磷-碳键直接形成的氧膦类物质中的至少一种；优选为氘代硫代亚磷酸甲酯、氘代硫代亚磷酸苯酚酯、苯基氘代硫膦。
6.如权利要求1所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，所述自由基引发剂为脂溶性引发剂、水溶性引发剂或两性引发剂。
优选的，所述自由基引发剂为偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AIBA)、偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(VA044)、偶氮异丁氰基甲酰胺(VA30)、三乙基硼烷(Et3B)、过氧化苯甲酰(BPO)、或偶氮二异庚腈(ABVN)。
7.如权利要求1所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，所述碱为有机碱和无机碱中的至少一种；
优选的，所述有机碱选自烷基胺类、咪唑、吡啶、哌啶、乙基哌啶、2,6-二甲基吡啶(2,6-Lutidne)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、四丁基醋酸铵(TBAOAc)、三苯基磷(Ph3P)、三乙基膦(Et3P)、叔丁醇钾(t-BuOK)、甲醇钠(NaOCH3)、乙醇钠(NaOEt)、甲酸钠(COONa)、甲酸钾(COOK)、醋酸钠(NaOAc)、醋酸钾(KOAc)中的至少一种；
所述无机碱选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、碳酸钙(CaCO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸铯(CsCO3)、氨类中的至少一种。
8.如权利要求1所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，所述如式(II)所示的含磷-氘键的物料中所含的磷-氘键的物质的量与所述如式(I)所示的化合物的物质的量之比大于等于1：1。
9.如权利要求1所述在水相溶剂中合成氘代化合物的方法，其特征在于，所述碱的用量需满足使至少90％的所述如式(II)所示的含磷-氘键的物料在反应体系中不会和H2O发生H-D交换；优选的，所述碱的用量需满足使反应体系pH值处于2～13之间。
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